专利名称：肉桂油在制备5α-还原酶抑制剂药物中的用途的制作方法
技术领域：
本发明提供了肉桂油的新用途，具体地，是在制备5a-还原酶抑制剂药物中的用 途。
背景技术：
5a-还原酶抑制剂是一类重要的治疗良性前列腺增生、男性秃顶、女性多毛等症 状的药物。5a-还原酶抑制剂是近年来上市的新型治疗前列腺增生药物。5a-还原酶广 泛存在于前列腺以及其它组织和器官中，它是睾酮转变为双氢睾酮的催化酶，而睾酮和双 氢睾酮各有不同的作用，5a-还原酶抑制剂能阻止睾酮转变为双氢睾酮，从而抑制前列腺 体的增生。目前该类药物主要有非那雄胺、爱普列特等。近年来，小剂量5a-还原酶抑制 剂还用于男性型脱发的治疗。男性型脱发又称雄激素源性脱发，脂溢性脱发，早秃等。在脱 发中有95%以上属男性脱发。其发病原因尚未完全明确，现在医学研究认为遗传因素和双 氢睾酮是导致男性型脱发的主要因素。患有男性型脱发的男士中，头皮毛囊中双氢睾酮激 素浓度很高，毛囊受其剌激后逐渐萎縮。头发即出现生长期縮短和头发变稀疏、脱落，而双 氢睾酮是睾酮通过5 a -还原酶转化而成的。5 a -还原酶抑制剂能有效地抑制5 a -还原 酶，减少体内双氢睾酮的浓度，从而有效防治脱发。(张伦，5a-还原酶抑制剂研究进展及 市场状况，《中国制药信息》，2005年21巻2期) 肉桂为樟科常绿乔木植物肉桂Cinnamom咖cassia Presl的树皮。主产于广东、广 西、海南、云南等地。多于秋季剥取，刮去栓皮、阴干。肉桂功效补火助阳，散寒止痛，温经 通脉。肉桂中含有挥发油，称桂皮油或肉桂油。油中主要成分为桂皮醛、乙酸桂皮酯、乙酸苯 丙酯等。此外，尚含粘液质、鞣质等。桂皮油、桂皮醛、肉桂酸钠具有镇静、镇痛、解热、抗惊 厥等作用。桂皮油对胃粘膜有缓和的剌激作用，并通过剌激嗅觉反射性地促进胃机能，能促 进肠运动，使消化道分泌增加、增强消化机能、排除消化道积气、缓解胃肠痉挛性疼痛。桂皮 油可引起子宫充血。桂皮油对革兰氏阳性及阴性菌有抑制作用。申请号200710063201.6， 发明名称以桂枝(或肉桂)为原料制作用于治疗BPH的植物药，本发明公开一组以桂枝 (或肉桂)为原料制作的可用于抑制前列腺肥大缓解排尿障碍的植物制剂及其制法。可将 这组植物制剂制作为抑制和预防前列腺肥大及缓解排尿障碍的药物、营养剂和食品。该申 请公开了桂枝油有抑制腺体增生的作用。
发明内容
本发明的技术方案是提供了肉桂油的新用途，具体地，是在制备5 a -还原酶抑制 剂药物中的用途。本发明还提供了一种5 a -还原酶抑制作用的药物组合物。
本发明提供了肉桂油在制备5 a -还原酶抑制剂药物中的用途。
其中，所述的药物是治疗前列腺增生的药物。 其中，所述的肉桂油中含有桂皮醛30.00% _99.00%，进一步优选地，所述的肉桂 油中含有桂皮醛的重量百分含量为83. 56%。
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其中，所述的肉桂油的制备方法如下 a、将肉桂粉碎，加水浸泡，再加入15% NaCl溶液为助剂，加热至沸腾状态，水蒸汽 蒸馏； b、将蒸出的肉桂油-水乳化液移入离心机中，离心分离；即得肉桂油。 本发明还提供了一种抑制5a-还原酶的药物组合物，它是由有效量的肉桂油为
活性成分，加入药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成的药剂。 其中，所述的肉桂油的制备方法如下 a、将肉桂粉碎，加水浸泡，再加入15% NaCl溶液为助剂，加热至沸腾状态，水蒸汽 蒸馏； b、将蒸出的肉桂油-水乳化液移入离心机中，离心分离；即得肉桂油。
本发明还提供了所述的药物组合物在制备5a-还原酶抑制剂药物中用途。
其中，所述的药物是治疗前列腺增生的药物。 本发明肉桂油用于抑制5 a -还原酶，能使前列腺腺体縮小，可迅速解除前列腺增 生的梗阻症状，还可治疗脂溢性脱发，药效明确，且质量可控，安全，为临床提供了一种新的 选择。 显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离
