本发明涉及一种非洛地平缓释微丸压片的制备方法，属于医药技术领域。
背景技术：
心脏病是一类比较常见的循环系统疾病。非洛地平通过扩张冠脉血管起作用，也可改善心脏的灌注和供氧。通过降低外周动脉阻力(降低后负荷)减少心脏工作负荷，这可降低心肌的氧需求。非洛地平可缓解冠脉痉挛。对稳定性劳累诱发的心绞痛患者，非洛地平可改善运动耐量并减少心绞痛发作。非洛地平可与β-受体阻滞剂合用或作为单一疗法治疗心绞痛。本品口服吸收完全并经历广泛首过代谢，生物利用度约为20％。血药浓度达峰时间出现在服药后2.5-5小时。血药浓度峰值和药时曲线下面积(auc)在20mg范围内随剂量线性增加。本品的血浆蛋白结合率约99％。目前治疗心脏病技术前沿的药物为缓释制剂。现有技术中非洛地平缓释片多为水凝胶颗粒。由于非洛地平水溶性较差，需要采用熔融或研磨发分散，且水凝胶颗粒大，使得生产时比较费时费人工。
技术实现要素：
为了解决现有技术中存在的问题，本发明提供了一种非洛地平缓释微丸压片的制备方法，在制剂技术中采用流化床包衣技术，以微晶纤维素微丸为载体制备缓释微丸，有效成分质量可控，与参比试剂的相似因子f2均大于50治疗效果好，采用本发明制备压片工艺的片剂工艺简单成本较低。
将非洛地平与粘合剂、抗氧剂、增溶剂溶于适宜的溶剂中，制备药物层包衣液，再将缓释层缓释包衣材料、增塑剂、致孔剂溶于包衣液溶剂中，制备缓释层包衣液。将微丸丸芯加入到流化床中，先通入药物层包衣液以底喷方式进行包衣，得非洛地平包药微丸。包药微丸再通入缓释层包衣液以底喷方式进行包衣，得非洛地平缓释微丸。微丸适宜的压片填充物混匀、压片、包衣。
释放度实验
取本品，照释放度测定法(《中国药典》2010年版二部附录xd第一法)，采用溶出度测定法(《中国药典》2010年版二部附录xc第一法)装置，以1％十二烷基硫酸钠磷酸盐缓冲液(ph6.5)(取1mol/l磷酸二氢钠溶液206ml、0.5mol/l磷酸氢二钠溶液196ml、十二烷基硫酸钠50.0g，加水至5000ml)500ml为释放介质，转速为每分钟100转，依法操作。在2小时、8小时、12小时、20小时时，分别取溶液5ml，滤过，并及时补充相同温度、相同体积的释放介质。取续滤液，照含量测定项下的色谱条件，分别精密量取续滤液20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图；取非洛地平对照品适量，加甲醇溶解并定量稀释制成每1ml中含0.01mg的溶液作为对照品溶液，同法测定。按外标法以峰面积计算每片在不同时间的释放量。本品每片在2小时、8小时、12小时、20小时时非洛地平的释放量应为标示量的不超过20％、40％～60％、65％～85％、90％以上，均应符合规定。
表1中试样品在ph6.5介质中释放曲线结果
对比效果详见附图说明和说明书附图中的图1。
从图中可看出，本发明与原研产品释放度曲线十分相似，相似因子均大于50。
本发明的有益效果在于：在制剂技术中采用流化床包衣技术，以微晶纤维素微丸为载体制备缓释微丸，缓释微丸具有缓慢释放特性，将缓释微丸与片剂填充物混合压片，压片后两种成分的释放特性保持不变，即微丸和片剂两种成分的释放曲线没有明显变化。本发明产品具有可掰开服用依然保持活性成分释放速度不变的优点，并可在24小时内持续缓慢释放。
附图说明
图1为原研品与本品的非洛地平累计释放度曲线对比图。本品为中试生产批号分别是20131201、20131202和20131203的非洛地平缓释片。
具体实施方式
发明实施例1
(1)处方：
(2)按照(1)处方制成每片5mg非洛地平的片剂，该片制备方法如下：
本品微丸分为四层，由内至外依次为微晶纤维素微丸丸芯，药物层、缓释层、缓冲层，其中药物层由于设备能力和包衣时间的限制，可分两次或三次完成。(包衣设备为多动能流化床包衣机)
药物层包衣：取非洛地平、聚氧乙烯40氢化蓖麻油、二丁基羟基甲苯或没食子酸丙酯，加入乙醇，搅拌使溶解，再加入羟丙纤维素，搅拌使溶解，得含固量为10.8％～20.3％的包衣液。将微晶纤维素微丸丸芯cp203加入流化床内，调节物料温度28℃±3℃、物料相对湿度20％～60％和其它适当的包衣参数，喷入包药溶液，经过两次药物层包衣，使药物层上药量为81.0％～84.0％。
缓释抗压层包衣：取羟丙甲纤维素k15m或k4m、羟丙甲纤维素e50、柠檬酸三乙酯溶解或溶散于乙醇中；得含固量为2～5％的包衣液。将药物层微丸加入流化床内，调节物料温度28℃±3℃、物料相对湿度30％～70％和其它适当的包衣参数，喷入缓释层包衣溶液使缓释层增重为39.7～46.0％，得非洛地平微丸。
(3)总混压片：
二氧化硅或硬脂酸镁过60目筛备用；微晶纤维素或乳糖加适量乙醇制备成颗粒备用；先将非洛地平缓释微丸和微晶纤维素颗粒或乳糖颗粒加入混合机中混合(混合设备可以选择v型混合机或三维混合机)，设置适合转速，混合20分钟，再加入氧化硅或硬脂酸镁，继续混合5分钟，用直径9mm圆形浅凹冲模压片，硬度7～10kg/cm2。
(4)包薄膜衣：
取薄膜包衣剂(胃溶型)分散于水中，制成含固量为10％的包衣混悬液。将素片加入薄膜包衣机内，调节适当的包衣参数，预热，然后喷入包衣混悬液包衣，使包衣增重为3.0％±0.5％。