氯化嘧啶的合成的制作方法

专利名称：氯化嘧啶的合成的制作方法
技术领域：
本发明涉及有机化合物领域，更具体地讲，本发明涉及某些氯化嘧啶的合成如4，6-二氯嘧啶。一般来说，根据本发明氯化嘧啶的合成是由亚氨酰氯与光气反应完成的。
相关技术介绍已知由本发明的方法制备的氯化嘧啶、特别是4，6-二氯嘧啶，可用于合成许多生物活性化合物。氯化嘧啶在制备诸如农药和药品之类的各种组合物中的用途也使得其成为经济上重要的化合物。如4，6-二氯嘧啶可用于制造嘧菌胺(azoxystrobin)，一种甲氧基丙烯酸酯型杀菌剂。因为其广泛的用途和经济上的重要性，许多合成氯化嘧啶特别是4，6-二氯嘧啶的方法已得到开发。
如Whitton等人在美国专利号6,018,045中提出了在一种饱和位阻胺、饱和位阻胺的盐酸盐或一种不饱和的5元含氮环，或其混合物存在下，将4，6-二羟基嘧啶用三氯氧化磷(磷酰氯)处理制备4，6-二氯嘧啶的方法。然后，将上述反应所得的4，6-二氯嘧啶先直接被提取，如通过逆流液-液分离技术。该方法也包括在直接提取后将残余物与氢氧化钠或氢氧化钾水溶液混合以释放用于本方法的饱和的位阻胺或不饱和的5元含氮环(或及其混合物)。
一般涉及在合适的碱存在下，由4，6-二羟基嘧啶与三氯氧化磷反应制备4，6-二氯嘧啶的方法的其它的公开内容包括Kenner等(J.CHEM.SOC.，Nov.1943，pp.574-575)，Hull(J.CHEM.SOC.，Aug.1951，p.2214)，英国专利GB2287466和Stucky等的美国专利号5,583,226。另外，Cramm等的美国专利号5,677,453提出了由4，6-二羟基嘧啶与过量的磷酰氯反应合成4，6-二氯嘧啶的方法。在这种类型的合成方法中，不加碱，而是采用过量的磷和氯化物(相对于4，6-二羟基嘧啶)。通过将三氯化磷和氯气加到反应混合物中来保持三氯化磷过量于氯。该反应在60-110℃进行。可方便地用蒸馏的方法来提纯4，6-氯嘧啶。
此外，Jones等的美国专利号5,750,694和WO95/29166(ZenecaLimited)公开了在合适的碱存在下，由4，6-二羟基嘧啶与光气(碳酰氯；氧氯化碳；COCl2)反应制备4，6-二氯嘧啶的方法。优选所述碱为叔胺，优选碱与光气的比例范围为10∶1到1∶10。优选该反应在一种溶剂或一种混合溶剂中进行，最优选氯化溶剂、醚及极性质子惰性溶剂。
Yanagida等(J.ORG.CHEM.34(10)2972-2975，1969)公开了在HCl和COCl2存在下，由通式RCH2CN的脂族腈化合物自身反应制备具体的2，5-二取代-4，6-二氯嘧啶的方法。根据Yanagida等的合成方法，R可以是H，CH3，CH3CH2，CH3(CH2)2，CH2(CH2)3，(CH3)2CH，Cl，Cl(CH2)2或CH3CH2O(CH2)2。Yanagida等提出了通过6-氯-2，5-二取代-4(3H)嘧啶酮中间体来合成2，5-二取代-4，6-二氯嘧啶的反应方案。这些中间体与光气进一步反应得到相应的2，5-二取代-4，6-二氯嘧啶。Yanagida等还提出从脂族腈制备2，5-二取代-4，6-二氯嘧啶的第二种反应方案。在第二种方案中，使一种脂族腈在HCl存在下自身缩合生成一种脒，最后将这种脒在光气存在下转化生成2，5-二取代-4，6-二氯嘧啶。此外，Yanagida等(J.BULL.CHEM.SOC.JAPAN 46299-302，1973)还公开了使盐酸N-(α-氯化链烯基)烷基脒与光气反应生成4，6-二氯-2，5-二取代嘧啶的方法。
