专利名称：(r)-(+)-n-炔丙基-1-茚胺的一种新的制备方法
技术领域：
本发明涉及(R)-(+)-AT-炔丙基-l-茚胺的一种新的制备方法。
背景技术：
(R) -(+)-^^炔丙基小茚胺是由Lundbeck公司和Teva公司联合研制，用于单一 或辅助左旋多巴治疗帕金森病的药物。帕金森病的病理变化主要特征之一是多 巴胺能神经元的退化，从而导致多巴胺释放不足。(R)-(+)-7V-炔丙基-l-茚胺作为 一种不可逆的选择性单胺氧化酶-B (MAO-B)抑制剂，能增强多巴胺的传导信 号，阻断脑内多巴胺的分解，同时可提高纹状体内多巴胺细胞外水平，升高后 的多巴胺水平及其后多巴胺能活性的提高可调节多巴胺能运动功能障碍。另外， 与其它抗帕金森病药物不同的是该药还具有神经保护作用。(R) -(+)-^-炔丙基-1-茚胺于2005年2月在欧洲上市，并己获FDA的批准函。与同类药物司立吉兰 (Selegiline)相比，该药毒副作用(主要包括失眠、恶心和幻觉)的发生率低， 药效高，选择性好，具有良好的市场前景。(R)-(+)-7V-炔丙基-l-茚胺通用名为雷 沙吉兰，结构式如下
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RasagiHne (I)
中国专利91100031.3中公开雷沙吉兰的制备方法为l-茚胺的R-对映体与炔 丙基氯(或炔丙基溴)经取代反应制备，或用l-茚胺的外消旋体与炔丙基氯(或 炔丙基溴)取代后，经手性拆分获得，合成路线如下
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此合成工艺的缺点在于除生成l-茚胺氮上炔丙基单取代的所需仲胺外，同 时生成双取代的叔胺和三取代的季铵盐，影响反应收率。1-茚胺价格昂贵，这些 副反应的存在致使该路线生产成本提高；同时，产物需经柱层析、蒸馏等纯化，
也限制了该工艺用于工业化大生产。
此外，该公开专利中还提及两个方法制备雷沙吉兰的外消旋混合物: 1. l-氯茚或l-溴茚与炔丙基胺反应，合成路线如下
NH，
X-CI， Br
2. 1-茚酮与炔丙基胺反应首先生成相应的亚胺，然后用硼氢化钠还原亚胺的碳 氮双键，合成路线如下
, \ N站比 rf 、
方法l中l-氯茚或l-溴茚性质不稳定，易发生自身消除反应；方法2中生成亚 胺的副反应严重，也不易于工业化生产。
已报道的雷沙吉兰外消旋混合物合成方法还有通过苯磺酸丙炔酯与l-茚胺 发生取代反应制备(杨鹏，宋丹青.抗帕金森病新药蕾莎吉兰的合成.^A^Jf,
杂,吉，2004， " 02J> : 1354.)，该方法同样存在中国专利91100031.3保护路
线的上述缺点。
发明内容
本发明的目的是提供一种操作简便、适合工业化生产的雷沙吉兰制备方法。 本发明以(R)-l-茚胺为原料，经过iV上o-Nos化(o-Nos二邻硝基苯磺酰基)、 JV上炔丙基取代、脱o-Nos三步反应制得雷沙吉兰；也可将1-茚胺的外消旋体 经上述三步反应制成雷沙吉兰的外消旋混合物，再经手性拆分获得其光学纯的 雷沙吉兰。以(R)-l-茚胺作为合成原料为例，合成路线如下
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反应步骤为
a. 化合物II与邻硝基苯磺酰氯发生酰化反应，生成化合物(RHV-(2-硝基)苯
磺酰基-i-茚胺(in);
b. 化合物ni在相转移条件下与炔丙基氯或炔丙基溴发生取代反应，生成化
合物(R)-W-炔丙基-AK2-硝基)苯磺酰基-l-茚胺(IV);
c. 化合物IV在巯基丙酸催化下，用一水合氢氧化锂脱邻硝基苯磺酰基，生 成化合物(R)-W-炔丙基-l-茚胺(雷沙吉兰)(I )。
起始原料(及)-l-茚胺可按文献已知的方法(如李磊，张雪梅，王玉成.抗
帕金森新药雷沙吉兰盐酸盐合成的改进.^yZ/顺范丈学^^， 2006， " OA 64.) 进行制备。若以外消旋的1-茚胺为合成原料，则生成的雷沙吉兰外消旋混合物
经手性酸拆分(参见杨鹏，宋丹青.抗帕金森病新药蕾莎吉兰的合成.
