用于抑制或降解ITK的化合物、包含其的组合物、其制备方法及其使用方法与流程

发明领域本发明提供了用于抑制和/或降解il-2诱导型t细胞激酶(itk)的化合物、包含所述化合物的组合物、其制备方法、以及其用于治疗包括癌症、炎性疾病和自身免疫性疾病的疾病或病症的方法。

背景技术：

0、发明背景

1、il-2诱导型t细胞激酶(itk)是酪氨酸蛋白激酶并且是tec激酶家族的成员。gibson et al.,1993,blood 82(5):1561-1572。itk在t细胞中高度表达。gomez-rodriguezet al.,2011,febs j.278(12):1980-1989。据报道，itk经由lck激酶的磷酸化在t细胞受体(tcr)下游被激活。gomez-rodriguez et al.,2011。itk被认为可激活磷脂酶cγ1(plcγ1)以驱动t细胞功能及免疫应答。gomez-rodriguez et al.,2011；kosaka et al.,2006,trends immunol.27(10):453-60。itk已被证明与多种炎性疾病、自身免疫性疾病和增殖性疾病有关，包括过敏性哮喘、特应性皮炎、再生障碍性贫血、炎症性肠病、神经炎症及t细胞淋巴瘤。lechner et al.,2020,j.mol.medicine 98:1385-1395。itk针对治疗多种炎性、自身免疫性和增殖性疾病和病症的疗法提供了一个有前景的靶点。

2、发明摘要

3、本发明提供了能够结合、抑制和/或降解itk的化合物。所述化合物可用于治疗或预防有需要的受试者的炎性、自身免疫性和增殖性疾病和病症。

4、在第一方面，本发明提供了式(a)所示化合物：

5、itk钩子(itk hook)-连接体(linker)-泛素连接酶线束(ubiquitin

6、ligase harness)

7、(a)

8、所述化合物包含itk钩子(itk hook)。所述itk钩子是能够在体外、体内和/或细胞中结合itk的基团部分。本发明描述了有用的itk钩子。所述泛素连接酶线束(ubiquitinligase harness)是能够在体外、体内和/或细胞中连接泛素连接酶的基团部分。在某些实施方案，所述泛素连接酶是e3连接酶。在某些实施方案，所述泛素连接酶是cereblon。本发明描述了有用的泛素连接酶线束。所述化合物进一步包含连接体。所述连接体是能够共价结合所述线束和所述钩子同时使得所述线束或所述钩子可结合或连接其靶标的任何基团部分。通过连接泛素连接酶并结合itk，所述这些化合物能够在适当条件下(例如在细胞中)靶向itk进行降解。如本发明实施例所示，所述化合物在脾细胞和体内均可降解itk。降解itk提供了可用于治疗有需要的受试者的炎性、自身免疫性和增殖性疾病和病症的机制。

9、一方面，本发明提供了式(i)所示化合物、或其立体异构体及药学上可接受的盐：

10、

11、所述分子左侧是泛素连接酶线束(ubiquitin ligase harness)。所述分子右侧是itk钩子(itk hook)。所述分子中间部分是连接体。本发明详细描述了所述这些化合物。

12、另一方面，本发明提供了药物组合物。所述药物组合物包含所述化合物以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂、或辅料。

13、另一方面，本发明提供了治疗或预防有需要的受试者的疾病或病症的方法。在某些实施方案，所述疾病或病症是炎性疾病或病症。在某些实施方案，所述疾病或病症是自身免疫疾病或病症。在某些实施方案，所述疾病或病症是增殖性疾病或病症，例如t细胞淋巴瘤。另一方面，本发明提供了用于治疗的化合物和组合物。另一方面，本发明提供用于治疗或预防炎性、自身免疫性或增殖性疾病和病症的化合物和组合物。另一方面，本发明提供了所述化合物和组合物用于制造药物的用途。另一方面，本发明提供了使用所述化合物和组合物在制备治疗或预防炎性、自身免疫性或增殖性疾病和病症的药物中的用途。

