专利名称：吡铂的改进合成的制作方法
吡铂的改进合成相关申请本申请要求2009年6月12日提交的美国专利第61/186，526号申请的优先权，其内容以引用的方式全部纳入本文。
背景技术：
吡钼(Picoplatin)是一种新一代的有机钼类药物，有希望用于治疗各种类型的包括那些对早先的有机钼类药物比如顺钼(cisplatin)和卡钼(carboplatin)形成抗药性的恶性疾病。吡钼有望用于治疗多种癌症或肿瘤，包括小细胞肺癌、大肠癌以及激素抵抗性前列腺癌。吡钼的结构为
权利要求
1.一种将四氯钼酸盐转化成三氯甲基吡啶钼酸盐的方法，其包括将四氯钼酸盐与 2-甲基吡啶的分散液在有机液体中发生接触作用，所述分散液进一步包括有效量的氧其中所述氧是通过将氧气或含有氧气的气体混合物鼓泡而导入所述分散液，所述分散液被保持在设定的温度达一定时间段而足以形成三氯甲基吡啶钼酸盐。
2.根据权利要求1的方法，其进一步包括在所述分散液中提供有效量的Pt+4络合物。
3.根据权利要求2的方法，其中所述Pt+4络合物为六氯钼酸盐。
4.根据权利要求1或2的方法，其中所述气体混合物包含氧和氮。
5.根据权利要求4的方法，其中所述气体混合物为天然空气。
6.根据权利要求4的方法，其中所述气体混合物包含约20%氧和约80%氮。
7.根据权利要求1或2的方法，其中被导入所述分散液的所述氧气或含有氧气的气体混合物的总量包括相对于在所述分散液中存在的所述四氯钼酸盐的摩尔量约0. 3至约0. 4 摩尔当量的氧。
8.根据权利要求7的方法，其中，在氧气被导入以助气体在所述分散液溶解的期间的至少部分时间，所述分散液被搅拌。
9.根据权利要求8的方法，其中所述搅拌包括高剪切混合。
10.根据权利要求1或2的方法，其中所述有机液体的体积以毫升计是所述四氯钼酸盐的重量以克计的约3-4倍。
11.根据权利要求2的方法，其中在所述分散液中的所述Pt+4络合物为所述四氯钼酸盐重量的约0. 05-2. Owt % ο
12.根据权利要求1或2的方法，其中在所述分散液中的所述2-甲基吡啶与起始的所述四氯钼酸盐的摩尔比为约1. 0-1. 3。
13.根据权利要求1或2的方法，其中所述四氯钼酸盐，所述Pt+4络合物，或其二者为 Φ^Ρ 盐 ο
14.根据权利要求1或2的方法，其中所述溶剂包括N-甲基吡咯烷酮。
15.根据权利要求1或2的方法，其中所述温度为约60°C-80°C。
16.根据权利要求1或2的方法，其中所述时间段为约30至约150分钟。
17.根据权利要求1或2的方法，其中所述四氯钼酸盐为经细碎的粉末。
18.根据权利要求1或2的方法，其中所述接触包括高剪切混合。
19.根据权利要求1或2的方法，其包括在所述时间段之后，将所述溶液过滤。
20.根据权利要求1或2的方法，其包括在所述时间段之后，可选地将所述溶液过滤，然后加入第二有机液体以形成沉淀的固态三氯甲基吡啶钼酸盐。
21.根据权利要求20的方法，其中所述第二有机液体包括二氯甲烷。
22.根据权利要求20的方法，其中所述沉淀的固态三氯甲基吡啶钼酸盐的产率为至少约 80%。
23.根据权利要求20的方法，其中所述沉淀的固态三氯甲基吡啶钼酸盐中的所述四氯钼酸盐的残留衬％不超过约0. 5%。
24.根据权利要求20的方法，其中所述三氯甲基吡啶钼酸盐的纯度为不低于约98%。
25.根据权利要求1或2的方法，其中在所述时间段之前，所述分散液包括至少约0.5 公斤量的所述四氯钼酸盐。
26.根据权利要求1或2的方法，其中在所述时间段之前，所述分散液包含至少约2.0 公斤量的所述四氯钼酸盐。
27.根据权利要求1或2的方法，其中在所述时间段之前，所述分散液包含至少约10公斤量的所述四氯钼酸盐。
28.根据权利要求1或2的方法，其中所述分散液被装载于反应容器其中包括惰性顶空气体。
29.根据权利要求1或2的方法，其进一步包括使所述沉淀的固态三氯甲基吡啶钼酸盐与氨接触，以生成吡钼。
全文摘要
本发明提供了一种用于合成抗癌药物吡铂(picoplatin)的改进方法。四氯铂酸盐(tetrachloroplatinate salt，TCP)，例如四氯铂酸钾，与2-甲基吡啶在溶剂中的缩合反应在诸如空气中有氧存在的条件下被催化，而且还因诸如六氯铂酸钾的Pt+4络合物的存在被催化。可以通过鼓泡的方式将氧导入反应混合物，根据需要可以采用高剪切混合作用并利用惰性气体顶空条件。产物三氯甲基吡啶铂酸盐(TCPP)是吡铂合成过程中的关键中间体，其通过与氨反应可转化为吡铂。
文档编号A01N55/02GK102448310SQ201080024032
公开日2012年5月9日 申请日期2010年6月11日 优先权日2009年6月12日
发明者史蒂芬·约斯特, 阿利斯特·J·里海 申请人:铂雅制药公司