^"i^吉，2004， "〃i9, 1354.)获得其R-对映异构体(I )。
为进一步理解本发明的内容，各步骤过程描述如下
步骤a.将化合物II溶于二氯甲烷，加入三乙胺，冰浴下滴加邻硝基苯磺酰 氯的二氯甲垸溶液，于0'C反应3 4小时，反应液加入水，分出有机层，用饱 和NaCl溶液洗涤，干燥，减压蒸去溶剂即得化合物III。
步骤b.将化合物m溶于甲苯，加入氢氧化钠水溶液和四丁基溴化铵
(TBAB)，滴加炔丙基氯(或炔丙基溴)的甲苯稀释液，于70。C反应，隔夜， 反应液加入水和乙酸乙酯，分出有机层，用饱和NaCl溶液洗涤，干燥，减压蒸 去溶剂，粗品用石油醚/乙酸乙酯重结晶得化合物IV。
步骤c.化合物IV溶于W,iV-二甲基甲酰胺，冰浴下加入一水合氢氧化锂和巯 基丙酸，于0。C反应3小时，反应液加入水和乙酸乙酯，分出有机层，依次用水、 饱和NaCl溶液洗涤，干燥，减压蒸去溶剂，得化合物I。
本发明各步反应的投料比(摩尔比)为
化合物II:邻硝基苯磺酰氯三乙胺=1: (U 1.5): (1.2 2.0) 化合物III:炔丙基氯(溴)氢氧化钠=1: (2 3): (2.5 4) 化合物IV: —水合氢氧化锂巯基丙酸=1: 6: (1.2 1.5)
在上述投料比范围内，各步骤的反应收率较高。
本发明先用o-Nos保护1-茚胺上的伯胺基，与炔丙基氯(或炔丙基溴)取 代后再脱除该保护基，虽然较原有专利增加两步反应，但是1-茚胺经o-Nos保 护后，与炔丙基氯(或炔丙基溴)反应专一性大大提高；反应后该保护基在步 骤c中易于脱除，无其他副反应，生成产物单一；此外，该路线所用原料及反 应试剂廉价易得，操作简单易行，反应条件温和，易于控制，反应选择性好， 总收率提高，成本降低，具有良好的工业化前景。
具体实施方式
实施例l
化合物(R)-iv-(2-硝基)苯磺酰基-i-茚胺(m)的制备
(R) -l-茚胺0.61g (4.59mmo1)溶于10mL二氯甲烷，加入三乙胺0.76mL (5.51mmo1)，冰浴下滴加邻硝基苯磺酰氯1.12g(5.05mmo1)的二氯甲烷(20mL) 溶液，0'C反应4小时，加入30mL水，分出二氯甲烷层，用饱和NaCl 30mLx2 洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂得白色固体(III) 1.39g，收率95%。 & NMR (400 MHz, CDC13) S (ppm) 8.25 (m， 1H), 7.90 (m， 1H)， 7.78 (m， 2H),
7.24 (m， 2H)， 7.17 (m， 2H)， 5.58 (d， 《/= 8.4 Hz， 1H， NH)， 5.03 (m， 1H， NCH)， 2,95 (m， 1H), 2.79 (m, 1H)， 2.35 (m, 1H)， 1.85 (m， 1H); 13C NMR (100 MHz, CDC13) S (ppm) 142.8， 141.2, 133.6， 132,9, 130.8, 128.5, 127.0, 125.4, 124.9， 124.0， 59.6， 34.3: 30.0; ESI-MS， w/z: 318.4 [M]+， 336.1 [M+H20〗+, 450.2 [M+MeOH]+.