然而，上述参考文献均未提出制备2位未取代的氯化嘧啶(包括4，6-二氯嘧啶自身)的方法。2位未取代的氯化嘧啶的合成需要两种显著不同的亚氨酰氯交叉-缩合，亚氨酰氯组分之一是从氰化氢或甲酰胺中衍生的。
由于4，6-二氯嘧啶在制造农用和医用化合物方面经济上的重要性，以及其在科学研究化合物的制备中的重要性，所以新的、简单的、快速的、经济的合成这种氯化嘧啶的方法正不断得到开发。
发明概述本发明涉及一种合成4，6-二氯嘧啶、4-氯-6-羟基嘧啶、5-取代-4-氯-6-羟基嘧啶及5-取代-4，6-二氯嘧啶的方法。本方法比现行的方法廉价和简单。一般来说，根据本发明制备上述化合物的方法包括在光气(COCl2)、HCl及任选溶剂存在下，使甲亚氨酰氯(formamidoylchloride)与一种不同的亚氨酰氯化合物交叉-缩合。在此，“不同的亚氨酰氯化合物”指的是与甲亚氨酰氯具有不同的烃基、优选具有不同的烷基的化合物，如乙亚氨酰氯(acetamidoyl chloride)。本发明也包括所述化合物的用途，在反应条件下，所述化合物可以容易地被转化成亚氨酰氯，如腈类(象乙腈)，它们与HCl反应可以生成亚氨酰氯。在甲亚氨酰氯的情况下，原料任选为HCN和HCl或甲酰胺和COCl2。
在一种实施方案中，本发明的合成方法包括使从一种腈和氰化氢衍生的亚氨酰氯化合物进行交叉-缩合反应。例如，本发明的方法包括使乙腈和氰化氢与氯化氢和光气反应生成4，6-二氯嘧啶。
在本发明的其它实施方案中，所述方法包括使从烷基胺和氰化氢衍生的亚氨酰氯化合物进行交叉-缩合反应。例如，本发明的方法包括使乙腈和氰化氢与氯化氢和光气反应生成4，6-二氯嘧啶。
在本发明的另一个实施方案中，所述方法包括使从一种腈和甲酰胺衍生的亚氨酰氯化合物进行交叉-缩合反应。例如，本发明的方法包括使乙腈和甲酰胺与氯化氢和光气反应生成4，6-二氯嘧啶。
在本发明其它的实施方案中，所述方法包括使从烷基胺和甲酰胺衍生的亚氨酰氯化合物进行交叉-缩合反应。例如，本发明的方法包括使乙酰胺和甲酰胺与氯化氢和光气反应生成4，6-二氯嘧啶。
任选所述溶剂为惰性有机溶剂，如氯苯，或一种过量的原料，如乙腈。
反应温度范围从0℃到160℃，优选60℃到120℃，最优选100℃到110℃。
所述反应一般在密闭的容器中、在自生压力0到800psig，优选100到300psig，最优选150到250psig下进行。
相对于2位取代的氯化嘧啶(即自身缩合产物)，本发明的方法优先生成所需的氯化嘧啶(即交叉-缩合产物)。具体地讲，申请人惊奇地发现，相对于副产物2-甲基-4，6-二氯嘧啶(采用乙腈作原料产生的自缩合产物)，使甲亚氨酰氯或其相当物与乙亚氨酰氯或其相当物反应有利于产生4，6-二氯嘧啶(交叉偶联产物)。如，预期两种物质(甲亚氨酰氯或相当物与乙酰胺或相当物)的等摩尔混合物得到4，6-二氯嘧啶和2-甲基-4，6-二氯嘧啶在统计学上1∶1的分布。相反，观察到大约10∶1的分布有利于生成4，6-二氯嘧啶本身。相似地，当所用乙腈相对于甲酰胺大大过量时，产物比率显示优先生成交叉-缩合产物。如，当所用乙腈与甲酰胺摩尔比为37∶1时，4，6-二氯嘧啶与2-甲基-4，6-二氯嘧啶比率大约1∶1.4。在产物统计学分布上，预期比率为1∶37。
以上描述的所有实施方案也用于通过限制光气的量或在低温下进行反应制备4-氯-6-羟基嘧啶。
以上描述的所有实施方案也用于通过使用适当取代酰胺类或腈类来制备5-取代-4，6二氯嘧啶。如，本发明的方法包括使丁腈和甲酰胺与氯化氢和光气反应生成5-乙基-4，6二氯嘧啶。
以上描述的所有实施方案也用于通过使用适当取代酰胺类或腈类及限制光气的量或在低温下进行反应制备5-取代-4-氯-6-羟基嘧啶。
