MOTS-c多肽在制备预防和/或治疗支气管肺发育不良药物中的应用

本发明涉及mots-c多肽在制备预防和/或治疗支气管肺发育不良药物中的应用，属于生物医药领域。

背景技术：

1、早产儿在出生后由于肺发育不成熟，通常需要氧气支持和机械治疗，对氧依赖性强。然而，持续高氧暴露会导致的肺组织损伤，是支气管肺发育不良(bronchopulmonarydysplasia,bpd)最重要的发病机制。临床表现为肺泡化受阻及肺血管发育异常。bpd导致患儿住院时间延长、再入院率增高及医疗费用增加。bpd患儿发育期会出现神经认知功能缺陷，容易罹患哮喘和肺动脉高压等疾病，严重影响存活早产儿的生存质量和预期生存寿命。因此，急需寻找治疗bpd的新措施。

2、线粒体衍生肽mots-c是由线粒体12s rrna开放阅读框编码的多肽，由16个氨基酸构成，其序列为：met-arg-trp-gln-glu-met-gly-tyr-ile-phe-tyr-pro-arg-lys-leu-arg，其中前11个氨基酸残基组成在不同物种间高度保守。在应激条件下，mots-c多肽可以动态地转移到细胞核，与转录因子和染色质结合，促进线粒体发育所必需的各种关键基因表达，减轻线粒体损伤，成为研究线粒体损伤相关疾病的重要靶点。同时作为一种内源性的肽，mots-c多肽相比于其他药物具有更高的安全性，使其成为一种极具吸引力的候选治疗剂。目前尚未有mots-c多肽及其衍生肽可用于bpd防治的相关报道。

技术实现思路

1、本发明的目的在于提供一种mots-c多肽及其衍生物在预防和/或治疗bpd药物中的应用，为bpd的防治提供一种新的思路和方法。

2、为解决上述技术问题，本发明提供如下技术方案：

3、本发明的第一个目的是提供mots-c多肽在制备预防和/或治疗bpd药物中的应用。

4、在本发明的一种实施方式中，所述mots-c多肽为以下任意一种或多种：

5、(1)氨基酸序列为seq id no.1所示序列的多肽；

6、(2)经过一个或几个氨基酸残基的取代、缺失或添加且具有seq id no.1氨基酸序列相同活性的多肽；

7、(3)为(1)或(2)所述多肽与细胞穿膜肽连接所形成的嵌合肽。

8、在本发明的一种实施方式中，所述细胞穿膜肽包括但不限于arg9、tat、dpv、hiv-1rev、protaminal、penetratin、map、transportan、pep-1、bip、c105y、pep-7、sg3和fgf。

9、本发明的第二个目的是提供一种药物组合物，所述药物组合物包括活性成分mots-c多肽以及药学上可接受的辅料。

10、在本发明的一种实施方式中，所述mots-c多肽为以下任意一种或多种：

11、(1)氨基酸序列为seq id no.1所示序列的多肽；

12、(2)经过一个或几个氨基酸残基的取代、缺失或添加且具有seq id no.1氨基酸序列相同活性的多肽；

13、(3)为(1)或(2)所述多肽与细胞穿膜肽连接所形成的嵌合肽。

14、在本发明的一种实施方式中，所述细胞穿膜肽包括但不限于arg9、tat、dpv、hiv-1rev、protaminal、penetratin、map、transportan、pep-1、bip、c105y、pep-7、sg3和fgf。

15、在本发明的一种实施方式中，所述辅料包括载体、稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、乳化剂、助溶剂、增溶剂、渗透压调节剂、表面活性剂、包衣材料、着色剂、ph调节剂、抗氧化剂、抑菌剂或者缓冲剂中的任意一种或者至少两种的组合。

16、在本发明的一种实施方式中，所述至少两种的组合例如稀释剂和赋形剂的组合、粘合剂和湿润剂的组合、乳化剂和助溶剂的组合等，其他任意的组合方式均可选择，在此不在一一赘述。

17、在本发明的一种实施方式中，所述载体为病毒、脂质体、纳米颗粒中的一种或多种。

18、在本发明的一种实施方式中，所述赋形剂为甘露醇、乳糖、脂肪酸、聚乙二醇中的一种或多种。

19、本发明还提供了上述药物组合物在制备预防和/或治疗bpd治疗药品中的应用。

20、在本发明的一种实施方式中，所述药物的剂型包括混悬剂、颗粒剂、胶囊剂、散剂、片剂、乳剂、溶液剂、滴丸剂、注射剂、栓剂、灌肠剂、气雾剂、贴剂或滴剂中的任意一种。

21、在本发明的一种实施方式中，所述药物的给药途径包括口服给药、舌下给药、直肠给药、皮肤黏膜给药、吸入给药或者注射给药。

22、本发明的还提供了上述药物组合物在制备具有如下至少一种功能的药品中的应用：

23、(1)改善高氧诱导的肺组织肺泡结构的破坏，改善肺组织病理改变；

24、(2)降低高氧诱导的炎症因子il-6、il-1β和tnf-α的表达水平；

25、(3)抑制高氧诱导的ros的产生；

26、(4)减轻高氧诱导的线粒体损伤；

27、(5)改善高氧诱导的血管生成功能受损。

28、在本发明的一种实施方式中，所述mots-c多肽为以下任意一种或多种：

29、(1)氨基酸序列为seq id no.1所示序列的多肽；

30、(2)经过一个或几个氨基酸残基的取代、缺失或添加且具有seq id no.1氨基酸序列相同活性的多肽；

31、(3)为(1)或(2)所述多肽与细胞穿膜肽连接所形成的嵌合肽。

32、在本发明的一种实施方式中，所述细胞穿膜肽包括但不限于arg9、tat、dpv、hiv-1rev、protaminal、penetratin、map、transportan、pep-1、bip、c105y、pep-7、sg3和fgf。

33、有益效果：

34、(1)本发明采用高氧诱导的bpd小鼠模型，外源性给予mots-c多肽可显著减轻bpd肺损伤的程度。提示mots-c多肽可改善高氧引起的bpd，为bpd的防治提供一种新的手段和思路。

35、(2)mots-c多肽抑制高氧诱导的人脐静脉内皮细胞(huvec)的炎症反应、线粒体功能受损和氧化应激损伤：mots-c多肽改善高氧诱导的炎症因子il-6、il-1β和tnf-α的mrna表达水平异常升高现象；mots-c多肽逆转高氧诱导线粒体功能相关蛋白含量降低，降低高氧诱导的细胞内ros的异常积累，改善线粒体功能治疗bpd。

36、(3)mots-c多肽抑制高氧诱导的huvec血管生成功能损伤：mots-c多肽有效改善高氧诱导的huvec小管形成能力受损，逆转高氧诱导的血管生成能力相关蛋白含量降低，改善血管生成功能治疗bpd。

37、综上，本发明证实了mots-c多肽对bpd具有理想的保护作用。本发明为制备保护bpd药物提供了一个新的靶点，为bpd治疗药物的开发提供了全新的思路。考虑到多肽类药物高效、低毒、高选择性等优点，mots-c多肽及其衍生肽在bpd防治及线粒体功能损伤相关疾病中具有巨大的研究价值和应用前景。