实施例2
化合物(R)-AT-炔丙基-AH2-硝基)苯磺酰基-l-茚胺(W)的制备 将上述白色固体(III) 318mg (lmmol)溶于10mL甲苯，加入2.5mL氢氧
化钠水溶液(1M)和催化量的四丁基溴化铵(TBAEi)后，滴加炔丙基溴0.18mL (2mrno1)的甲苯(2mL)稀释液，于70。C反应，隔夜，反应液加入20mL水和
20mL乙酸乙酯，分出有机层，用饱和NaCl 30mLx2洗涤，无水硫酸钠干燥，
减压蒸去溶剂，所得油状物用石油醚/乙酸乙酯重结晶得淡黄色固体(!V)287mg，
收率81%。
!H NMR (400 MHz, CDC13) S (ppm) 8.24 (d, /= 4.8 Hz， IH)， 7.72 (m, 3H)，
7.25 (m， 2H), 7.17 (m, 2H)， 5.62 (t, /= 8.0 Hz, 1H， NCH), 4,23 (d, J= 18.4 Hz, 1H， NCH2)， 3.62 (d， 《/= 18.8 Hz， 1H， NCH2)， 3.07 (m, 1H), 2.87 (m, IH)， 2.54 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.07 (t, /= 2.4 Hz， 1H， C三C-H); 13C NMR (100 MHz, CDC13) 5 (ppm) 143.9, 139.1, 133.7, 131.7， 131.6， 128.6, 126.9， 125.1， 124.6, 124.2， 79.5， 72.4, 64.1, 33.1, 30.1， 29.8。
实施例3
化合物(R)-W-炔丙基-l-茚胺(雷沙吉兰)(I )的制备 将上述淡黄色固体202mg (0.57rnrno1)溶于2mL AT, iV-二甲基甲酰胺，冰浴 下加入一水合氢氧化锂144mg G.43mmo1)和巯基丙酸60pL (0.68mmol), 0°C 反应3小时，反应液加入10mL水和20mL乙酸乙酯，分出有机层，依次用水 10mLx3，饱和NaC120mLx2洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，得黄色油 状物(I ) 94mg，收率96%。
!H画R (400 MHz， CDC13) S (ppm) 7.34 (d, /= 7.2 Hz, 1H, ArH), 7.21 (m, 3H:
6
ArH), 4.40 (t， 6.4 Hz， 1H， NCH), 3.51 (t， 2.8 Hz, 2H， NCH2)， 3.03 (m, 1H), 2.82 (m, 1H), 2.39 (m, 1H)， 2.25 (t, /= 2.4 Hz, 1H， C三C-H), 1.85 (m, 1H); 13C NMR (100 MHz， CDC13) 5 (ppm) 144.4, 143,7， 127.5, 126.1， 124.8， 124.1， 82,4， 71.3， 61.8, 36.0， 33.2, 30.4; ESI-MS,附/z: 172.3 [M+H]+. 实施例4
化合物AK2-硝基)苯磺酰基-l-茚胺(III)的制备
反应瓶中投入1-茚胺17.2g ((U16mo1)、三乙胺16.4ml C0.117mo1)、 DCM50ml，搅拌，置于冰浴中，滴入用150mlDCM溶解的邻硝基苯磺酰氯34g C0.151mo1)，过夜，旋干，水洗，所得固体用石油醚/乙酸乙酯重结晶，得灰黄 色固体粉末25.5g。 实施例5