由本发明的方法产生的氯化嘧啶可用于合成工业或医药上的重要化合物。如氯化嘧啶，特别是4，6二氯嘧啶可用于制造农药和/或药品，如核苷类似物和在动物及人类中枢神经系统(CNS)有活性的化合物。
部分本发明的其它目的和优点在下面的说明书中提出，另外部分内容由说明书显而易见，或可通过实施本发明了解。本发明的目的和优点可通过特别是在所附的权利要求中指出的要点和组合得到认识和完成。
附图简述

图1描述了4，6-二氯嘧啶、4-氯-6-羟基嘧啶、5-取代-4，6-二氯嘧啶及5-取代-4-氯-6-羟基嘧啶的化学结构式。
图2描述了根据本发明合成4-氯-6-羟基嘧啶及4，6-二氯嘧啶的一般机理。
发明详述说明书将对本发明的优选实施方案作详细介绍。尽管下面的详述涉及本发明的优选实施方案，但本发明并不限于在此所述的细节，而是包括公开的和在此要求保护的全部范围，包括在本领域熟练技术人员看来显然易见的各种变通方案。
本发明涉及从亚氨酰氯化合物合成4，6-二氯嘧啶、4-氯-6-羟基嘧啶、5-取代-4，6-二氯嘧啶及5-取代-4-氯-6-羟基嘧啶的方法。本发明包括使用在反应条件下能现场转化成亚氨酰氯的原料。此类原料包括腈类和HCl的混合物，以及酰胺类和光气的混合物。图1显示了4，6-二氯嘧啶、4-氯-6-羟基嘧啶、5-取代-4，6-二氯嘧啶及5-取代-4-氯-6-羟基嘧啶的化学结构。这些化合物的合成方法包括使光气(COCl2)与下式的亚氨酰氯化合物反应 其中R1可独立表示氢或C1-C12烃基，至少一种亚氨酰氯必须具有二个α氢。在这种条件下，生成5-取代-4，6-二氯嘧啶或5-取代-4-氯-6-羟基嘧啶，5位取代基与上述亚氨酰氯的R1部分相同。术语C1-C12“烃基”指的是如烷基、链烯基、炔基、烷氧基、芳基等的烃基，其中所述烃基被1-5个(优选1或2)个取代基任选取代。脂族部分的取代基为卤代、芳基、烷氧基等，芳族部分的取代基为卤代、烷基、烷氧基、链烯基、炔基等。优选C1-C6烃基如苯基和低级烷基，更优选C1-C3烃基，特别是烷基如甲基、乙基、丙基或异丙基。亚氨酰氯可由一种腈与HCl或一种酰胺与光气反应现场制备。
根据本发明，在氯化嘧啶的合成方法中，使两种不同的亚氨酰氯与光气反应生成所要的氯化嘧啶。根据本发明，在合成氯化嘧啶的方法中，可提供预先形成的一或两种亚氨酰氯化合物。或者，将合成两种亚氨酰氯化合物根据本发明作为合成氯化嘧啶方法中的一部分。如，从有机酰胺或有机腈合成一或两种亚氨酰氯化合物。在本发明的一种实施方案中，一种亚氨酰氯化合物由有机酰胺合成而另一种亚氨酰氯由有机腈合成。图2显示了一般反应流程，包括从两种有机酰胺化合物(如甲酰胺和乙酰胺)和有机腈化合物(如氰化氢和乙腈)任选生成亚氨酰氯中间体。图2也显示了两种不同亚氨酰氯化合物交叉-缩合产生能与光气反应生成氯羟基嘧啶的中间体。所生成的氯羟基嘧啶接着与光气反应生成4，6-二氯嘧啶。如果R1(见图2)是氢原子，那么本发明的方法只生成4，6-二氯嘧啶。如果R1不是氢原子，那么本发明的方法生成5-取代-4，6-二氯嘧啶。例如，如果R1是CH2CH3，本发明的方法生成5-乙基-4，6-二氯嘧啶。根据在此公开的本发明的方法由交叉-缩合两种不同的亚氨酰氯化合物合成氯化嘧啶的方法在本发明作出时是未知的。
在本发明的第一方面，合成氯化嘧啶的方法包括使两种不同的有机酰胺与COCl2反应合成两种不同的亚氨酰氯化合物，随后在光气作用下由两种亚氨酰氯化合物进行交叉-缩合生成所要的氯化嘧啶。有机酰胺一般由式R-CONH2表示。R为氢或烃基，但优选氢或取代的或非取代的直链或支链烷基，其中一种亚氨酰氯至少具有二个α氢。本发明该实施方案的一般反应机理由图2示意，其中R1选自上述给出的R1基团。在优选的实施方案中，有机酰胺为非取代的烷基酰胺。
