制备因子xa抑制剂的有效方法

专利名称：制备因子xa抑制剂的有效方法
技术领域：
本发明一般性涉及一种制备苯并异噁唑基-吡唑的有效方法。苯并异噁唑基-吡唑类用作因子Xa抑制剂。
背景技术：
因子Xa抑制剂如下式Ia所示的那些 WO98/57951描述了式Ia的化合物的合成方法，作为其三氟乙酸盐，如下所述
在上述方法中，偶联吡唑羧酸和苯胺并分离出游离碱。所得产物的3-氰基-4-氟苯基随后转化为1-氨基苯并异噁唑。这种方法的一个问题在于酸-苯胺偶联产物难以提纯。第二个问题在于1-氨基苯并异噁唑部分的转化需要昂贵强碱如KOt-Bu的存在。
可以看出式I化合物的制备是困难的。因此，希望发现此类化合物的有效合成方法。

发明内容
所以，本发明的一个目的是提供一种新的制备式I的化合物的方法。
本发明的另一个目的是提供用于制备式I的化合物的中间体。
本发明的再一个目的是提供新的式I的盐、晶体和溶剂形式。
本发明的另一目的是提供含有药学可接受载体和治疗有效量的至少一种本发明的化合物或其药学可接受盐的药物组合物。
本发明的又一个目的是提供一种治疗血栓栓塞性疾病的方法，该方法包括给需要该治疗的宿主施用治疗有效量的至少一种本发明的化合物或其药学可接受盐。
本发明的另一目的是提供疗法中使用的新的化合物。
本发明的再一个目的是提供新化合物用于制备治疗血栓栓塞性疾病的药物的用途。
优选实施方式的详述所以，在一种实施方式中，本发明提供一种新的制备式I的化合物的方法
包括(c)使式IVa的化合物与马来酸接触生成式IV的化合物； (d)将式IV的化合物转化为式V的化合物；和，(e)生成式I的化合物。
在一个优选的实施方式中，在(c)中，与马来酸接触是在第一溶剂乙酸乙酯的存在下进行。
在另一优选的实施方式中，在(c)中，加入第二溶剂1-氯丁烷以促进沉淀。
在另一优选的实施方式中，(d)是通过在碱和溶剂的存在下使式IV的化合物与HONHCOCH3接触而进行的。
在另一优选实施方式中，所述的碱选自K2CO3、Na2CO3、KHCO3、NaHCO3、KF、NaOH和KOH。
在另一优选的实施方式中，所述的碱是K2CO3。
在另一优选的实施方式中，在(d)中，所述的溶剂选自DMSO、DMAC、N-甲基吡咯烷酮和DMF。
在另一优选的实施方式中，在(d)中，所述的溶剂是DMF，含有0.5-50体积％的水。
在另一优选的实施方式中，在(d)中，所述的溶剂是DMF，含有10，11，12，13，14，至15体积％的水。
在另一优选的实施方式中，在(d)中，该溶剂是DMF，含有15体积％的水。
在另一优选的实施方式中，(e)是通过式V的化合物与HCl在溶剂中接触来进行的，该溶剂选自甲醇、乙腈、异丙醇、乙醇、丙醇、丙酮、甲基异丁基酮(MIBK)、2-丁酮和水。
在另一优选的实施方式中，(e)是通过式V的化合物与HCl在乙醇中接触来进行的。
在另一优选的实施方式中，式I的化合物是单盐酸盐。
在另一优选的实施方式中，式I的化合物是晶体。
在另一优选的实施方式中，式I的化合物是选自乙醇、丙醇、异丙醇、丙酮、MIBK、2-丁酮和水的溶剂化物。
在一个更优选的实施方式中，式I的化合物是乙醇溶剂化物。
在另一实施方式中，本发明提供一种新的制备式IVa的化合物的方法 包括(b)偶联式II和III的化合物生成式IVa的化合物。
在另一优选的实施方式中，式IVa的化合物无需纯化就用于(c)。
在另一优选的实施方式中，通过式II的化合物与酸活化剂在溶剂和第一碱中接触、随后所得溶液与式III的化合物接触进行(b)。
在另一优选的实施方式中，通过式II的化合物与草酰氯在乙腈和吡啶中接触、随后所得溶液与式III的化合物接触来进行(b)。
在另一优选的实施方式中，在式II的化合物业已与式III的化合物接触过之后，向该反应溶液中加入第二碱。