W-炔丙基-iV-(2-硝基)苯磺酰基-l-茚胺的制备
将实施例4中产物6.4g (20mmo1)、 NaOH2.0g (50mmo1)、催化量TBAB、 2ml H20、 100ml氯仿于烧瓶中，冰浴下滴入炔溴3.6ml (40mmo1)， 5min后移 入5(TC油浴，过夜，反应液水洗、饱和食盐水洗，旋干，所得固体用石油醚/乙 酸乙酯重结晶，得土黄色固体粉末6.2g，收率86%。 实施例6
N-炔丙基-l-茚胺的制备
将实施例5中产物6.2g(17,4mmol)、LiOH-H2O4.4g(104.5mmol)、DMF25ml
于烧瓶中，冰浴下滴入巯基乙酸，5min后除去冰浴，TLC监测，约2h原料消 失，反应液用大量乙酸乙酯溶，饱和NaHC03溶液洗至无色，饱和食盐水洗， 无水NaS04干燥，过滤旋干。
实施例7
N-炔丙基-l-茚胺的拆分
将实施例6中产品(17.4mmo1)、 L-酒石酸13g (8.7mmol)、 100ml异丙醇 于烧瓶中，搅拌回流lh，搅拌冷至室温，滤集固体，再在100ml异丙醇中搅拌 回流lh，搅拌冷至室温，滤集固体，碱液解离得黄褐色油状物0.8g。
权利要求
1. 制备(R)-(+)-N-炔丙基-1-茚胺及其酸加成盐的方法，该方法包括使1-茚胺的R(-)-对映体(II)与邻硝基苯磺酰氯反应，生成化合物(R)-N-(2-硝基)苯磺酰基-1-茚胺；在相转移条件下与炔丙基氯或炔丙基溴发生取代反应，生成化合物(R)-N-炔丙基-N-(2-硝基)苯磺酰基-1-茚胺；在巯基丙酸催化下，用一水合氢氧化锂脱邻硝基苯磺酰基，并通过层析、蒸馏、选择萃取、结晶等分离出(R)-(+)-N-炔丙基-1-茚胺(I)，如果需要，将得到的游离碱转变成其酸加成盐。
2. 制备(r)-(+)-iV-炔丙基-l-茚胺及其酸加成盐的方法，该方法包括使外消旋 的1-茚胺与邻硝基苯磺酰氯反应，生成化合物AK2-硝基)苯磺酰基-l-茚胺；在 相转移条件下与炔丙基氯或炔丙基溴发生取代反应，生成化合物^-炔丙基-#-(2-硝基)苯磺酰基-l-茚胺；在巯基丙酸催化下，用一水合氢氧化锂脱邻硝基苯磺酰 基，得到的游离碱与光学活性的酸反应，得到2个非对映异构的盐，然后分离 出所需要的(r)-(+)-W-炔丙基-l-茚胺盐，并且如果需要，可以使游离碱再生。如 果需要，将得到的游离碱转变成其酸加成盐。
3. 按照权利要求3所述的方法，其中(r) -(+)-^-炔丙基-1-茚胺盐的分离是 通过分级结晶进行的。
全文摘要
本发明公开一种操作简便、适合工业化生产的雷沙吉兰制备方法。本发明先用o-Nos保护1-茚胺上的伯胺基，与炔丙基氯(或炔丙基溴)取代后再脱除该保护基，虽然较原有专利增加两步反应，但是1-茚胺经o-Nos保护后，与炔丙基氯(或炔丙基溴)反应专一性大大提高；反应后该保护基易于脱除，无其他副反应，生成产物单一；此外，该路线所用原料及反应试剂廉价易得，操作简单易行，反应条件温和，易于控制，反应选择性好，总收率提高，成本降低，具有良好的工业化前景。
文档编号C07C209/08GK101381314SQ20071004994
公开日2009年3月11日 申请日期2007年9月5日 优先权日2007年9月5日
发明者勇 张, 建 徐, 罗前东 申请人:成都和康药业有限责任公司