肺生物反应器的制作方法

本发明涉及肺生物反应器组件和方法。

背景技术：

1、肺移植代表对于许多经历以肺衰竭为典型的状况，例如慢性阻塞性肺疾病(copd)、囊性纤维化、肺动脉高压、肺癌、和先天性肺疾病等的患者的最后希望。肺移植的典型等待时间可以是2年以上，导致等待名单上的人30％的死亡率。

技术实现思路

1、一方面，一种气道器官生物反应器装置包括：器官室，其配置为容纳灌注入流体的器官基质支架或器官；连接所述器官室和储池系统的输入线，其中所述输入线包括下述任何：流体线、动脉线、静脉线、气管线或输入泵；连接所述器官室和所述储池系统的输出线，其中所述输出线包括输出泵；控制器，其配置为通过所述输入线和所述输出线控制所述器官室与所述储池系统之间的流体交换；和连接至所述器官室的室压传感器，其中所述室压传感器配置为记录并向所述控制室传输室压。

2、另一方面，一种提供湿式成熟肺器官的方法包括：提供配置为连接至动脉线、静脉线和气管线的器官室；提供包括气道和丰富(substantial)血管系统的肺组织基质；将所述气道连接至所述气管线；将所述肺组织基质连接至所述动脉线和所述静脉线；在下述至少之一上用细胞接种所述肺组织基质：所述动脉线、所述静脉线或所述气管线；给所述肺组织基质提供充分时间的湿式通气，以发生第一期望程度的器官成熟，从而生产湿式成熟器官；和任选地在湿式通气期间在所述器官室中维持基本上恒定的流体水平。

3、还在另一方面，一种保存、修复和/或改变肺器官的方法包括：提供配置为连接至动脉线、静脉线和气管线的器官室；提供包括气道和丰富血管系统的湿式成熟肺或收集肺；将所述气道连接至所述气管线；将所述湿式成熟肺或所述收集肺连接至动脉线和静脉线；通过至少所述动脉线或所述静脉线在所述湿式成熟肺或所述收集肺上灌注培养基；通气向所述湿式成熟肺或所述收集肺提供充足时间的干式通气以产生或维持功能性肺器官；和使气管压力波动最小化。

4、实施方式可包括一个或多个下列特征。

5、在一些实施方式中，输入泵、输出泵、或二者为双向泵。

6、在特定实施方式中，所述控制器配置为借助以下任一种方式通过所述输入线和所述输出线控制所述器官室与所述储池系统之间的流体交换：控制所述双向泵的方向，或控制所述双向泵的泵循环持续时间。

7、在一些实施方式中，所述控制器配置为响应从所述室压传感器传输的数据通过所述输入线和所述输出线控制所述器官室与所述储池系统之间的流体交换。

8、在特定实施方式中，所述输入线包括所述动脉线、所述静脉线、和所述气管线。

9、在一些实施方式中，所述气管线连接至所述器官室和正压歧管，并包括：气源；连接至所述气源的蓄压器(pressure reservoir)；和连接至所述蓄压器的泄压阀，其中所述正压歧管由所述控制器控制。

10、在特定实施方式中，所述正压歧管配置为沿着所述气管线施加连续正压。

11、在一些实施方式中，所述动脉线和所述静脉线之一或二者包括压力传感器、流体泵、或者压力传感器和流体泵二者。

12、在特定实施方式中，所述动脉线包括第一压力传感器和第一泵，各自由所述控制器控制；所述静脉线包括由所述控制器控制的第二压力传感器；和所述气管线包括第三压力传感器和第三泵，各自由所述控制器控制。

13、在一些实施方式中，所述第三泵为双向的。

14、在特定实施方式中，所述动脉线和所述静脉线连接至所述储池系统，所述气管线连接至通气器。

15、在一些实施方式中，气压控制模块连接至所述器官室，其中所述气压控制模块包括：气体入口线，其包括入口压力阀、入口蓄压器和入口压缩器；和气体出口线，其包括出口压力阀、出口蓄压器和出口压缩器，其中所述控制器控制下列任一：入口压力阀、入口压缩器、出口压力阀或出口压缩器。

16、在特定实施方式中，所述器官室包括室压传感器和双向排水室泵，各自由控制模块控制，所述控制模块响应由所述室压传感器传输的数据而控制双向排水泵。

17、在一些实施方式中，通过使静脉线中的压力水平与培养基储池中的压力水平平衡来实现防止经肺压力梯度(transpulmonary pressure gradient)。

