本发明涉及药物制剂技术领域，具体涉及一种左乙拉西坦缓释胶囊及其制备方法。
背景技术：
左乙拉西坦由比利时UCB公司研发，于1999年在美国首先上市片剂，最初用于成人部分性癫痈发作；2003年7月批准其溶液剂上市；2006年7月批准其注射液上市；2008年9月批准其缓释片上市。左乙拉西坦片国产申报注册情况：国内目前仅原研企业比利时优时比公司进口产品销售，有国内企业在申请6类药仿制至今仍在审评中。左乙拉西坦注射液、缓释片未见进口注册申请，国内有企业正申请临床注册。左乙拉西坦作为一种全新抗癫痫药物，具有良好的线性药代动力学，以原型从肾脏排出，无肝脏毒性，药物间相互作用少，有效率高，耐受性强，无严重不良反应。有望在全面性和部分癫痫中得到广泛应用。2007年，其全球售额达10.3亿欧元(折合14.4亿美元)。2008年22城市样本医院销售总额为1139万元，占当年抗癫痫药市场的7.75%，排在第六位。较之2007年171万，增长了近6倍。该产品将于2009年年末失去美国专利保护，2010年其在欧洲的专利到期。而左乙拉西坦缓释剂在美国的专利保护将直至2011年末。中国癫痫病的患病率大约为7‰，约有900万癫痫患者，其中600万病人每年仍有发作，每年大约有40万新发病例。我国活动性癫痫患者只有37％接受了药物治疗，治疗缺口达63％，将近三分之二的病人没有接受正规的抗癫痫治疗。目前国内市场只有原研一家产品在销售，左乙拉西坦原料药成本较低，非常适合开辟国内市场，参照全球的销售情况，本产品在国内有着广阔的市场前景。
技术实现要素：
本发明的目的在于克服现有的技术缺陷，提供一种左乙拉西坦缓释胶囊及其制备方法和用途，该左乙拉西坦缓释胶囊可延长体内左乙拉西坦治疗浓度的维持时间达12小时，减少血药浓度的波动。对于需抗抑郁的患者来说效果显著而使用方便。
本发明通过如下技术方案实现该目的：
本发明是这样一种左乙拉西坦缓释胶囊，该胶囊由左乙拉西坦缓释微丸填充入空心胶囊而制得，所述左乙拉西坦缓释微丸由内到外是由带药丸芯、隔离性包衣层、缓释包衣层、保护性包衣层组成；所述带药丸芯包括蔗糖空白丸芯及其表面的主药包衣层，所述主药包衣层是用主药包衣液喷洒在蔗糖空白丸芯表面后经干燥形成的，所述主药包衣液由左乙拉西坦和粘合剂在溶剂中溶解后混合制成；带药丸芯中各组份重量百分比为：左乙拉西坦10％-60％，粘合剂10％-30％，蔗糖空白丸芯10％-40％；所述隔离性包衣层、缓释包衣层、保护性包衣层的重量总和是含药丸芯的10％-100％。
其中，所述粘合剂是由聚乙二醇4000、乙基纤维素、羟丙甲纤维素中的一种或几种，所述溶剂是纯化水或乙醇之一或者二者组合。
其中，所述隔离性包衣层是由隔离性包衣液喷洒在带药丸芯表面后经干燥形成；所述隔离性包衣液由隔离包衣材料和抗黏剂在溶剂中溶解后混合制成；在隔离性包衣液固形物原料中，隔离包衣材料所占重量百分比为70％-95％，抗黏剂所占重量百分比为5％-30％。所述隔离包衣材料是聚乙二醇4000或羧甲基纤维素，所述抗黏剂是滑石粉，所述溶剂是纯化水或乙醇之一或者二者组合。
其中，所述缓释包衣层是由缓释包衣液喷洒在隔离性包衣层表面后经干燥形成；所述缓释包衣液是由丙烯酸树脂聚合物和渗透压调节剂在溶剂中溶解混合制成；在缓释包衣液固形物原料中，丙烯酸树脂聚合物所占重量百分比为20％-99％，渗透压调节剂所占重量百分比为1％～80％。所述丙烯酸树脂聚合物为Eudragit NE30D、Eudragit L30D、Eudragit RS中的一种或几种，所述渗透压调节剂为羟丙基甲基纤维素HPMC、聚乙烯吡咯烷酮PVP、聚乙烯醇PVA中的一种或几种，所述溶剂是纯化水或乙醇之一或者二者组合。