14、另一方面，本发明提供了制备所述化合物或组合物的方法。本发明详细描述了其制备的合成方法。

15、所述化合物和组合物可用于在体外、体内和/或细胞中结合、抑制和/或降解itk。因此，所述化合物和组合物可用于治疗或预防炎性、自身免疫性或增殖性疾病和病症。

技术实现思路

技术特征：

1.式(i)所示化合物：

2.根据权利要求1所述的化合物，其中，z1选自由以下组成的组：

3.根据权利要求1所述的化合物，其中，z1选自由以下组成的组：

4.根据前述权利要求任一项所述的化合物，其中，当r3与r4一起形成所述取代的环丙基时，则所述环丙基被二氟取代。

5.根据前述权利要求任一项所述的化合物，其中，z2是其中r5是h或-f。

6.根据前述权利要求任一项所述的化合物，其中，z2是

7.根据权利要求1或3所述的化合物，其中，z2是

8.根据权利要求1或3所述的化合物，其中，z2是

9.根据前述权利要求任一项所述的化合物，其中，r2是甲基；r3是甲基；和r4是h。

10.根据权利要求1或3-8任一项所述的化合物，其中，r2是h、甲基、-ch2oh、或-ch2och3；r3是甲基；和r4是h。

11.根据前述权利要求任一项所述的化合物，其中，r3是亚甲基，所述亚甲基与r4连接以形成取代的环丙基，所述取代的环丙基被二氟取代。

12.根据权利要求1或3所述的化合物，其中，r3是亚甲基，所述亚甲基与r4连接以形成未取代的环丙基。

13.根据权利要求1或3所述的化合物，其中，ra是-f、-ch3、或-och3。

14.根据权利要求13所述的化合物，其中，o是1。

15.根据前述权利要求任一项所述的化合物，其中，r2是h；和r3与r4一起形成二氟环丙烷。

16.根据前述权利要求任一项所述的化合物，其中，x1是c；和r10是h。

17.根据前述权利要求任一项所述的化合物，其中，x1是c；和r10是甲基。

18.根据前述权利要求任一项所述的化合物，其中，x1是n；和r10是h。

19.根据前述权利要求任一项所述的化合物，其中，z1选自由以下组成的组：其中表示连接至x1的附接点；和表示连接至l的附接点。

20.根据前述权利要求任一项所述的化合物，其中，z1是其中表示连接至x1的附接点；和表示连接至l的附接点。

21.根据前述权利要求任一项所述的化合物，其中，z1选自由以下组成的组：其中表示连接至x1的附接点；和表示连接至l的附接点。

22.根据前述权利要求任一项所述的化合物，其中，z1选自由以下组成的组：其中表示连接至x1的附接点；和表示连接至l的附接点。

23.根据前述权利要求任一项所述的化合物，其中，z1选自由以下组成的组：其中表示连接至x1的附接点；和表示连接至l的附接点。

24.根据权利要求1或3所述的化合物，其中，z1选自由以下组成的组：其中表示连接至x1的附接点；和表示连接至l的附接点。

25.根据权利要求1或3所述的化合物，其中，z1选自由以下组成的组：其中表示连接至x1的附接点；和表示连接至l的附接点。

26.根据权利要求1或3所述的化合物，其中，z1是其中表示连接至x1的附接点；和表示连接至l的附接点。

27.根据权利要求1或3所述的化合物，其中，z1是其中表示连接至x1的附接点；和表示连接至l的附接点。

28.根据前述权利要求任一项所述的化合物，其中，l包含至少一个-q1-，所述-q1-具有下式所示结构：其中n1是1或2，和n2是1或2，其中-q1-是未取代的、或单取代或二取代的。

29.根据权利要求27所述的化合物，其中，-q1-是未取代的。

30.根据权利要求27所述的化合物，其中，-q1-被独立地选自卤素和-c1-c3烷基的基团单取代或二取代。

31.根据权利要求29所述的化合物，其中，-q1-被独立地选自-f、-ch3和-ch2ch3的基团单取代或二取代。

32.根据前述权利要求任一项所述的化合物，其中，l选自：

33.根据前述权利要求任一项所述的化合物，其中，l包含至少一个-q1-，所述-q1-选自由以下组成的组：其中-q1-任选地被独立地选自-f、-ch3和-ch2ch3的基团单取代或二取代。