在另一优选的实施方式中，所述的第二碱是二异丙基乙基胺。
在另一实施方式中，本发明提供一种新的制备式II的化合物的方法 包括(a)式VI的化合物与式VII的化合物接触生成式VIII的化合物；和，(ai)式VIII的化合物转化为式II的化合物。
在另一实施方式中，本发明提供新的式I的化合物 其中I是单盐酸盐。
在另一优选的实施方式中，式I的化合物是晶体。
在另一优选的实施方式中，式I的化合物是乙醇溶剂化物。
在另一实施方式中，本发明提供新的式IV的化合物
在另一实施方式中，本发明提供新的式Va的化合物 或其药学可接受盐形式。
在另一实施方式中，本发明提供新的药物组合物，含有药学可接受载体和治疗有效量的本发明的化合物或其药学可接受盐形式。
在另一实施方式中，本发明提供治疗血栓栓塞性疾病的新方法，包括给需要该治疗的患者施用治疗有效量的本发明的化合物或其药学可接受盐形式。
在另一实施方式中，本发明提供用于治疗的本发明的化合物。
在另一实施方式中，本发明提供本发明的化合物在制备治疗血栓栓塞性疾病的药物中的用途。
定义在此所用的下列术语和短语具有所给的含义。应理解，本发明的化合物可以含有不对称取代的碳原子，并且可以分离为旋光或消旋形式。所属领域熟知如何制备旋光形式，例如通过拆分消旋体或者由旋光起始原料合成。所有手性、非对映异构和消旋体以及结构的所有几何异构体形式均涉及，除非具体指出特定立体化学或异构体形式。
本发明的方法是以至少多克规模、千克规模、多千克规模或工业规模实施。在此所用的多克规模优选是其中至少一种起始原料以10克或更多、优选至少50克或更多、更优选至少100克或更多存在的规模。在此所用的多千克规模是指其中至少一种起始原料使用1千克以上的规模。在此所用的工业规模是指除实验室规模之外并足以提供足够用于临床试验或使用者分配的产品的规模。
在此所用的术语″取代的″是指在指定原子上的一个或多个氢被选自指定基团的选项替代，条件是不超过该指定原子的正常化合价，并且这种取代作用得到稳定的化合物。当取代基是酮基(即，＝0)时，则该原子上的2个氢原子被置换。芳族部分上不存在酮基取代基。当环系(例如，碳环或杂环)据称被羰基或双键取代时，该羰基或双键是该环的组成部分(即，在其中)。
本发明将包括本发明化合物中存在的原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子序数但质量数不同的那些原子。一般性但非限定实例，氢的同位素包括氚和氘。碳的同位素包括C-13和C-14。
本发明所述合成方法的反应可以优选在碱的存在下进行，所述碱是任何多样的碱，其在反应中的存在促进所需产物的合成。
有机合成领域的技术人员可以选择适用的碱。适用的碱包括，但不限于无机碱，包括但不限于碱金属、碱土金属、铊和铵的氢氧化物、醇化物、磷酸盐和碳酸盐，包括但不限于，氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化铊、碳酸铊、四叔丁基碳酸铵和氢氧化铵。
本发明所述合成方法的反应可以在有机合成领域技术人员容易选择的溶剂中进行，该溶剂一般是与起始原料(反应物)、中间体或产物在该反应进行的温度下基本上不反应的任一溶剂，即，反应进行的温度可以在溶剂的凝固温度至溶剂的沸腾温度的范围内。所述的反应可以在一种溶剂或一种以上溶剂的混合物中进行。根据特定的反应步骤，可以选择适合该特定反应的适当溶剂。
适当的醚溶剂包括二甲氧基甲烷、四氢呋喃、1，3-二噁烷、1，4-二噁烷、呋喃、乙醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二乙二醇二甲醚、二乙二醇二乙醚、三乙二醇二甲醚，或叔丁基甲基醚。
