卢帕他定中间体5-甲基-3-吡啶甲醇制备方法与流程

：本发明属于有机化学领域，具体而言，涉及一种以水为反应溶剂的5-甲基-3-吡啶甲醇制备方法。

背景技术

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背景技术：

1、富马酸卢帕他定于2003年3月以片剂的形式在西班牙上市，2013年国内首家富马酸卢帕他定的原料药及片剂获上市许可。富马酸卢帕他定有抗组胺、抗血小板凝集的双重活性，用于治疗季节性和常年性过敏性鼻炎、荨麻疹。应用前景广阔。

2、专利cn106560471a披露了一种卢帕他定的合成方法。该方法以5-甲基烟酸甲酯为原料、以硼氢化钾和氯化镁为还原剂、以四氢呋喃为溶剂，进行还原反应。反应完成后须以甲醇淬灭反应，蒸馏除去反应溶剂和甲醇，再以水溶解浓缩物，以第二溶剂提取，蒸馏除去第二溶剂得5-甲基-3-吡啶甲醇。该方法操作繁琐，反应溶剂四氢呋喃价格较高、易燃易爆、对人体危害大。

3、专利cn113264872a中，关于5-甲基-3-吡啶甲醇的制备过程。步骤一：先将叔丁醇和硼氢化钠放入反应瓶中混合升温，然后滴加5-甲基烟酸甲酯的甲醇溶液，滴毕后升温反应。步骤二：加入水，酸液，充分搅拌，减压浓缩，加入碱液，有机溶剂，充分搅拌萃取，分出有机相，减压浓缩得到5-甲基-3-吡啶甲醇。该方法使用叔丁醇、甲醇价格较高、易燃，操作繁琐、周期长，且叔丁醇的使用受温度影响较大。

技术实现思路

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技术实现要素：

1、本发明的目的在于提供一种卢帕他定中间体5-甲基-3-吡啶甲醇的制备方法。

2、本发明的制备方法，合成路线如下：

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4、其中，每1mol的5-甲基烟酸甲酯的加水量为0.5-4kg，优选为0.5-2kg，进一步优选为1kg。

5、其中，反应温度为40-60℃，优选反应温度为40-45℃。

6、其中，反应时间为4-6小时。

7、本发明步骤：取5-甲基烟酸甲酯0.1mol置于三口瓶中，向瓶中加入100.0g纯化水，搅拌下加热升温溶解，控温不高于45℃下缓慢向体系中分批加入0.15mol硼氢化钠，有气体放出，加毕后，40-45℃保温反应5小时，待体系冷却降至室温后用二氯甲烷萃取(50ml×3)，合并有机相，减压蒸除溶剂后得5-甲基-3-吡啶甲醇。

8、本发明人意外发现5-甲基烟酸甲酯有一定的水溶性，进一步研究发现在5-甲基烟酸甲酯还原反应中可以水作为反应溶剂。在此之前，因多数有机物在水中的溶解度不好，所以几乎很少用水直接作溶剂，本领域的技术人员对此存在技术上的偏见，水不适合作为溶剂用于制备5-甲基-3-吡啶甲醇。该反应通常采用醇或四氢呋喃为溶剂，甲醇和乙醇均为常用醇类溶剂，根据本专业常识可认为乙醇比甲醇安全性稍高。在经过大量的实验筛选和比较后，发现采用水为反应溶剂较醇类或四氢呋喃价格低廉、安全环保、对人体危害小，且可省去甲醇淬灭、蒸馏除去反应溶剂和甲醇步骤，操作更为简便。

9、通过实验表明，5-甲基烟酸甲酯经硼氢化钠/水还原后可得5-甲基-3-吡啶甲醇。但反应温度控制不宜过高，温度过高会加快5-甲基烟酸甲酯的水解，影响收率。溶剂水的用量不宜过低，溶剂过少影响原料的溶解，且反应后体系密度大、较粘稠影响萃取分液。

10、本发明同现有技术相比，具有以下优点：

11、1、安全性更高、更加环保、危害性更小，更加符合绿色化学的理念。

12、2、成本较低，包括设备成本、操作成本、能源消耗成本、三废的处理成本、操作更简便。

13、3、在提高产品的收率和纯度的同时，保证产品的稳定性。

技术特征：

1.一种卢帕他定中间体5-甲基-3-吡啶甲醇的制备方法，

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，每1mol的5-甲基烟酸甲酯的加水量为0.5-4kg。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，每1mol的5-甲基烟酸甲酯的加水量为0.5-2kg。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，每1mol的5-甲基烟酸甲酯的加水量为1kg。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，反应温度为40-60℃。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，反应温度为40-45℃。

7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，反应时间为4-6小时。

8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，

9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，

10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，

技术总结
本发明涉及一种卢帕他定中间体5‑甲基‑3‑吡啶甲醇的制备方法。本发明采用水作为反应溶剂。本方法具有操作简便、成本低廉、安全环保的特点。

技术研发人员：李文轩
受保护的技术使用者：北京嘉林药业股份有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/3/21