其中，所述保护性包衣层由保护性包衣液喷洒在缓释包衣层表面后经干燥制成，所述保护性包衣液由阻滞剂和助流剂在溶剂中溶解混合制成；在保护性包衣液固形物原料中，阻滞剂所占重量百分比为20％-90％，助流剂所占重量百分比为10％～80％。所述阻滞剂为羟丙基甲基纤维素HPMC、聚乙烯吡咯烷酮PVP、聚乙烯醇PVA中的一种或几种，所述助流剂是滑石粉，所述溶剂是纯化水或乙醇之一或二者组合。
进一步的，制备这种左乙拉西坦缓释胶囊的方法包括如下步骤：
步骤1：分别配制好主药包衣液、隔离性包衣液、缓释包衣液、保护性包衣液；
步骤2：将蔗糖空白丸芯预热后，在包衣锅中按照左乙拉西坦缓释微丸的结构从内到外依次进行喷液包衣、干燥、过筛、总混，最后填充入空心胶囊中得到产品。
本发明还提出了这种左乙拉西坦缓释胶囊作为止痛药物的用途。
本发明所述的技术方案经验证具备如下的优点与积极效果：
本发明将丙烯酸树脂聚合物作为缓释主要材料，其用量是决定释放度的主要因素。普通缓释包衣层一般组成结构为：包衣剂、延迟释放基质、致孔剂、胃肠道粘附剂，而本发明中采用丙烯酸树脂聚合物，它不能溶于水和消化液，但可在其中膨胀，它与亲水性的羟丙基甲基纤维素HPMC、聚乙烯吡咯烷酮PVP、聚乙烯醇PVA合用获得缓释作用的包衣制剂，它与这三种材料的相容性都较好，通过调节比例可以获得不同渗透性，其原理是丙烯酸树脂薄膜包衣材料与胃肠液接触时，膜上自身的致孔剂遇水部分溶解或脱落，在包衣膜上形成无数微孔和弯曲小道，使衣膜具有通透性，胃肠液通过这些微孔渗入膜内，片芯内的药物溶解到一定程度时，药物产生一定渗透压，阻止水分继续渗入，由于膜内外浓度差异，药物便通过这些微孔缓缓向膜外释放，从而达到控释的效果。相较其他复杂的缓释包衣层简化了处方和工艺流程，并通过调节比例获得不同渗透性进而得到不同释放速度。
具体实施方式
为了加深对本发明理解，下面结合实施例对本发明作进一步详细的描述。以下内容如涉及数值或比例关系，若无特别说明，均指重量数值或重量比例。下述实施例中各组分均市售可得。以下实施例中涉及的微丸的主要结构为：带药丸芯、隔离性包衣层、缓释包衣层、保护包衣层。
实施例1：
带药丸芯的制备
1、主药包衣液配制：在60％乙醇液中加入准确称取的乙基纤维素15g、左乙拉西坦10g，搅拌均匀后，用80目筛网过滤所得混悬液，形成固含量55％的包衣液，喷液时持续搅拌。
2、将21g蔗糖空白丸芯倒入包衣锅中，预热，当蔗糖空白丸芯内部温度达到45℃以上时，调整包衣锅内转速为20rpm左右，开启蠕动泵和喷枪开始包衣，喷液流量控制在70～80g/min。包完主药后，开启排风和进风风阀，包衣锅转速5rpm，干燥加热温度50℃下，干燥5小时，微丸过12目和20目筛网，即得。
隔离包衣层的制备
1、在纯化水中搅拌下加入准确称取的聚乙二醇4000 3g、滑石粉0.2g，搅拌得均匀悬浮液，并通过80目筛，形成固含量40％的包衣液，喷液时持续搅拌。
2、将带药丸芯倒入包衣锅中，预热，当带药丸芯内部温度达40℃以上时，调整包衣锅内转速为20rpm左右，开启蠕动泵和喷枪开始隔离性包衣，喷液流量控制在70～80g/min。隔离性包衣完成后，将包衣锅转速降为5rpm，准备进行缓释包衣步骤。
缓释包衣层的制备
1、在纯化水中搅拌下加入准确称取的羟丙基甲基纤维素HPMC 1g、Eudragit L30D30g，搅拌得均匀悬浮液，并通过80目筛，形成固含量60％的包衣液，喷液时持续搅拌。
2、当微丸内部温度达35℃以下时，将包衣锅转数调整为20rpm左右，即可开始喷缓释包衣液，喷液流量控制在70～80g/min。缓释包衣液喷完后，使微丸继续在包衣过内转动，准备进行保护性包衣步骤。
保护性包衣层的制备
1、在纯化水中搅拌下加入准确称取的聚乙烯醇PVA 0.6g、滑石粉0.2g，搅拌得均匀悬浮液，并通过80目筛，形成固含量10％的包衣液，喷液时持续搅拌。
