本发明涉及药物
技术领域：
，具体涉及一种含奥硝唑的药物产品。
背景技术：
：牙龈炎与牙周炎是口腔常见的感染性疾病，此类疾病的反复发作严重影响人类的生活质量，牙龈炎与牙周炎与厌氧菌的感染有着密切的关系。奥硝唑为硝基咪唑类衍生物，是一种强力抗厌氧菌及抗原虫感染的药物，是继甲硝唑、替硝唑之后新研制成的疗效更高、疗程更短、耐受性更好、体内分布更广的第三代硝基咪唑类衍生物。其作用机理是通过分子中的硝基，在无氧环境中还原成氨基或通过自由基的形成，与细胞成分相互作用，从而导致微生物的死亡。因其不良反应小、疗效显著等特点，国外已广泛用于治疗由厌氧菌、阿米巴、贾第虫、毛滴虫等感染引起的各种疾病。亚硝酸盐对抑制微生物的增殖有特殊的作用，但其抗微生物的机制迄今为止仍不十分清楚。美国科学家和心脏病专家意外发现给健康志愿者注入微量亚硝酸盐，结果志愿者体内血液流量增加两倍，而当志愿者运动时，体内的亚硝酸盐含量马上直线下降，说明身体正在积极使用亚硝酸盐，因此，科学家认为亚硝酸盐可以用作药物，用来治疗镰状细胞血症、心脏病、脑动脉瘤等和血液流量有关的疾病。在现有技术中，未见对于奥硝唑和亚硝酸盐的组合进行任何研究和报道。技术实现要素：本发明提供一种对于厌氧菌感染疗效更好的奥硝唑药物产品。具体技术方案如下：本发明提供一种含奥硝唑的药物产品，含有奥硝唑和亚硝酸盐，其中亚硝酸盐占奥硝唑的重量百分比不高于1.0％w/w。上述含奥硝唑的药物产品中，亚硝酸盐占奥硝唑的重量百分比不高于0.8％w/w。上述含奥硝唑的药物产品中，亚硝酸盐占奥硝唑的重量百分比为0.001％-0.8％w/w。上述含奥硝唑的药物产品中，亚硝酸盐占奥硝唑的重量百分比为0.001％-0.05％w/w。上述含奥硝唑的药物产品中，奥硝唑的重量为0.25g-1.5g，优选为0.5g或1g。一种含奥硝唑的药物产品的制剂，由上述含奥硝唑的药物产品与药学上可接受的载体组成。上述含奥硝唑的药物产品的制剂为片剂、胶囊剂、颗粒剂或口服液。上述含奥硝唑的药物产品的制剂为注射液，由含奥硝唑的药物产品与药学上可接受的注射液载体混合而成。上述药学上可接受的注射液载体为丙二醇和乙醇的混合液，乙醇选自体积百分含量为95-100％的乙醇，如95％、96％、98％、99％的乙醇、无水乙醇等。一种制备上述含奥硝唑的药物产品的制剂的制备方法，步骤为将含奥硝唑的药物产品与乙醇和丙二醇混合均匀后，过滤除菌，灌封，灭菌即得。上述含奥硝唑的药物产品，其在用于制备抗厌氧菌及抗原虫药物中的应用。除非另有说明，本发明所述的百分含量均为重量百分含量。本发明所指亚硝酸盐包括亚硝酸钠、亚硝酸钾等含亚硝酸根离子的无机盐。本发明所指奥硝唑包括左旋奥硝唑、右旋奥硝唑、左旋奥硝唑和右旋奥硝唑的任意比例混合物以及奥硝唑消旋体。本发明的药物制剂可为本领域熟知的各种剂型，适合于本发明的剂型选自口服制剂、外用制剂或注射剂，优选为口服制剂，更优选为注射剂。本发明所述的药学上可接受的载体为本领域熟知的用于制备所述制剂的常用赋形剂或辅料。本发明研究中意外发现，当奥硝唑和微量亚硝酸盐联合使用时，其对于厌氧菌导致的牙龈炎治疗效果更为显著。具体实施方式实施例1对于大鼠牙周炎治疗协同作用的实验实验用厌氧菌培养取牙龈卟啉单胞菌48hBHI-S琼脂平皿菌落，用2ml生理盐水洗脱后，吹打使菌落分散，接种于厌氧菌琼脂平板上，置厌氧盒内，放入产气袋，于35℃培养72h，取出后继续接种于厌氧菌琼脂平板上，重复3次。