18、在特定实施方式中，所述器官室还包括连接至所述器官室的气压控制模块，其中所述气压控制模块：在吸气阶段在所述器官室中生成负压；对于稳定阶段维持器官室压；和在呼气阶段在所述器官室中生成正压。

19、在一些实施方式中，湿式通气包括：将所述气管线连接至培养基储池，其中所述气管线包括连接至所述控制器的双向气管泵；用所述双向气管泵用培养基使所述肺组织基质扩张；和用所述双向气管泵将培养基从所述肺组织基质抽出而使所述肺组织基质收缩。所述培养基在湿式通气期间不断更新。

20、在特定实施方式中，湿式通气包括：将所述气管线连接至培养基储池，其中所述气管线包括各自连接至所述控制器的第一泵和第二泵；用所述第一泵用培养基使所述肺组织基质充胀；和使用所述第二泵将培养基从所述肺组织基质抽出而使所述肺组织基质收缩。所述培养基在湿式通气期间不断更新。

21、在一些实施方式中，所述控制器响应由连接至所述气管线的气管压力传感器传输的数据而控制所述双向气管泵。

22、在特定实施方式中，使气管压力波动最小化包括：将所述气管线连接至培养基储池，其中所述气管线包括各自连接至控制器的通气器和气管压力传感器；使用所述通气器用气体使所述湿式成熟肺或所述收集肺充胀；和使用所述通气器使所述湿式成熟肺或所述收集肺收缩。所述控制器引起所述通气器将所述湿式成熟肺或所述收集肺充胀或收缩，以使由所述气管压力传感器感知的所述气管压力波动最小化。

23、在一些实施方式中，使任意气管压力波动最小化包括：提供连接至所述气管线和控制器的正压歧管，和提供连接至所述气管线和所述控制器的气管压力传感器。所述正压歧管包括：蓄压器；连接至所述蓄压器的气源；和泄压阀。所述控制器响应由所述气管压力传感器传输的数据而控制压缩器或泄压阀。

24、在特定实施方式中，所述蓄压器具有适当大小以使吸气和呼气期间的压力波动最小化。

25、在一些实施方式中，所述器官室还包括连接至所述器官室的气压控制模块。所述气压控制模块：在吸气阶段在所述器官室中生成负压；维持稳定期的器官室压；和在呼气阶段在所述器官室中生成正压。

26、在特定实施方式中，使气管压力波动最小化包括：提供连接至所述气管线和控制器的正压歧管，和提供连接至所述气管线和所述控制器的气管压力传感器。所述正压歧管包括：蓄压器；连接至所述蓄压器的气源；和泄压阀。所述控制器响应由所述气管压力传感器传输的数据而控制压缩器或泄压阀；和所述器官室包括连接至所述器官室的气压控制模块。所述气压控制模块：在吸气阶段在所述器官室中生成负压；维持稳定期的器官室压；和在呼气阶段在所述器官室中生成正压。

27、在一些实施方式中，生产功能性肺。

28、在特定实施方式中，器官为全肺或其血管化部分。

29、在一些实施方式中，具有受损的或降低的肺容量的受试者通过将本文所述的肺移植入所述受试者中来治疗。

30、在特定实施方式中，灌注细胞培养基。

31、在特定实施方式中，流体(如细胞培养基、液体或空气)灌注到器官基质上和/或器官基质中。

32、在一些实施方式中，去细胞化(decellularized)的肺组织基质、肺器官或收集肺为(或来自、或具备其大小)人肺、或来自猪、绵羊、牛、马、狗、猫或其它大型动物的肺。

33、除非另有定义，本文中所使用的所有技术和科学术语与本发明所属领域普通技术人员的通常理解具有相同的意义。虽然可以使用与本文中所描述的方法和材料相似或等同的方法和材料来实施本发明，但是下文描述了合适的方法和材料。本文中所提及的所有出版物、专利申请、专利、和其它参考文献通过引用而并入本文。在冲突的情况中，应当以本说明书(包括定义)为准。另外，材料、方法、和实例仅是例示性的，而并不意图为限制性的。

34、在附图和下文描述中列出了本发明的一个或多个实施方案的详情。本发明的其它特征、目的、和优点将会从描述和附图以及从权利要求书变得明显。