在本发明的优选实施方案中，使第一种有机酰胺首先与光气反应。在本发明的某些实施方案中，在将另外的反应物加到反应混合物之前，只允许反应经历暂短的过程。在这些实施方案中，在加入另外的反应物之前，很少或没有发现产物生成。在本发明这方面的其它实施方案中，在加入另外的反应物之前，允许反应进行直到形成大量可见量的中间产物。
一旦第一种有机酰胺与光气反应达到所需程度，则加入与第一种有机酰胺不同的第二种有机酰胺到反应混合物中。如果有足够的光气存在，那么可使反应物进行充分时间以生成4-氯-6-羟基嘧啶和4，6-二氯嘧啶。在某些实施方案中，在反应终止之前，允许反应进行直到形成大量可见量的4，6-二氯嘧啶。
在本发明的另一个实施方案中，使第一种有机酰胺与光气在第一反应容器中完成反应(即达到一种或多种反应物的全部、或基本上全部被用尽)。相似地，第二种与第一种有机酰胺不同的有机酰胺与光气在第二个容器完成反应。在上述反应完成之后，将这两种反应混合物合并形成第三种反应混合物。如用足够的光气，使第三种反应混合物中的化合物反应足够时间生成4-氯-6-羟基嘧啶和4，6-二氯嘧啶。在某些实施方案中，在反应结束前，使反应进行到生成大量可见量的4，6-二氯嘧啶。
在另一个实施方案中，将第一和第二有机酰胺混合形成含有反应物的第一种混合物。加入光气到第一种混合物中形成第二种混合物，这种混合物反应直到合成4-氯-6-羟基嘧啶或4，6-二氯嘧啶(如采用足够的光气)。
在本发明优选实施方案中，两种有机酰胺分别为甲酰胺、乙酰胺。甲酰胺和乙酰胺分别或同时与光气反应生成亚氨酰氯化合物，这些化合物随后与光气反应生成4，6-二氯嘧啶。图2展示了由甲酰胺和乙酰胺(R1＝H)生成4，6-二氯嘧啶一般反应流程图。在本反应机理中，甲酰胺与乙酰胺部分或全部与光气反应生成亚氨酰氯中间体。这些亚氨酰氯中间体缩合生成能与光气反应生成氯羟基嘧啶的一种中间体。然后氯羟基嘧啶与光气反应生成4，6-二氯嘧啶、二氧化碳(CO2)及氯化氢(HCl)。
在本发明的第二方面中，氯化嘧啶的合成方法包括使两种不同的分子式为R-CN的有机腈化合物与氯化氢反应生成两种不同的亚氨酰氯化合物，然后使这些化合物在光气存在下，通过交叉-缩合转化成所要的氯化嘧啶。R可是氢或烃基，但优选氢、或取代的或非取代的直链的或支链的烷基，优选少于8个碳的烷基，前提是其中一种腈化物有2个α氢，如丁腈。在图2展示了本发明的这一实施方案的一般反应流程图，其中R1选自上述给出的R1基团。在优选的实施方案中，有机腈为非取代的烷基腈。
在本发明的第三方面中，氯化嘧啶的合成方法包括使不同的分子式为R-CN的有机腈化合物与氯化氢反应生成一种不同的亚氨酰氯化合物，然后使此化合物在光气存在下，与甲亚氨酰氯(由甲酰胺与光气反应产生的)通过交叉-缩合转化成所要的氯化嘧啶。R可是氢或烃基，但优选氢、或取代的或非取代的直链的或支链的烷基，优选少于8个碳的烷基，前提是其中所述腈化物有2个α氢，如丁腈。在优选的实施方案中，所述有机腈为非取代的烷基腈。
在本发明的第四方面中，氯化嘧啶的合成方法包括使一种不同的分子式为R-CONH2的有机酰胺化合物与光气反应生成一种不同的亚氨酰氯化合物，此化合物在光气存在下，与甲亚氨酰氯(氯化氢与氰化氢反应生成)交叉-缩合生成所要的氯化嘧啶。R可是氢或烃基，但优选氢、或取代的或非取代的直链的或支链的烷基，优选少于8个碳的烷基，前提是此酰胺化合物有2个α氢，如丁酰胺。在优选的实施方案中，有机酰胺为非取代的烷基酰胺。
以下实施例说明本发明，但是本发明并不限于此范围。