牙周炎模型建立取健康SD大鼠100只，220±20g，雌雄各半，用3％戊巴比妥钠腹腔注射麻醉，待大鼠进入麻醉状态后，取其仰卧位，四肢和头固定于固定板上。打开大鼠口腔，用丝线结扎双侧上颌第二磨牙牙颈部，结扎线尽量放入牙龈沟内。每日观察，如结扎线脱落重新结扎，结扎后给予10％糖水代替饮用水。实验前，按每只大鼠每日20mg剂量，将氨苄青霉素磨碎后放入饮水中口服，共饮用3d，以便抑制不利于牙龈卟啉菌定居牙根的内源性细菌。喂饲氨苄青霉素后，通过管饲给予每只大鼠0.3ml5.5×109CFU/ml的牙龈卟啉菌48h培养物，以后每72h追加1次，共管饲牙龈卟啉单胞菌3次。观察每组大鼠口腔牙龈组织有无充血，出血，肿脓，溢脓，溃疡，糜烂，给药期间观察各组动物进食量，体重和牙龈指数(牙龈指数的分值在2以上方可为本实验采用)。分组及给药方法将牙周炎模型大鼠按牙龈指数随机分为10组，雌雄各半，每组10只。按照表1及表2所示给药剂量给药。奥硝唑的给药剂量为40mg/kg(按照药理实验中标准体重大鼠与人体间的等效剂量换算关系计算得出)。给药方式为将样品溶解于适量乙醇和丙二醇混合溶液中，并使用0.9％氯化钠注射液稀释后注射使用。空白对照组给予同体积的溶剂和氯化钠注射液。表1观察及检测指标：牙龈指数(gingivalindex,GI):检查使用钝头探针，结合视诊和探诊。0分-正常牙龈；1分-牙龈轻度炎症：轻度水肿和颜色改变，探诊不出血；2分-牙龈中度炎症：牙龈色红、水肿，探诊出血；3分-牙龈重度炎症：明显发红、水肿，有溃疡或自动出血倾向。牙的松动度(TM)：1分-颊舌向松动；2分-颊舌向和近远中向均松动；3分-颊舌向、近远中向和垂直向均松动。龈沟液中天冬氨酸转氨酶活性(GCF-AST)检测方法将两条periopaper滤纸放入微离心管中，在电子分析天平上称重记录，备用。隔湿取样牙，用两条滤纸条分别插入试验牙的颊、腭侧位点龈沟内，直至遇轻微阻力为止，30s后取出，合并放入一个微离心管中(若滤纸条带血，则弃之不要)，再称取微离心管的重量，两次重量之差即为龈沟液的量，再按比重为1换算为体积，称重后装入300μl0.9％的生理盐水，室温放置1h后离心10min(3000r/min)，取上清液，用全自动生化分析仪测定GCF-AST活性水平，测试温度为37℃。统计分析对于药物的协同作用进行研究，运用改良的burgi公式，设A、B两药单独作用的效应分别为EA、EB，若q＞1.15为增强，q＜0.85为拮抗，q介于0.85～1.15之间为相加。各组数据用SPSS13.0计算机统计软件进行数据处理，计数资料用卡方检验，计量资料用t检验统计，P＜0.01为显著性差异。试验结果如下表2-4所示。表2*造模后各组间P＞0.01，没有显著性差异。计算各组GI值的q值，分别为1.56、1.44和1.22、1.18，均大于1.15，表明在本发明的比例范围下，奥硝唑和亚硝酸盐联用时具有明显的协同增强作用。表3#造模后各组间P＞0.01，没有显著性差异。计算各组TM值的q值，分别为1.52、1.42、1.25、1.16，均大于1.15，可见在本发明的比例范围下，奥硝唑和亚硝酸盐联用时具有明显的协同增强作用。