烟酰胺腺嘌呤二核苷酸在制备治疗癌性疼痛药物的应用的制作方法

本发明属于烟酰胺腺嘌呤二核苷酸的应用，具体涉及烟酰胺腺嘌呤二核苷酸在制备治疗癌性疼痛药物的应用。

背景技术：

疼痛是癌症患者最常见的症状，约30-50％的癌症患者会有中到重度疼痛，尤其是晚期癌症的患者，约75-95％会发生难以控制的慢性疼痛，其中45％的癌症患者的疼痛剧烈无法缓解，而骨癌痛是其中最常见的难治类型，严重影响患者的生活质量。尽管who已经把癌痛治疗作为重要的社会问题，但目前仍缺乏有效的治疗手段。目前传统的的癌痛治疗药物包括非甾体抗炎类药物与阿片类药物，但长期使用可引起严重的胃肠道反应和有成瘾性。

烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(缩写为nad⁺)，在哺乳动物体内存在氧化型(nad⁺)和还原型(nadh)两种状态，氧化型(nad⁺)在260nm处具有最大紫外吸收光谱，通过各种脱氨酶，从底物中接受一个氢原子和一个电子，变成还原型(nadh)，在340nm处有最大吸收。烟酰胺腺嘌呤二核苷酸参与细胞物质代谢、能量合成、细胞dna修复等多种生理活动，对机体免疫能力有重要作用。在健康状态下，人体内烟酰胺腺嘌呤二核苷酸浓度稳定，维持各项细胞正常功能。体内的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸浓度决定了细胞衰老的过程和程度，浓度下降会加速细胞衰老的过程。烟酰胺腺嘌呤二核苷酸主要存在于酵母细胞线粒体中，目前通常选用破壁和提纯的方法制备烟酰胺腺嘌呤二核苷酸。

本发明人首次发现：烟酰胺腺嘌呤二核苷酸对癌性疼痛具有一定的镇痛作用，基于上述发现经过进一步实验从而完成本发明。

技术实现要素：

本发明提供一种烟酰胺腺嘌呤二核苷酸在制备治疗癌性疼痛药物以及作为活性成分制备治疗癌痛药物的应用。

本发明通过以下技术方案实现：

烟酰胺腺嘌呤二核苷酸在制备治疗癌性疼痛药物的应用，所述的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸的结构分子式为：

所述的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸作为活性成分在制备治疗癌性疼痛药物的应用。

在制备治疗癌性疼痛药物时，所述的药物为片剂、胶囊剂、颗粒剂、滴丸剂、混悬剂、糖浆剂、肠溶制剂或注射剂。

所述的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸作为注射剂制备治疗癌性疼痛药物时，将烟酰胺腺嘌呤二核苷酸溶解于生理盐水中，浓度为8-800mmol/l，采用鞘内注射、肿瘤部位肌肉注射、腹腔注射或静脉注射。

进一步地，采用鞘内注射的注射量为0.1ul/g-1ul/g；采用肌肉注射的注射量为1ul/g-10ul/g；采用腹腔注射的注射量为5ul/g-200ul/g；采用静脉注射的注射量为5ul/g-100ul/g。

本发明中nad⁺通过依赖nad⁺的去乙酰化酶sirt1，sirt6，sirt3，sirt7在脊髓背角调节突触传递的可塑性、抑制胶质细胞的活性从而抑制慢性痛的中枢敏化参与癌性疼痛的调控。

附图说明

图1为癌性疼痛小鼠制备模型；

图2为鞘内注射烟酰胺腺嘌呤二核苷酸对癌性疼痛小鼠的机械痛的影响。

具体实施方式

下面结合附图和具体实施例对本发明进行详细说明。

实施例1

烟酰胺腺嘌呤二核苷酸对癌性疼痛有镇痛作用，下面通过药效学实验进一步说明。

实验动物为20gicr小鼠，购自同济大学实验动物中心，喂养条件：标准饲料，室温保持在(24±2)℃，湿度50-60％，每日光照与黑暗时间各12h，实验前，将动物置于实验环境适应3天。