2、当包衣锅内微丸温度在28～35℃，相对湿度10％左右，即可喷覆保护性包衣液，包完衣后，开启排风和进风风阀，加热温度：45℃左右，包衣锅的转速5rpm下，干燥5小时。微丸过12目和20目筛，即得。
将称量好的左乙拉西坦缓释微丸置入包衣锅内，调整包衣锅转速为10转/分钟，再加入微丸量的3‰滑石粉，总混30分钟。将总混后的微丸填充入空心胶囊中，即得。
实施例2：
带药丸芯的制备
1、主药包衣液配制：在纯化水中加入准确称取的羟丙甲纤维素20g、左乙拉西坦10g，搅拌均匀后，用80目筛网过滤所得混悬液，形成固含量50％的包衣液，喷液时持续搅拌。
2、将21g蔗糖空白丸芯倒入包衣锅中，预热，当蔗糖空白丸芯内部温度达到45℃以上时，调整包衣锅内转速为20rpm左右，开启蠕动泵和喷枪开始包衣，喷液流量控制在70～80g/min。包完主药后，开启排风和进风风阀，包衣锅转速5rpm，干燥加热温度50℃下，干燥5小时，微丸过12目和20目筛网，即得。
隔离包衣层的制备
1、在纯化水中搅拌下加入准确称取的聚乙二醇4000 3g、滑石粉0.2g，搅拌得均匀悬浮液，并通过80目筛，形成固含量40％的包衣液，喷液时持续搅拌。
2、将带药丸芯倒入包衣锅中，预热，当带药丸芯内部温度达40℃以上时，调整包衣锅内转速为20rpm左右，开启蠕动泵和喷枪开始隔离性包衣，喷液流量控制在70～80g/min。隔离性包衣完成后，将包衣锅转速降为5rpm，准备进行缓释包衣步骤。
缓释包衣层的制备
1、在纯化水中搅拌下加入准确称取的聚乙烯吡咯烷酮PVP 0.5g、EudragitRS25g，搅拌得均匀悬浮液，并通过80目筛，形成固含量55％的包衣液，喷液时持续搅拌。
2、当微丸内部温度达35℃以下时，将包衣锅转数调整为20rpm左右，即可开始喷缓释包衣液，喷液流量控制在70～80g/min。缓释包衣液喷完后，使微丸继续在包衣过内转动，准备进行保护性包衣步骤。
保护性包衣层的制备
1、在纯化水中搅拌下加入准确称取的聚乙烯醇PVA 0.6g、滑石粉0.2g，搅拌得均匀悬浮液，并通过80目筛，形成固含量10％的包衣液，喷液时持续搅拌。
2、当包衣锅内微丸温度在28～35℃，相对湿度10％左右，即可喷覆保护性包衣液，包完衣后，开启排风和进风风阀，加热温度：45℃左右，包衣锅的转速5rpm下，干燥5小时。微丸过12目和20目筛，即得。
将称量好的左乙拉西坦缓释微丸置入包衣锅内，调整包衣锅转速为10转/分钟，再加入微丸量的3‰滑石粉，总混30分钟。将总混后的微丸填充入空心胶囊中，即得。
实施例3：
带药丸芯的制备
1、主药包衣液配制：在纯化水中加入准确称取的聚乙二醇4000 10g、左乙拉西坦20g，搅拌均匀后，用80目筛网过滤所得混悬液，形成固含量45％的包衣液，喷液时持续搅拌。
2、将21g蔗糖空白丸芯倒入包衣锅中，预热，当蔗糖空白丸芯内部温度达到45℃以上时，调整包衣锅内转速为20rpm左右，开启蠕动泵和喷枪开始包衣，喷液流量控制在70～80g/min。包完主药后，开启排风和进风风阀，包衣锅转速5rpm，干燥加热温度50℃下，干燥5小时，微丸过12目和20目筛网，即得。
隔离包衣层的制备
1、在纯化水中搅拌下加入准确称取的羧甲基纤维素2g、滑石粉0.1g，搅拌得均匀悬浮液，并通过80目筛，形成固含量40％的包衣液，喷液时持续搅拌。
2、将带药丸芯倒入包衣锅中，预热，当带药丸芯内部温度达40℃以上时，调整包衣锅内转速为20rpm左右，开启蠕动泵和喷枪开始隔离性包衣，喷液流量控制在70～80g/min。隔离性包衣完成后，将包衣锅转速降为5rpm，准备进行缓释包衣步骤。
缓释包衣层的制备