表4Δ造模后各组间P＞0.01，没有显著性差异。计算各组AST浓度的q值，分别为1.51、1.35、1.26、1.19，均大于1.15，可见在本发明的比例范围下，奥硝唑和微量亚硝酸盐联用时具有明显的协同增强作用。根据上述实验结果可以发现，在本发明的奥硝唑与亚硝酸盐比例下，奥硝唑与微量亚硝酸盐在抗厌氧菌感染的治疗中具有明显的协同增强作用。实施例2奥硝唑注射液的制备处方1:成分含量奥硝唑组合物1500mg(以奥硝唑计)95％乙醇0.9g丙二醇加至3ml奥硝唑组合物1中包含：奥硝唑500mg，亚硝酸钠7.5mg，相当于亚硝酸盐占奥硝唑的重量百分比为1.0％w/w。制备方法：(1)将奥硝唑与丙二醇和95％乙醇混合均匀；(2)0.22μm滤膜过滤除菌，灌封，规格为3ml；(3)122℃，12min灭菌，即得。处方2：成分含量奥硝唑组合物21g(以奥硝唑计)丙二醇1g无水乙醇加至4mL奥硝唑组合物2中包含：奥硝唑1g，亚硝酸钠0.3mg，相当于亚硝酸盐占奥硝唑的重量百分比为0.02％w/w。制备方法：(1)将奥硝唑与丙二醇和乙醇混合均匀；(2)0.22μm滤膜过滤除菌，灌封，规格为4ml；(3)122℃，12min灭菌，即得。处方3：成分含量奥硝唑组合物31g(以奥硝唑计)丙二醇1ml无水乙醇加至6ml奥硝唑组合物3中包含：奥硝唑1g，亚硝酸钾0.92mg，相当于亚硝酸盐占奥硝唑的重量百分比为0.05％w/w。制备方法：(1)将奥硝唑与丙二醇和乙醇混合均匀；(2)0.22μm滤膜过滤除菌，灌封，规格为6ml；(3)122℃，12min灭菌，即得。处方4：奥硝唑组合物4中包含：奥硝唑1.5g，亚硝酸钠0.02mg，相当于亚硝酸盐占奥硝唑的重量百分比为0.001％w/w。制备方法：(1)将奥硝唑与丙二醇和乙醇混合均匀；(2)0.22μm滤膜过滤除菌，灌封，规格为6ml；(3)122℃，12min灭菌，即得。实施例3奥硝唑片剂的制备处方1：成分含量奥硝唑组合物4250mg乳糖100mg微晶纤维素100mg羧甲基淀粉钠6mg预胶化淀粉15mg硬脂酸镁1mg奥硝唑组合物4中包含奥硝唑250mg，亚硝酸钾4.62mg，相当于亚硝酸盐占奥硝唑的重量百分比为1.0％w/w。制备方法：(1)将奥硝唑组合物和辅料分别粉碎、过筛；(2)将奥硝唑组合物和乳糖、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠混合均匀，以10％预胶化淀粉浆为粘合剂制备颗粒；(3)颗粒干燥后整粒，加入硬脂酸镁，混合均匀后，压片即得。上述内容详细描述了本发明的优选实施方式。但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本发明的保护范围。另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何方式进行组合。为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。此外，本发明的各种不同的实施方式之间也可以进行任意组合，只要不违背本发明的思想，其同样应当视为本发明所公开的内容。当前第1页1 2 3