34.根据前述权利要求任一项所述的化合物，其中，l包含至少一个-q2-，所述-q2-具有下式所示结构：其中n3是1或2。

35.根据前述权利要求任一项所述的化合物，其中，l包含至少一个-q2-，所述-q2-具有下式所示结构：

36.根据前述权利要求任一项所述的化合物，其中，l包含至少一个-q2-，所述-q2-具有下式所示结构：其中n4是1或2，n5是1或2，和n6是1或2。

37.根据前述权利要求任一项所述的化合物，其中，l包含至少一个-q2-，所述-q2-具有下式所示结构：

38.根据前述权利要求任一项所述的化合物，其中，l包含至少一个-q2-，所述-q2-具有下式所示结构：其中n8是1或2，其中-q2-任选地被独立地选自-f、-ch3和-ch2ch3的基团单取代或二取代。

39.根据前述权利要求任一项所述的化合物，其中，l包含至少一个-q2-，所述-q2-具有下式所示结构：其中-q2-任选地被独立地选自-f、-ch3和-ch2ch3的基团单取代或二取代。

40.根据前述权利要求任一项所述的化合物，其中，l包含至少一个-q2-，所述-q2-具有下式所示结构：其中n18和n19各自为2、或哌啶基；或者当n18是2时，则n19是3，或氮杂环庚烷基；或者当n18是3时，则n19是2，或氮杂环庚烷基。

41.根据前述权利要求任一项所述的化合物，其中，l包含至少一个-q2-，所述-q2-具有下式所示结构：

42.根据前述权利要求任一项所述的化合物，其中，l包含至少一个-q2-，所述-q2-具有下式所示结构：其中n22是0至2，n23是0至2，和n24是1或2。

43.根据前述权利要求所述的化合物，其中，当n22是2时，则n23和n24各自为1；或者当n22是2时，则n23和n24各自为2。

44.根据前述权利要求任一项所述的化合物，其中，l包含至少一个-q2-，所述-q2-具有下式所示结构：

45.根据前述权利要求任一项所述的化合物，其中，l包含至少一个-q2-，所述-q2-具有下式所示结构：

46.根据前述权利要求任一项所述的化合物，其中，l包含至少一个-q3-，所述-q3-具有下式所示结构：其中n1是1或2，和n2是1或2。

47.根据前述权利要求任一项所述的化合物，其中，l包含至少一个-q3-，所述-q3-选自由以下组成的组：

48.根据前述权利要求任一项所述的化合物，其中，所述连接体基团是-c(o)-。

49.根据前述权利要求任一项所述的化合物，其中，所述连接体基团选自：

50.根据式(i)所示化合物，其具有下式(ii)所示结构：

51.根据式(i)所示化合物，其具有下式(iii)所示结构：

52.根据式(iii)所示化合物，其具有下式(iiia)所示结构：

53.根据式(i)所示化合物，其具有下式(iv)所示结构：

54.根据式(iv)所示化合物，其具有下式(iva)所示结构：

55.根据式(i)所示化合物，其具有下式(v)所示结构：

56.根据式(v)所示化合物，其具有下式(va)所示结构：

57.根据式(v)所示化合物，其具有下式(vb)所示结构：

58.根据式(i)所示化合物，其具有下式(vi)所示结构：

59.根据式(vi)所示化合物，其具有下式(via)所示结构：

60.根据式(vi)所示化合物，其具有下式(vib)所示结构：

61.根据前述权利要求任一项所述的化合物，其中，所述化合物选自表1所示化合物。

62.药物组合物，其包含前述权利要求任一项所述的化合物、或药学上可接受的载体、辅料、或稀释剂。

63.治疗有需要的受试者的疾病或病症的方法，其包含向所述受试者施用治疗有效量的前述权利要求任一项所述的化合物或组合物的步骤。

64.根据权利要求63所述的方法，其中，所述疾病或病症是癌症。

65.根据前述权利要求任一项所述的化合物或组合物，其用于治疗。

66.根据前述权利要求任一项所述的化合物或组合物，其用于治疗癌症。

技术总结
本发明提供了用于抑制和/或降解IL‑2诱导型T细胞激酶(ITK)的化合物、包含所述化合物的组合物、其制备方法、以及其用于治疗包括癌症、炎性疾病和自身免疫性疾病的疾病或病症的方法。

技术研发人员：J·麦金托什,加藤大辅,J·米哈利克,彭舸
受保护的技术使用者：纽力克斯治疗公司
技术研发日：
技术公布日：2024/3/12