适当的非质子溶剂可以包括，例如且不限于，四氢呋喃(THF)、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMAC)、1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(DMPU)、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮(DMI)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、甲酰胺、N-甲基乙酰胺、N-甲基甲酰胺、乙腈、二甲基亚砜、丙腈、甲酸乙酯、乙酸甲酯、六氯丙酮、丙酮、乙基甲基酮、乙酸乙酯、环丁砜、N，N-二甲基丙酰胺、四甲脲、硝基甲烷、硝基苯，或六甲基磷酰胺。
在此使用的短语″药学可接受″是指那些，在可靠医学判断的范围内，适用于接触人体和动物的组织并且没有过度毒性、刺激性、变应性反应或其它问题或并发症、相应具有合理益处/危险比例的化合物、物质、组合物和/或剂型。
在此所用的″药学可接受盐″是指被公开化合物的衍生物，其中母体化合物通过制备其酸或碱盐而改性。药学可接受盐的实例包括，但不限于，碱性基团，包括但不限于胺类的无机或有机酸盐；和酸性基团包括但不限于羧酸的碱金属或有机盐。所述的药学可接受盐包括由无毒无机或有机酸生成的母体化合物的常规无毒盐或季铵盐。譬如，常规无毒盐包括那些衍生自无机酸的盐，无机酸包括但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸和硝酸；和由有机酸制备的盐，有机酸包括但不限于乙酸、丙酸、琥珀酸、羟基乙酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、扑酸、马来酸、羟基马来酸、苯基乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸和羟乙磺酸。
本发明的药学可接受盐可以由含有碱性或酸性部分的母体化合物通过常规化学方法合成。一般地，通过这些化合物的游离酸或碱形式与化学计量量的适当碱或酸在水中或在有机溶剂中、或在这两者的混合物中反应制成盐；通常，优选非水介质如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。适当盐的目录参见Remington′s PharmaceuticalSciences，17版，Mack Publishing Company，Easton，PA，1985，p.1418，其内容在此引入作为参考。
在此使用的″治疗″或″疗法″概括了哺乳动物、特别是人体中疾病状态的治疗，并包括(a)当该哺乳动物易患所述疾病状态但还未确诊患有该疾病时，预防哺乳动物、特别是人体出现该疾病状态；(b)抑制该疾病状态，即，使其不能恶化；和/或(c)减轻该疾病状态，即，诱发疾病状态的复原。
合成本发明的方法可以以多种路线实施，这取决于所选择的溶剂、碱和温度。正如有机合成领域中的普通技术人员所知，反应达到完全的时间以及收率将依赖于所有选择变量。下列方案代表了本发明的全面程序。
式VIII的制备 VI可以通过新的肼原位捕获法转化为VIII。通过用HCl和NaNO2处理VI可以制备该肼中间体。优选地，将VI加入到HCl的冷却(例如，-10至-5℃)溶液中。随后可以加入NaNO2并优选使该溶液保持在0-10℃的温度下。此时，向该溶液中加入AcOH。此后可以加入SnCl2·2H2O从而完成所述肼的生成。分离所得产物或就地使用。优选地，就地使用它。
此后通过将VII加入到新形成的肼中以生成VIII。上述加料优选在MeOH的存在下和35-55℃的温度下进行。
式II的制备 VIII的氧化应得到II。通过在溶剂和选择性缓冲剂的存在下VIII与氧化剂接触进行该氧化反应。