本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。 以下通过实施例形式的
具体实施方式
，对本发明的上述内容再作进一步的详细说
明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容
所实现的技术均属于本发明的范围。
图1本发明肉桂油HPLC图谱
具体实施例方式
实施例1本发明肉桂油的制备 将肉桂粉碎后，称取500g置于2000ml烧瓶中，加入3倍水浸泡60min，再加入15% NaCl溶液为助剂，加热使体系保持沸腾状态。将蒸出的肉桂油-水乳化液移入离心机中， 4000r/min离心分离。排去上层的水，即得肉桂油的体积数。肉桂挥发油得率为2. 13%。经 HPLC检测，肉桂醛含量为83. 56%。其HPLC谱图如图1所示。 除了采用本发明肉桂油提取方法制备以外，还可以采用超临界流体(C02)萃取法 (何翠薇，正交试验优选肉桂中桂皮醛的超临界流体C02)萃取及GC-MS分析，广西中医学院 学报，2007年第10巻第1期)，也可以采用水蒸气蒸馏法提取肉桂挥发油(李京晶，等，丁香 和肉桂挥发油的提取、主要成分测定及其抗菌活性研究，食品科学，2006年第8期65页)， 均具有本发明所述的药效。 以下通过具体药效学试验证明本发明的有益效果。 试验例1本发明肉桂油对5 a -还原酶的抑制作用 1、采用分光光度计法测定肉桂油对5 a -还原酶的抑制作用。 空白对照组(系列浓度的睾丸酮、11型5 a -还原酶、依赖还原辅酶II (NADPH)和tris缓冲液)，阳性对照组(系列浓度非那甾胺、系列浓度的睾丸酮、11型5 a -还原酶、依 赖还原辅酶II (NADPH)和tris缓冲液)，肉桂油组(系列浓度肉桂油、系列浓度的睾丸酮、 II型5 a -还原酶、依赖还原辅酶II (NADPH)和tris缓冲液) 一起作37。C连续孵育，用紫 外光栅分光光度计在340nm处连续测定NADPH的特征吸收波长OD值的时间变化曲线。根 据NADra标准曲线折算出作为酶学反应底物NADPH 10min内的浓度下降速率，扣除空白对 照管的下降速率，测定酶活性。见表l。 表1分光光度计法测定肉桂油对5 a -还原酶的活性
分组1T2T3T4T5T6T7
(umol/L )(0.5)(0.8)(1.2)(1.6)(2.0)(2.4)(2.8)
空白0.0670.0930.1700.2180.3370.4800.820
非那甾胺 (10umol/L)0細0.1270.2050.2950.3850.4880.844
非那甾胺 (24umol/L)0細0.1460.2350.3050,4260.5130.893
肉桂油 (6.25画1/L)0細0.1990.3200.4440.5100.6110.96O
肉桂油 (15漏1/L)0.0950.2000.3330.4500.4980.6300.981 通过测定NADPH的结果，说明肉桂油对5 a -还原酶的活性有明显抑制作用。 2、采用DHT试剂盒测定DHT的浓度变化，可以反映5 a -还原酶的活性，同时也反 映药物对5 a -还原酶的抑制作用。 空白对照组(系列浓度的睾丸酮、11型5 a -还原酶、依赖还原辅酶II (NADPH)和 tris缓冲液)，阳性对照组(系列浓度非那甾胺、系列浓度的睾丸酮、11型5 a -还原酶、依 赖还原辅酶II (NADPH)和tris缓冲液)，肉桂油组(系列浓度肉桂油、系列浓度的睾丸酮、 II型5 a _还原酶、依赖还原辅酶II (NADPH)和tris缓冲液) 一起作37。C孵育30分钟，采 用DHT试剂盒测定DHT的浓度。见表2。
表2DHT试剂盒测定DHT浓度
分组空白非那甾胺非那甾胺肉桂油肉桂油
(10 umol/L)(24umol/L)(6.25umol/L)(15umol/L)
DHT (umol/L)1.8250.8200.7130.7620.665 通过产物DHT浓度变化，说明肉桂油对5 a -还原酶的活性有明显抑制作用。
试验例2本发明肉桂油对前列腺增生的作用