实施例实施例1由酰胺和腈合成4，6-二氯嘧啶的一般方法将反应物加到一种哈斯特洛伊耐蚀镍基合金C加速量热(ARC)的球体反应器中并与ARC相连。在自生压力下加热混合物。在合成过程中，使用压力转换器测定ARC球体反应器内的压力。在反应所需时间后，使ARC球体反应器冷却到室温(大约20℃-25℃)。球体反应器的剩余压力通过碱洗气器排出。由液相色谱法(LC)和气相色谱/质谱联用技术(GC/MS)对反应产物进行分析。存在于反应产物中的4，6-二氯嘧啶通过其LC和GC/MS的结果与4，6-二氯嘧啶的真实样品的LC和GC/MS的结果比较来加以证实。
分析4，6-二氯嘧啶的液相色谱方法液相色谱法Hewlett-Packard 1100液相色谱仪，具有二级管阵列检测器。Hewlett-Packard化学工作站3D数据分析软件。
色谱柱柱子＝Highchrom HIRPB-250A；填料＝Highchrom RPB；长度＝25cm；直径＝4.6mm。
HP 1100 4元泵(quaternary pump)控制条件流速＝1.500ml/min；间隔时间＝23min；滞后时间＝3.00min溶剂溶剂A20.0％(20％四氢呋喃，80％丙烯腈)溶剂B80.0％(.5％的磷酸水溶液)溶剂COff
流动相DOff时间表|时间| 溶剂B|溶剂C|溶剂D|流速 | 压力|0.00 80.0 0.0 0.0 1.500 40013.00 80.0 0.0 0.0 1.500 40014.00 1.0 0.0 0.0 1.500 40017.00 1.0 0.0 0.0 1.500 40018.00 80.0 0.0 0.0 1.500 40023.00 80.0 0.0 0.0 1.500 400HP 1100二级管阵列检测器信号信号贮存(store)信号Bw参比Bw[nm]AYes 250,100 360,100保留时间2.87min 4-氯-6-羟基嘧啶10.80min4，6-二氯嘧啶气相色谱/质谱联用技术方法分析4，6-二氯嘧啶气相色谱Hewlett-Packard 6890气相色谱仪，具有质谱检测器。Hewlett-Packard化学工作站数据处理软件。
色谱柱柱子＝HP-5MS；填料＝交联5％PH ME硅氧烷；长度＝30m；直径＝0.25mm；0.25mm薄膜厚度。
恒温箱条件初温＝75℃；初始时间＝1.00min；直线上升速度＝25℃/min；终度＝290℃；终点时间＝4.00min；滞后时间＝0.00min；运行时间＝13.60min。
入口条件模式＝无分裂；初温＝250℃；压力＝8.8psi；载气流速＝50.0ml/min；载气时间＝1.5ml/min；全部流速＝53.8ml/min；气体回收＝开；回收流速＝20.0ml/min；回收时间＝3.00min；气体类型＝氦气。
柱条件模式＝恒速；初流速＝1.0ml/min；标示初压＝8.8psi；平均速度＝58cm/sec；出口压力＝真空。
质谱条件溶剂滞后＝3.00min；EM Absolute＝False；EM Offset＝O；Resulting EM Voltage＝2176.5；低质＝50；高质＝550；阈值＝500；样品#＝3；四级质谱＝150℃；质谱源＝230℃。
4，6-二氯嘧啶保留时间＝3.27min；m/e＝148，113，86。
除非另有说明，本方法应用于实施例2-8。
实施例2由甲酰胺和乙酰胺合成4，6-二氯嘧啶0.001952摩尔的甲酰胺和0.001947摩尔的乙酰胺与溶于4.2克氯苯中的光气(0.007449摩尔)溶液一起在ARC球形反应器中混合。将反应容器连到ARC上，且在自生压力下，加热混合物至105℃。使上述反应物在最大压力250psia反应100分钟。生成的4，6-二氯嘧啶由LC和GC/MS定性。