取icr小鼠18只(雌性，20g左右)，随机分三组，每组6只，分别为生理盐水组(鞘内注射，10ul)，烟酰胺腺嘌呤二核苷酸组(两个浓度分别是50ug(8mmol/l)，500ug(80mmol/l)，鞘内注射，10ul)，分别于小鼠骨髓腔内接种4t1小鼠乳腺癌细胞后第20天(即癌性疼痛建模成功，如图1所示)给药，通过常规的vonfrey法分别测定给药后30min、1h、2h、3h、6h小鼠机械性痛阈值，结果如图2所示，与生理盐水组相比，烟酰胺腺嘌呤二核苷酸组(500ug)显著增加了小鼠的缩足阈值，提示烟酰胺腺嘌呤二核苷酸具有抗癌性疼痛作用。

实施例2

烟酰胺腺嘌呤二核苷酸对癌症痛有镇痛作用，下面通过药效学实验进一步说明。

取icr小鼠30只(雄性，20g左右)，随机五分组，癌症痛小鼠第20天，鞘内给予生理盐水(10ul)，烟酰胺腺嘌呤二核苷酸鞘内注射，浓度分别是80mmol/l,注射量分别是0.1ul/g和1ul/g。采用常规的vonfrey纤维细丝利用upanddown法进行测量，分别测定给药后15min，30min，45min，1h，2h，3h，6h的机械阈值。与生理盐水组相比，烟酰胺腺嘌呤二核苷酸组在15min-3h抑制了癌症痛的机械痛阈，表明烟酰胺腺嘌呤二核苷酸具有抗癌性疼痛的作用。

实施例3

烟酰胺腺嘌呤二核苷酸对癌症痛有镇痛作用，下面通过药效学实验进一步说明。

取icr小鼠30只(雄性，20g左右)，随机五分组，癌症痛小鼠第20天，在骨肿瘤周围肌肉组织给予生理盐水(10ul)，烟酰胺腺嘌呤二核苷酸，浓度分别是8mmol/l和80mmol/l，注射量分别是1ul/g和10ul/g。采用常规的vonfrey纤维细丝利用upanddown法进行测量，分别测定给药后15min，30min，45min，1h，2h，3h，6h的机械阈值。与生理盐水组相比，烟酰胺腺嘌呤二核苷酸组在15min-3h抑制了癌症痛的机械痛阈，表明烟酰胺腺嘌呤二核苷酸具有抗癌性疼痛的作用。

实施例4

烟酰胺腺嘌呤二核苷酸对癌症痛有镇痛作用，下面通过药效学实验进一步说明。

取icr小鼠30只(雄性，20g左右)，随机五分组，癌症痛小鼠第20天，腹腔注射生理盐水(10ul)，烟酰胺腺嘌呤二核苷酸，浓度分别是8mmol/l和80mmol/l，分别注射5ul/g和200ul/g。采用常规的vonfrey纤维细丝利用upanddown法进行测量，分别测定给药后15min，30min，45min，1h，2h，3h，6h的机械阈值。与生理盐水组相比，烟酰胺腺嘌呤二核苷酸组在15min-3h抑制了癌症痛的机械痛阈，表明烟酰胺腺嘌呤二核苷酸具有抗癌性疼痛的作用。

实施例5

烟酰胺腺嘌呤二核苷酸对癌症痛有镇痛作用，下面通过药效学实验进一步说明。

取icr小鼠30只(雄性，20g左右)，随机五分组，癌症痛小鼠第20天，静脉注射生理盐水(10ul)，烟酰胺腺嘌呤二核苷酸，浓度分别是8mmol/l和80mmol/l,分别注射5ul/g和100ul/g。采用常规的vonfrey纤维细丝利用upanddown法进行测量，分别测定给药后15min，30min，45min，1h，2h，3h，6h的机械阈值。与生理盐水组相比，烟酰胺腺嘌呤二核苷酸组在15min-3h抑制了癌症痛的机械痛阈，表明烟酰胺腺嘌呤二核苷酸具有抗癌性疼痛的作用。