1、在纯化水中搅拌下加入准确称取的羟丙基甲基纤维素HPMC 0.5g、EudragitNE30D 10g，搅拌得均匀悬浮液，并通过80目筛，形成固含量50％的包衣液，喷液时持续搅拌。
2、当微丸内部温度达35℃以下时，将包衣锅转数调整为20rpm左右，即可开始喷缓释包衣液，喷液流量控制在70～80g/min。缓释包衣液喷完后，使微丸继续在包衣过内转动，准备进行保护性包衣步骤。
保护性包衣层的制备
1、在纯化水中搅拌下加入准确称取的羟丙基甲基纤维素HPMC 1g、滑石粉0.2g，搅拌得均匀悬浮液，并通过80目筛，形成固含量10％的包衣液，喷液时持续搅拌。
2、当包衣锅内微丸温度在28～35℃，相对湿度10％左右，即可喷覆保护性包衣液，包完衣后，开启排风和进风风阀，加热温度：45℃左右，包衣锅的转速5rpm下，干燥5小时。微丸过12目和20目筛，即得。
将称量好的左乙拉西坦缓释微丸置入包衣锅内，调整包衣锅转速为10转/分钟，再加入微丸量的3‰滑石粉，总混30分钟。将总混后的微丸填充入空心胶囊中，即得。
实施例4：
带药丸芯的制备
1、主药包衣液配制：在60％乙醇液中加入准确称取的聚乙二醇4000 5g、乙基纤维素3g,、左乙拉西坦20g，搅拌均匀后，用80目筛网过滤所得混悬液，形成固含量50％的包衣液，喷液时持续搅拌。
2、将21g蔗糖空白丸芯倒入包衣锅中，预热，当蔗糖空白丸芯内部温度达到45℃以上时，调整包衣锅内转速为20rpm左右，开启蠕动泵和喷枪开始包衣，喷液流量控制在70～80g/min。包完主药后，开启排风和进风风阀，包衣锅转速5rpm，干燥加热温度50℃下，干燥5小时，微丸过12目和20目筛网，即得。
隔离包衣层的制备
1、在60％乙醇液中搅拌下加入准确称取的羧甲基纤维素2g、滑石粉0.2g，搅拌得均匀悬浮液，并通过80目筛，形成固含量40％的包衣液，喷液时持续搅拌。
2、将带药丸芯倒入包衣锅中，预热，当带药丸芯内部温度达40℃以上时，调整包衣锅内转速为20rpm左右，开启蠕动泵和喷枪开始隔离性包衣，喷液流量控制在70～80g/min。隔离性包衣完成后，将包衣锅转速降为5rpm，准备进行缓释包衣步骤。
缓释包衣层的制备
1、在60％乙醇液中搅拌下加入准确称取的聚乙烯吡咯烷酮PVP 0.75g、EudragitL30D 15g，搅拌得均匀悬浮液，并通过80目筛，形成固含量50％的包衣液，喷液时持续搅拌。
2、当微丸内部温度达35℃以下时，将包衣锅转数调整为20rpm左右，即可开始喷缓释包衣液，喷液流量控制在70～80g/min。缓释包衣液喷完后，使微丸继续在包衣过内转动，准备进行保护性包衣步骤。
保护性包衣层的制备
1、在纯化水中搅拌下加入准确称取的羟丙基甲基纤维素HPMC 0.8g、滑石粉0.3g，搅拌得均匀悬浮液，并通过80目筛，形成固含量10％的包衣液，喷液时持续搅拌。
2、当包衣锅内微丸温度在28～35℃，相对湿度10％左右，即可喷覆保护性包衣液，包完衣后，开启排风和进风风阀，加热温度：45℃左右，包衣锅的转速5rpm下，干燥5小时。微丸过12目和20目筛，即得。
将称量好的左乙拉西坦缓释微丸置入包衣锅内，调整包衣锅转速为10转/分钟，再加入微丸量的3‰滑石粉，总混30分钟。将总混后的微丸填充入空心胶囊中，即得。
实施例5：
带药丸芯的制备
1、主药包衣液配制：在纯化水中加入准确称取的聚乙二醇4000 10g、左乙拉西坦30g，搅拌均匀后，用80目筛网过滤所得混悬液，形成固含量45％的包衣液，喷液时持续搅拌。
2、将21g蔗糖空白丸芯倒入包衣锅中，预热，当蔗糖空白丸芯内部温度达到45℃以上时，调整包衣锅内转速为20rpm左右，开启蠕动泵和喷枪开始包衣，喷液流量控制在70～80g/min。包完主药后，开启排风和进风风阀，包衣锅转速5rpm，干燥加热温度50℃下，干燥5小时，微丸过12目和20目筛网，即得。
