专利名称：2-(1h-1,2,3-三氮唑-4-基)苯胺类化合物的制备和用途的制作方法
2- (1H-1 ’ 2, 3-三氮唑-4-基)苯胺类化合物的制备和用途技术领域
本发明属于药物学、药物化学和药理学领域，更具体而言，涉及一类新型酪氨酸激酶抑制剂的制备方法和在制备治疗肿瘤药物中的用途。
背景技术：
据卫生部调查显示，恶性肿瘤已经成为我国无论是城市还是农村居民死亡的首要原因，且死亡率在逐渐上升，随之恶性肿瘤的治疗已经成为热议话题。在各种癌症中，乳腺癌是女性最常见的肿瘤相关性死亡原因之一，也是导致女性死亡的第二位肿瘤杀手。
在多种抗肿瘤药物中，酪氨酸激酶抑制剂是发展比较迅速的抗肿瘤药物之一。人类表皮生长因子受体(EGFR)是一类具有酪氨酸激酶活性的受体家族，研究发现EGFR基因在乳腺癌患者中扩增，其过度活化与乳腺癌的发生发展有着重要关联。针对EGFR受体的靶向药物，逐渐成为治疗乳腺癌的热点。药物通过与EGFR结合形成轻微可逆的无活性结构，抑制两个受体的酪氨酸激酶磷酸化(双靶点酪氨酸激酶抑制作用)，从而阻断了下游的MAPK和PI3K/AKT通路，从而抑制细胞分化、增值、转移，导致细胞凋亡。
当前已经有赫塞丁、拉帕替尼、卡培他滨、多西他赛、吉非替尼等数个小分子酪氨酸激酶抑制剂已经上市。与传统药物相比，这类药物能够有更好的选择性，副作用小。但是这些药物也相应都存在一些缺点，如赫塞丁易引起心脏不良反应，多西他赛有毒副作用、患者发生败血症的危险增加，拉帕替尼的水溶性较差，口服利用度低等。
因此，在治疗乳腺癌方面还需开发出结构新颖，活性强，毒副作用小的新型酪氨酸激酶抑制剂。发明内容
本发明的目的是提供一类新型的酪氨酸激酶抑制剂2- (1H-1，2，3-三氮唑_4_基)苯胺类化合物其制备方法及其应用。
在本发明的第一方面，提供了如通式(I)表示的化合物及其各种光学异构体，各种晶型，药学上可接受的无机或 有机盐，水合物或溶剂合物，以及含有式(I)所示化合物及其上述衍生物作为主要活性成分的药物组合物。
权利要求
1.2-(1H-1，2，3-三氮唑-4-基)苯胺类化合物，具有通式⑴:
2.根据权利要求1所述的2-(1H-1，2，3-三氮唑-4-基)苯胺类化合物，其中R1选自:3-氣-4- (3-氣节氧基)苯基，R2选自2-(甲基讽基)乙氣基。
3.根据权利要求1所述的2-(1H-1，2，3-三氮唑-4-基)苯胺类化合物，其中R1选自:3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基，R2选自4-(呋喃-2-基甲基)哌嗪-1-基)甲基
4.根据权利要求1所述的2-(1H-1，2，3-三氮唑-4-基)苯胺类化合物，其中R1选自:2-(3-氟苄基)-2H-吲唑-5-基，R2选自2-(甲基砜基)乙氨基。
5.根据权利要求1所述的2-(1Η-1，2，3-三氮唑-4-基)苯胺类化合物，其中R1选自:苯并(1，3) 二氧环戊烷-5-基，R2选自2-(甲基砜基)乙氨基。
6.权利要求1所述的化合物的盐，其特征在于，所述的化合物的盐为化合物的甲磺酸盐、对甲基苯磺酸盐或盐酸盐。
7.—种药物组合物，其特征在于，它含有药理上可接受的赋形剂或载体，以及权利要求1所述的化合物或其各光学异构体、各晶型、药学上可接受的无机或有机盐、水合物或溶剂合物。
8.—种权利要求1所述的化合物或其各光学异构体、各晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物的用途，其特征在于，用于制备酪氨酸激酶抑制剂，或者用于制备抑制酪氨酸激酶活性的药物或用于制备治疗、预防以及缓解与酪氨酸激酶活性过高相关的疾病的药物。
9.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的与酪氨酸激酶活性过高相关的疾病选自肿瘤。
10.一种体外非治疗性的抑制肿瘤细胞生长的方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤:将所述的肿瘤细胞与权利要求1所述的化合物或其各光学异构体、各晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物的接触，从而抑制肿瘤细胞的生长。
全文摘要
本发明涉及2-(1H-1，2，3-三氮唑-4-基)苯胺类化合物的制备和用途，具体地，提供了2-(1H-1，2，3-三氮唑-4-基)苯胺类化合物，具有下列通式(I)所示的结构，该类化合物是很好的酪氨酸酶抑制剂，能够很好的抑制乳腺癌细胞BT474、SUM225、SKBR-3、SUM190的存活和生长。Het选自呋喃环，吡咯环，噻唑环，苯环，三氮唑环和噻吩环；R1选自下列结构单元R2可以选自下列结构单元。
文档编号A61K31/496GK103159748SQ20111042723
公开日2013年6月19日 申请日期2011年12月19日 优先权日2011年12月19日
发明者陈悦, 饶子和, 杨诚, 白翠改, 张伟, 潘成文, 孟凡菲, 王颂 申请人:天津市国际生物医药联合研究院