1.实验材料 1. l实验动物雄性SD大鼠，初始体重127.46士15. 23g，由四川大学华西医学实验 动物中心提供，合格证号046。 1. 2实验药物肉桂油，由成都医学院药学院提供，使用时用大豆油配制灌胃；丙 酸睾酮注射液，2ml/支，含丙酸睾酮25mg'ml，上海通用药业股份有限公司生产，批号090202 ;保列治0. 5mg/片，杭州默沙东制药有限公司生产，批号284979。
2.方法 2. 1剂量设计肉桂油高剂量，相当于2. 25g kg—1生药量，肉桂油中剂量，相当于 1. 13g kg—1生药量，肉桂油低剂量，相当于0. 56g kg生药量。保列治剂量为lmg kg—、
2. 2模型制备参照文献[徐叔云 药理实验方法学[M] 北京人民卫生出版 社，2005 :1553]。取雄性SD大鼠60只，体重127. 46±15. 23g，随机分成6组，每组10只， 除正常组外，其余各组皮下注射丙酸睾酮5mg kg d，连续30天。灌胃量按1ml kg—1给 药。其中正常组(生理盐水1ml kg—、灌胃)；模型组(生理盐水1ml kg—、灌胃)；阳性 组(非那雄胺lmg kg—、灌胃)；高剂量组(肉桂油48mg kg—、灌胃)；中剂量组(肉桂油 24mg*kg—、灌胃)；低剂量组(肉桂油12mg*kg—、灌胃)；灌胃给药，1次/d，共30d。第31 天禁食12h，断头处死，迅速摘取完整前列腺，电子天平称重，计算前列腺脏/体重比值。
3.实验数据以均数±标准差G±s)表示，实验结果用SPSS 11. 5统计软件进行 方差分析，以P < 0. 05为差异有统计学意义。各组两两比较采用最小差异LSD方法，结果 见表3。 表3肉桂油对大鼠前列腺湿重和指数的影响
组别 剂量(mg/kg) 例数 体重g 前列腺湿重mg 前列腺指数mg/g
正常组 10 262.25±34.07 0.281士0.039A # 1.078±0.1365A #
模型组 5 10 249.3±38.92 0.720±0.0831 * △ 2.919土0.294 * △
阳性组 1 10 229.9±30.73 0.502±0.078 * # 2.206±0.360 * #
高剂量组 48 10 263.1±39.20 0.478士.142 * # 1.890±0.779 * #※
中剂量组 24 10 248.38±43.01 0.531±.075 * # 2.178±0.327 * #
低剂量组 12 10 237,20±44.31 0.549±0.106 * # 2.395±0.644 * # 注与正常组比较:* :P < 0. 01 ;
与模型组比较# :P < 0. 01 ;
与阳性药比较△ :P < 0. 01 ;
与低剂量比较※P < 0. 01 ;
4.结果 连续给药30天后，各组与模型组大鼠前列腺湿重比较，除低剂量组外，差异有统 计学意义(P < 0. 01)，各组均较模型组降低；各组与模型组大鼠前列腺指数比较，差异有统 计学意义(P〈0.01)，各组均较模型组降低。阳性药组与肉桂油各剂量组在前列腺湿重及 指数方面比较，差异无统计学意义(P > 0. 05)。肉桂油大剂量组与肉桂油低剂量组在前列 腺指数方面比较，差异有统计学意义(P<0.01)。说明肉桂油对丙酸睾丸酮所致大鼠前列 腺增生有明显的抑制作用，与阳性药比较无统计学差异。肉桂油抑制前列腺增生呈剂量依 赖关系。 实施例3本发明肉桂油治疗脂溢性脱发临床观察及其对血清二氢睾酮测定 [OO53] 1.病例选择入选标准20 45岁脂溢性脱发患者，Norwood/Hamilton分级I11 V级，均有头顶部脱发。排除标准具有高血压(连续3个时点的血压超过140/90mmHg)或 有心脏、肝脏、肾、内分泌、心理疾病病史的患者；头皮有脂溢性皮炎，银屑病或头皮感染的 患者；在前6个月内接受此项研究内的药物，生发剂及可能干扰毛发生长的药物(抗高血压 药物，系统性使用皮质类固醇，细胞毒制剂，抗癫痫药物，支气管和血管扩张药物)的患者。