所属领域普通技术人员应理解可以使用氧化剂例如KMnO4或NaClO2。优选地，在缓冲剂的存在下用KMnO4作为氧化剂。VIII可以悬浮在醇溶剂(例如，叔丁醇)中。该混悬液优选保持在35-50℃下。随后可以加入所属领域技术人员已知的缓冲剂(例如，磷酸氢钠一水合物)的水溶液。优选地，该缓冲剂是约0.5-4N。此后可以将KMnO4水溶液加入到该反应溶液中。在该反应完毕后分离II。
式IVa的制备 可以通过偶联II和III生成IVa。该偶联反应优选通过II与酸活化剂在溶剂中和在碱存在下接触、随后所得溶液与III接触来完成。可以使用酸活化剂如亚硫酰氯或草酰氯，并且草酰氯是优选的活化剂。酸活化剂的加入优选在10-30℃的温度下进行。
II和草酰氯的接触可以在选自乙腈、THF和二氯甲烷的溶剂中进行，并且优选乙腈。第一碱可以选自DMAP、三乙胺、二异丙基乙基胺、N-甲基吗啉和吡啶，并且优选吡啶。第一碱的含量基于II优选是0.2-1摩尔当量，更优选0.4摩尔当量。
需要加入的草酰氯的量应基于溶液中II的存在量和溶液中水的存在量。可以通过已知方法测定水的存在量，例如Karl Fischer滴定法。优选地，加入的草酰氯的摩尔数等于或略高于存在的II和水的摩尔数之和。
一旦II被活化，可与III接触。优选地，在与III接触之前将该反应混合物冷却至0-10℃。III与该反应混合物接触之后，优选加入第二碱。第二碱可以选自二异丙基乙基胺、吡啶、DMAP、三乙胺和N-甲基吗啉，优选二异丙基乙基胺。第二碱的存在量基于II的存在量计优选是约1-3摩尔当量，更优选约2.2摩尔当量。
式IV的制备
IV可以由IVa生成并且IVa可以纯化或者可以不纯化。优选地，IV由没有纯化的IVa生成。IVa经分离后通常是油性物质。IVa优选溶于第一溶剂并加入马来酸。向该溶液中可以加入第二溶剂以增强或加快IV的沉淀作用。基于II的存在量优选0.9-1.1摩尔当量的马来酸存在，更优选约0.95摩尔当量。第一溶剂可以选自丙酮、氯仿、乙酸乙酯MIBK、乙酸异丙酯、异丙醇和THF，并且优选乙酸乙酯。第二溶剂可以选自1-氯丁烷、庚烷、己烷、二氯甲烷和TBME，并且优选1-氯丁烷。优选地，该反应在大约室温下进行。
式V的制备 V可以通过IV与HONHCOCH3在碱和溶剂的存在下接触来制成。优选地，所述的碱选自K2CO3、Na2CO3、KHCO3、NaHCO3、KF、NaOH和KOH，并且K2CO3是一种较优选的碱。所述溶剂可以选自DMSO、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMAC)、1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢2(1H)-嘧啶酮(DMPU)、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮(DMI)和N-甲基吡咯烷酮(NMP)。一种优选溶剂是DMF。优选DMF含有0.5-50体积％的水，更优选，含有0.5，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，至15体积％的水，尤其更优选含有10，11，12，13，14，至15体积％的水，并且仍然更优选15体积％的水。
优选地，将HONHCOCH3、DMF和K2CO3混合在一起，随后与水接触。这种反应混合物优选保持在约20-30℃下。当该反应混合物接触IV时，适宜在大约室温下搅拌该反应。
式I的制备 通过V溶解在溶剂中并将该溶液与HCl接触可以由V形成I。优选地，该溶剂选自甲醇、乙腈、异丙醇、乙醇、丙醇、丙酮、甲基异丁基酮(MIBK)、2-丁酮和水，并且乙醇是一种较优选的溶剂。V优选在60-80℃的温度下溶于溶剂(例如，乙醇)中。HCl优选与该溶液在20-40℃的温度下接触。优选地，该HCl存在于醇溶液中。该醇溶液优选是异丙醇。