隔离包衣层的制备
1、在纯化水中搅拌下加入准确称取的聚乙二醇4000 2g、滑石粉0.2g，搅拌得均匀悬浮液，并通过80目筛，形成固含量40％的包衣液，喷液时持续搅拌。
2、将带药丸芯倒入包衣锅中，预热，当带药丸芯内部温度达40℃以上时，调整包衣锅内转速为20rpm左右，开启蠕动泵和喷枪开始隔离性包衣，喷液流量控制在70～80g/min。隔离性包衣完成后，将包衣锅转速降为5rpm，准备进行缓释包衣步骤。
缓释包衣层的制备
1、在纯化水中搅拌下加入准确称取的聚乙烯醇PVA1.5g、Eudragit RS 12g，搅拌得均匀悬浮液，并通过80目筛，形成固含量50％的包衣液，喷液时持续搅拌。
2、当微丸内部温度达35℃以下时，将包衣锅转数调整为20rpm左右，即可开始喷缓释包衣液，喷液流量控制在70～80g/min。缓释包衣液喷完后，使微丸继续在包衣过内转动，准备进行保护性包衣步骤。
保护性包衣层的制备
1、在纯化水中搅拌下加入准确称取的聚乙烯吡咯烷酮PVP 1g、滑石粉0.5g，搅拌得均匀悬浮液，并通过80目筛，形成固含量10％的包衣液，喷液时持续搅拌。
2、当包衣锅内微丸温度在28～35℃，相对湿度10％左右，即可喷覆保护性包衣液，包完衣后，开启排风和进风风阀，加热温度：45℃左右，包衣锅的转速5rpm下，干燥5小时。微丸过12目和20目筛，即得。
将称量好的左乙拉西坦缓释微丸置入包衣锅内，调整包衣锅转速为10转/分钟，再加入微丸量的3‰滑石粉，总混30分钟。将总混后的微丸填充入空心胶囊中，即得。
实施例6：
带药丸芯的制备
1、主药包衣液配制：在纯化水中加入准确称取的乙基纤维素10g、左乙拉西坦25g，搅拌均匀后，用80目筛网过滤所得混悬液，形成固含量55％的包衣液，喷液时持续搅拌。
2、将21g蔗糖空白丸芯倒入包衣锅中，预热，当蔗糖空白丸芯内部温度达到45℃以上时，调整包衣锅内转速为20rpm左右，开启蠕动泵和喷枪开始包衣，喷液流量控制在70～80g/min。包完主药后，开启排风和进风风阀，包衣锅转速5rpm，干燥加热温度50℃下，干燥5小时，微丸过12目和20目筛网，即得。
隔离包衣层的制备
1、在纯化水中搅拌下加入准确称取的聚乙二醇4000 1.5g、滑石粉0.2g，搅拌得均匀悬浮液，并通过80目筛，形成固含量40％的包衣液，喷液时持续搅拌。
2、将带药丸芯倒入包衣锅中，预热，当带药丸芯内部温度达40℃以上时，调整包衣锅内转速为20rpm左右，开启蠕动泵和喷枪开始隔离性包衣，喷液流量控制在70～80g/min。隔离性包衣完成后，将包衣锅转速降为5rpm，准备进行缓释包衣步骤。
缓释包衣层的制备
1、在纯化水中搅拌下加入准确称取的聚乙烯醇PVA 1g、Eudragit NE30D13g，搅拌得均匀悬浮液，并通过80目筛，形成固含量50％的包衣液，喷液时持续搅拌。
2、当微丸内部温度达35℃以下时，将包衣锅转数调整为20rpm左右，即可开始喷缓释包衣液，喷液流量控制在70～80g/min。缓释包衣液喷完后，使微丸继续在包衣过内转动，准备进行保护性包衣步骤。
保护性包衣层的制备
1、在纯化水中搅拌下加入准确称取的聚乙烯吡咯烷酮PVP 0.8g、滑石粉0.5g，搅拌得均匀悬浮液，并通过80目筛，形成固含量10％的包衣液，喷液时持续搅拌。
2、当包衣锅内微丸温度在28～35℃，相对湿度10％左右，即可喷覆保护性包衣液，包完衣后，开启排风和进风风阀，加热温度：45℃左右，包衣锅的转速5rpm下，干燥5小时。微丸过12目和20目筛，即得。
将称量好的左乙拉西坦缓释微丸置入包衣锅内，调整包衣锅转速为10转/分钟，再加入微丸量的3‰滑石粉，总混30分钟。将总混后的微丸填充入空心胶囊中，即得。