2. —般情况 61例患者按就诊先后随机分为两组。肉桂油软胶囊组31例，男26例，女5例。年 龄20 45岁，平均(31.29±7. 22)岁，病程平均(1. 65±0. 95)年。非那雄胺组31例，男 25例，女5例。年龄21 45岁，平均(30. 20±6. 79)岁，病程平均(1.63±1.06)年。两组 在性别、年龄、病程等方面均无统计学差异。
3.治疗方法 将患者随机分为肉桂油软胶囊组(每粒含桂皮醛5mg)，每次1粒，每日2次。非那 雄胺组(杭州默沙公司生产)，每次lmg，每日l次。连用6个月。治疗前后照片比较。同 时采用酶联免疫吸附试验(ELISA法)测定治疗前后患者血液二氢睾酮。
4.疗效判断标准参考《中药新药临床研究指导原则》 (1)临床痊愈毛发停止脱落，脱发全部长出，其分布密度、粗细、色泽与健发区相 同，皮脂分泌恢复正常。 (2)显效毛发停止脱落，脱法再生达70%以上，其密度、粗细及色泽均接近健发 区，皮脂分泌明显减少。 (3)有效毛发停止脱落，脱发再生达30%以上。包括毳毛及白发长出。
(4)无效脱发再生不足30%或加重。 5.疗效结果比较见表1，2。 表1临床疗效比较
痊愈显效有效无效
肉桂油组 (N=31)15 (48.4%)8 (25.8%)4 (12.9%)4 (12.9%)
非那雄胺组 (N=30)13 (43.30/o)7 (23.3%)7 (23.3%)3 (10.0%)
x21.154
P0.764 注两种治疗方法临床疗效比较无统计学差异(P > 0. 05)。 表2血清.二氢睾酮比较
组别治疗时间例数血清二氢睾酮
肉桂油组治疗前 治疗后31 31353.78±34.31 213.23±55.13
非那雄胺组治疗前 治疗后30 30356.99±40.42 206.37±53.49 注两组间比较无统计学差异(P > 0. 05);两组治疗前后比较有统计学差异(P < 0. 01)。
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综上所述，本发明肉桂油用于抑制5 a -还原酶，能使前列腺腺体縮小，可迅速解 除前列腺增生的梗阻症状，还可治疗脂溢性脱发，药效明确，且质量可控，安全，为临床提供 了一种新的选择。
权利要求
肉桂油在制备5α-还原酶抑制剂药物中的用途。
2. 根据权利要求1所述的用途，其特征在于所述的药物是治疗前列腺增生的药物。
3. 根据权利要求1所述的用途，其特征在于所述的药物是治疗脂溢性脱发的药物。
4. 根据权利要求l-3任意一项所述的用途，其特征在于所述的肉桂油中含有桂皮醛 30. 00% -99. 00%。
5. 根据权利要求4所述的用途，其特征在于所述的肉桂油中含有桂皮醛的重量百分 含量为83. 56%。
6. 根据权利要求l-5任意一项所述的用途，其特征在于所述的肉桂油的制备方法如下a、 将肉桂粉碎，加水浸泡，再加入15% NaCl溶液为助剂，加热至沸腾状态，水蒸汽蒸馏；b、 将蒸出的肉桂油-水乳化液移入离心机中，离心分离，即得肉桂油。
7. —种抑制5 a -还原酶的药物组合物，它是由有效量的肉桂油为活性成分，加入药学 上可接受的辅料或辅助性成分制备而成的药剂。
8. 根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于所述的肉桂油的制备方法如下a、 将肉桂粉碎，加水浸泡，再加入15% NaCl溶液为助剂，加热至沸腾状态，水蒸汽蒸馏；b、 将蒸出的肉桂油-水乳化液移入离心机中，离心分离，即得肉桂油。
9. 权利要求7或8所述的药物组合物在制备5 a -还原酶抑制剂药物中用途。
10. 根据权利要求9所述的用途，其特征在于所述的药物是治疗前列腺增生或脂溢性 脱发的药物。
全文摘要
本发明提供了肉桂油在制备5α-还原酶抑制剂药物中的用途。本发明还提供了一种5α-还原酶抑制作用的药物组合物。本发明肉桂油用于5α-还原酶抑制剂，药效明确，可控性强，为临床提供了一种新的选择。
文档编号A61K36/54GK101744885SQ201010100520
公开日2010年6月23日 申请日期2010年1月25日 优先权日2010年1月25日
发明者刘冬恋, 廖昌军, 马松涛 申请人:成都医学院