实施例3由甲酰胺和乙酰胺合成4，6-二氯嘧啶0.000886摩尔的甲酰胺和0.002979摩尔的乙酰胺与溶于4.2克氯苯中的光气(0.007448摩尔)溶液一起在ARC球形反应器中混合。将反应容器连到ARC上，且在自生压力下，加热混合物至75℃。使上述反应物在最大压力95psia反应1390分钟。生成的4，6-二氯嘧啶由LC和GC/MS定性。
实施例4由甲酰胺和乙酰胺合成4，6-二氯嘧啶0.00248摩尔的甲酰胺和0.00206摩尔的乙酰胺与溶于4.4克氯苯中的光气(0.0078摩尔)溶液一起在ARC球形反应器中混合。将反应容器连到ARC上，且在自生压力下，加热混合物至105℃。使上述反应物在最大压力268psia反应1200分钟。生成的4，6-二氯嘧啶由LC和GC/MS定性。
实施例5由甲酰胺和乙酰胺合成4，6-二氯嘧啶0.00228摩尔的甲酰胺和0.00235摩尔的乙酰胺与溶于4.2克氯苯中的光气(0.008436摩尔)溶液一起在ARC球形反应器中混合。将反应容器连到ARC上，且在自生压力下，加热混合物至105℃。使上述反应物在最大压力340psia反应1080分钟。生成的4，6-二氯嘧啶由LC和GC/MS定性。
实施例6由甲酰胺和乙酰胺合成4，6-二氯嘧啶0.003248摩尔的甲酰胺和0.001153摩尔的乙酰胺与溶于4.8克氯苯中的光气(0.008631摩尔)溶液一起在ARC球形反应器中混合。将反应容器连到ARC上，且在自生压力下，加热混合物至105℃。使上述反应物在最大压力280psia反应1110分钟。生成的4，6-二氯嘧啶由LC和GC/MS定性。
实施例7由甲酰胺和乙腈/HCl合成4，6-二氯嘧啶0.00255摩尔的甲酰胺和0.18克的乙腈/HCl与溶于4.5克氯苯中的光气(0.00795摩尔)溶液一起在ARC球形反应器中混合。将反应容器连到ARC上，且在自生压力下，加热混合物至105℃。使上述反应物在最大压力227psia反应1410分钟。生成的4，6-二氯嘧啶由LC和GC/MS定性。
实施例8由盐酸甲酰胺和盐酸乙酰胺合成4，6-二氯嘧啶0.00123摩尔的盐酸甲酰胺和0.00109摩尔的盐酸乙酰胺与溶于4.9克氯苯中的光气(0.00869摩尔)溶液一起在ARC球形反应器中混合。将此容器连到ARC上，且在自生压力下，加热混合物至105℃。使上述反应物在最大压力290psia反应5400分钟。生成的4，6-二氯嘧啶由LC和GC/MS定性。
实施例9由乙腈和甲酰胺合成4，6-二氯嘧啶0.002021摩尔的甲酰胺和与溶于3.1克乙腈中的光气(0.005874摩尔)溶液一起在ARC球形反应器中混合。将此容器连到ARC上，且在自生压力下，加热混合物至105℃。使上述反应物在最大压力162psia反应180分钟。生成的4，6-二氯嘧啶由LC和GC/MS定性。
实施例10由乙腈和甲酰胺合成4，6-二氯嘧啶0.000735摩尔的甲酰胺和与溶于3.1克乙腈中的光气(0.005874摩尔)溶液一起在ARC球形反应器中混合。将此容器连到ARC上，且在自生压力下，加热混合物至105℃。使上述反应物在最大压力116psia反应180分钟。生成的4，6-二氯嘧啶由LC和GC/MS定性。
实施例11由丁腈和甲酰胺合成5-乙基-4，6-二氯嘧啶0.00196摩尔的甲酰胺和与溶于3.1克乙腈中的光气(0.005881摩尔)溶液一起在ARC球形反应器中混合。将此容器连到ARC上，且在自生压力下，加热混合物至105℃。使上述反应物在最大压力140psia反应180分钟。生成的5-乙基-4，6-二氯嘧啶由LC和GC/MS定性。