I优选沉淀自该反应混合物。通过冷却该混合物至约0-10℃的温度可以促进这种沉淀作用。优选地I是晶体单盐酸盐。更优选地，I是选自乙醇、丙醇、异丙醇、丙酮、MIBK、2-丁酮和水的溶剂化物。尤其更优选，I是乙醇溶剂化物。
本发明的其它特征在下列举例实施方式的描述中更加清晰，这些实施方式举例说明而不限定本发明。
实施例实施例1VIII的制备向40L的安装有顶部空气搅拌器、温差电偶、冷凝器和氮进口的哈斯特洛伊耐蚀镍基合金″C″反应釜中加入浓HCl(5.5L)。使反应釜冷却至-5至-10℃。在12分钟内加入VI(黄褐色固体，726g，5.3mol)同时保持内温在-5至-7℃。加入另外500mL的浓HCl用于冲洗悬挂在该反应釜侧壁上的所有VI。所得黄褐色浆液在-5℃下保持10分钟，并且制备亚硝酸钠(450g，6.5mol)在3.1L纯水中的溶液。在20分钟内加入第一个1500mL的亚硝酸钠溶液，期间内温升高至10℃。停止加料30分钟使内温冷却下来并平衡在2-3℃。再次加入亚硝酸钠溶液并在30分钟内加入剩余的1.7L，同时保持在5-7℃的温度。在6℃下继续搅拌该批料30分钟。集中一次加入乙酸(1.8L)而内温没有明显改变(6℃)。在1.9L H2O和1.9L浓HCl中制备SnCl2.2 H2O(2.8kg，12.2mol)的溶液并在55分钟内加入该溶液，同时保持温度在6-10℃。将所得白色″摇乳状″浆液继续搅拌30分钟。
将甲醇(10L)集中一次加入反应釜并将该反应混合物加热至40℃。在3.1LMeOH中制备4，4，4-三氟-2-呋喃基-1，3-丁二酮(VII，830mL，1.2kg，5.6mol)的溶液，将其在35分钟内加入并保持内温在41-43℃。加料完毕之后，该批料在45-50℃下继续保持1.5小时，至此关闭加热并使所得的橙色浆液冷却至室温在氮气氛下过夜(16小时)。次日早晨，使该批料进一步冷却有助于促进VIII的沉淀。使该批料冷却至0℃且在0℃下保持1小时，之后将该浆液滴加在32cm平底漏斗中的Dacron滤布上。过滤需要1小时且滤饼深度测定为3.5cm。该滤饼用3L的冷(0-5℃)50/50异丙醇/水漂洗，随后用2.9L的水漂洗。在45℃和22mm Hg的真空烘箱中干燥湿滤饼(3.4kg)至恒定重量，得到1.3Kg的VIII，其为黄色固体(1.3Kg，94.5重量％，71.7％校正的收率)。
实施例2II的制备向安装有顶部空气搅拌器、温差电偶、加液漏斗、冷凝器和氮进口的50L哈斯特洛伊耐蚀镍基合金C反应釜加入融化的叔丁醇(10L)，随后加入固体VIII(1160g)。用附加量的叔丁醇(4.5L)来漂洗原容器并加入到反应釜中。该混悬液升温至38℃-45℃直至得到均匀溶液。将磷酸氢钠一水合物(1245g存在于5.2L的纯水中)的水溶液在约15分钟内35℃-45℃间加入到混合物中。在38℃-45℃内将Celite545(3.2Kg)加入反应釜并持续搅拌以使固体分散。在约2.5小时内把市售的40％高锰酸钠水溶液(5.76L)缓慢加入，内温保持在42℃-50℃。将该反应混合物冷却至室温并保持过夜同时持续搅拌。
次日早晨，将该混合物重新加热至45℃-50℃且加入叔丁基甲基醚(6.0L)，随后加入固体Celite545(3.2Kg)和中性氧化铝(4.15Kg)。将该混合物搅拌约15分钟，过滤，并且该滤饼用叔丁基甲基醚(6L总的漂洗体积)漂洗。合并全部得到的滤液并通过蒸馏除去溶剂。当停止蒸馏时，加入纯水(5L)，随后第二次蒸馏。澄清、均匀的残余物用水稀释得到18L的全部溶液。加入n-氯丁烷(8L)，将该两相混合物缓慢搅拌15分钟，并且分离上层且弃去。将弱碱性水层冷却至3℃-7℃并加入30％柠檬酸水溶液(3.3L)，由此沉淀粗II。通过过滤收集固体且该滤饼用纯水(5.0L全部漂洗体积)漂洗。取出湿的黄色II并在70℃真空烘箱内干燥至恒定重量，得到干燥的II(815.1g；98.8重量％，75％收率)。