在实施本发明时可以进行各种改变和变通并没有偏离本发明的范围或宗旨，这对于本技术领域技术人员而言是显而易见的。本发明的其它实施方案对于本领域的技术人员而言在考虑在此公开的关于本发明的说明和实施后是显而易见的。本发明的真正范围和宗旨由下面权利要求提出。所有在此引用的参考资料通过引用结合到本文中。
权利要求
1.一种合成4，6-二氯嘧啶、5-取代-4，6-二氯嘧啶、4-氯-6-羟基嘧啶或5-取代-4-氯-6-羟基嘧啶的方法。所述方法包括使为甲亚氨酰氯的第一种亚氨酰氯化合物和第二种亚氨酰氯化合物与光气反应，其中所述第二种亚氨酰氯化合物具有两个α氢原子，且所述亚氨酰氯化合物由下式表示 其中R1选自氢和C1-C12烃基。
2.权利要求1的方法，其中R1为氢。
3.权利要求1的方法，其中R1为C1-C3烷基。
4.权利要求1的方法，其中R1为甲基。
5.权利要求1的方法，进一步包括由下面反应合成所述第一种亚氨酰氯化合物和第二种亚氨酰氯化合物a)至少一种结构R-CONH2的有机酰胺与光气反应，或b)至少一种结构R-CN的有机腈与氯化氢反应，或c)至少一种结构R-CONH2的有机酰胺与光气和至少一种结构R-CN的有机腈与氯化氢的两种反应；其中每个R基团独立为氢或C1-C12烃基。
6.权利要求5的方法，其中所述R基为取代的或非取代的直链的或支链的烷基。
7.权利要求5的方法，其中一种有机腈为丁腈。
8.权利要求5的方法，其中一种有机腈为乙腈。
9.权利要求5的方法，其中所述第一种亚氨酰氯化合物是由甲酰胺与光气反应合成的，且所述第二种亚氨酰氯化合物是由乙酰胺与光气反应合成的。
10.权利要求5的方法，其中所述第一种亚氨酰氯化合物是由氰化氢与氯化氢反应合成的，且所述第二种亚氨酰氯化合物是由乙腈与氯化氢反应合成的。
11.权利要求5的方法，其中所述第一种亚氨酰氯化合物是由甲酰胺与光气反应合成的，且所述第二种亚氨酰氯化合物是由乙腈与氯化氢反应合成的。
12.权利要求5的方法，其中所述第一种亚氨酰氯化合物是由甲酰胺与光气反应合成的，且所述第二种亚氨酰氯化合物是由丁腈与氯化氢反应合成的。
13.权利要求5的方法，其中所述反应在惰性有机溶剂中进行的。
14. 权利要求5的方法，其中所述反应在腈类过量的情况下进行的。
15.权利要求5的方法，其中所述反应在光气过量的情况下进行的。
16.权利要求5的方法，其中所述反应在酰胺类过量的情况下进行的。
17.权利要求5的方法，其中所述反应在生成单一的或混合的亚氨酰氯状态下进行，然后将此亚氨酰氯混合物用光气处理生成产物。
18.权利要求5的方法，其中所述反应在生成的亚氨酰氯并同时用光气处理生成产物的状态下进行。
19.权利要求5的方法，其中所述反应是在不断地向反应系统加入原料，并排出和回收产物的情况下进行的。
20.权利要求5的方法，其中所述反应在批生产中，细心加入原料并回收产物的情况下进行。
21.权利要求5的方法，其中所述反应在0℃至300℃下进行。
22.权利要求5的方法，其中所述反应在60℃至160℃下进行。
23.权利要求5的方法，其中所述反应在80℃至130℃下进行。
24.权利要求5的方法，其中所述反应在0至800psig压力下进行。
25.权利要求5的方法，其中所述反应在100至300psig压力下进行。
26.权利要求5的方法，其中所述反应在150至250psig压力下进行。
全文摘要
本发明涉及合成氯化嘧啶的方法。本方法包括亚氨酰氯与光气(COCl
文档编号C07D239/30GK1449389SQ0181241
公开日2003年10月15日 申请日期2001年6月13日 优先权日2000年7月7日
发明者T·J·多伊勒, A·H·本克, P·K·维伦伯格, L·A·纳迪 申请人:辛甄塔有限公司