实施例3III的制备III可以根据共同待决U.S.临时专利申请60/220932(2000年7月26日提交)所述方法制备，其内容在此引入作为参考。下面是制备III的一个实施例。
将存在于THF中的二甲胺(7.2L的2.0M溶液，14.3mol)加入到5加仑Parr氢化器中。此后加入2-甲酰基-咪唑基(1.25kg，13.0mol)和甲醇(2.4L)。在压力测试之后向该体系加入氮、Pd/C(10％)(125g，含有约50重量％水)。夹套冷却设定在25℃。随后该批料用氢加压并使压力保持在50-60psig的范围内。该反应的第一个20分钟内温升高至35℃并且非常快速地摄取氢。2小时后，解除氢压，内温为30-31℃。HPLC分析表明完全转化为2-(N，N-二甲基氨基甲基)咪唑(残留2-甲酰基-咪唑基A％＜2％而2-(N，N-二甲基氨基甲基)咪唑＞98％)。该批料经0.5微米筒式过滤器过滤，随后经0.45微米微型过滤器过滤除去Pd/C。用1/1v/v MeOH/THF(5L)的溶液洗涤该反应釜和内衬并且经筒式过滤器注入含有剩余滤液的小口玻璃瓶中。合并的滤液经旋转蒸发器浓缩至2.3kg溶液(含有1.6Kg的2-(N，N-二甲基氨基甲基)咪唑)，其此后直接用于下个步骤。
向两个带有顶部空气搅拌器、温差电偶和具有氮气帽的蒸馏装置的22L五颈圆底烧瓶分别加入粗2-(N，N-二甲基氨基甲基)咪唑的溶液(4.86kg的由上述方法制备的溶液，含有3.0Kg的2-(N，N-二甲基氨基甲基)咪唑)。分别向两个反应釜引入无水DMSO(10.0L)得到深琥珀色澄清溶液。随后在50-60℃真空中蒸馏除去这两个反应釜中各自粗2-(N，N-二甲基氨基甲基)咪唑中的残留MeOH和THF，在40-45℃下随后向这两个反应釜中分别加入1-氨基-2-氟-4-碘苯(2.15Kg，9.05mole)和粉状K2CO3(2.5Kg，18.1mole，2.0当量)。两个反应釜分别用真空/氮循环用氮结束来脱气3次，之后加入粉状CuI(260g，1.35mole，0.15当量)。所得反应混合物在这两个反应釜中分别再用真空/氮气循环用氮气结束来脱气3次，之后升温至125-130℃。
当该反应在125-130℃经过16小时后完全(1-氨基-2-氟-4-碘代苯＜5％在254nm下，经HPLC分析)时，将在两个反应釜中的各个该反应混合物分别冷却至40-50℃。向这两个反应釜中分别加入4.0L的饱和NH4Cl水溶液，并且所得混合物在20-25℃下搅拌1小时。该混合物此后经Celite床过滤，并且这两个反应釜各自用1.0L的饱和NH4Cl水溶液和8.5L的乙酸乙酯洗涤。将合并滤液的一半和洗涤溶液依次倾入40L反应釜，并且在20-25℃下搅拌该混合物0.5小时，之后分离两层。合并的水层再倾回40L反应釜并用乙酸乙酯萃取(4×15L)。在有机溶剂萃取的过程中，通过经Celite床过滤该混合物消除乳液胶体，之后分离两层。合并的有机提取物此后用6.0L的饱和NH4Cl水溶液洗涤，用MgSO4(2.0Kg)干燥，并且在两个独立22L反应釜中用活性炭(木炭，500g)在20-25℃下脱色1小时。该混合物经Celite床过滤，并且各反应釜用乙酸乙酯(2L)洗涤。合并的有机滤液随后倾入40L反应釜中，并且在真空中45-50℃下连续蒸馏除去共68L的乙酸乙酯。粗III在9.0L乙酸乙酯中的剩余浆液随后转移到22L反应釜内，并且将该混合物升温回流(77-78℃)得到褐色至黑色溶液。此后将庚烷(6.0L)在70℃下加入该溶液，并且将该溶液冷却至45-50℃，之后用活性炭(木炭，400g)处理。将该混合物再次升温至回流1小时，之后经Celite床在50-55℃过滤。Celite床用2.0L的乙酸乙酯洗涤，并且将合并的滤液和洗涤溶液倾入干净的22L反应釜中。在45-50℃下真空蒸馏除去共5.0L的乙酸乙酯，并且将附加5.0L的庚烷在50℃下加入到反应釜中。该混合物逐渐冷却至20-25℃并且在20-25℃下搅拌1小时，之后冷却至5-10℃2小时沉淀III。通过在27cm内衬有Dacron布的瓷制漏斗过滤收集固体并用20％(v/v)的TBME/庚烷(2×2.5L)洗涤。该固体在真空氮气体中40-45℃下干燥至恒定重量。得到第一批的III(1.749Kg，4.235Kg理论值，41.3％)，其为浅黄色晶体。
合并的母液和洗涤溶液随后在真空中浓缩得到第二批的III(500g，4.235kg理论值，11.8％；53.1％总收率)，其为浅黄色晶体。
实施例4IVa和IV的制备将II(781g，2.61mol)与乙腈(11.3L)合并。利用Karl Fischer滴定法测定该溶液中水的存在量。通过将II的摩尔数加上测定出的存在的水的摩尔数得到草酰氯的摩尔数，计算出要加入的草酰氯体积。加入吡啶(81mL，1.0mol)，随后加入草酰氯(227mL，2.60mol)。使该反应升至55-60℃且在该温度下保持1小时。该反应的处理之后取样并在NH4OH中终止。一旦认为该反应完全，进行真空蒸馏除去12％(v/v)的溶剂。蒸馏之后，将新的乙腈再次加入该反应以代替被蒸馏掉的体积。
将该反应混合物冷却至5℃，随后加入III(598g，2.55mol)。加料时伴随12℃的放热曲线。令该溶液回复至5℃后，将二异丙基乙基胺(975mL，5.60mol)在60分钟内经加液漏斗加入到该反应。加料之后，撤去冷却浴并使该反应回复至室温。在加入碱2小时之后该反应达到完全。该反应用EtOAc(12L)稀释并用水(2×8L)洗涤。合并水洗涤液并用EtOAc萃取(1×8L)。合并有机馏分且用MgSO4干燥，过滤且浓缩生成褐色油IVa。
该油用EtOAc(11.3L)重构且转移至40L釜中。取马来酸(290g，2.50mol)加入该EtOAc溶液中，随后在室温下搅拌60分钟。加入马来酸约15分钟后，得到的盐IV开始从该溶液中沉淀出来。在60-90分钟内加入1-氯丁烷(24L)以保证沉淀完全。加入1-氯丁烷之后，该IV溶液在室温下搅拌3小时。通过过滤分离该盐并用1-氯丁烷(6L)洗涤。固体在75℃真空烘箱中干燥至恒定重量得到1.49Kg(100.7重量％，94.1％收率)的IV。
实施例5V的制备向22L反应烧瓶中加入DMF(8L)、碳酸钾(1576g，11.4mol)和醋羟胺酸(428g，5.7mol)并在室温下搅拌。缓慢加入水(1.2L，注意对于批料1，首先加入0.8L的水并且在室温下搅拌27小时之后再加入另外0.4L的水)同时保持该反应温度在20-30℃。该反应混合物在20-30℃下搅拌30分钟之后，加入IV(1200g，1.9mol)。该反应混合物在室温下搅拌4-20小时。将反应混合物加入到含12L水的40L反应釜中终止并且剧烈搅拌。所得浆液在室温下搅拌2小时且随后在2-10℃下继续搅拌1小时。固体用Dacron滤布过滤。该滤饼用冷水(8L)洗涤且随后用冷乙腈(2L)洗涤，在真空烘箱内干燥至恒定重量得到粗产物(1012g)。将粗产物在65-80℃下溶解在12.5L的乙腈中。溶液冷却至25-37℃之后，在2小时内加入水(2L)并使反应罐冷却至室温。生成的浆液在室温下搅拌1小时。冷却至2-10℃下后，用Dacron滤布过滤该固体。该滤饼用冷乙腈(4-6L)洗涤并在真空烘箱中干燥至恒定重量得到产物V(92.3g，89％)。HRMSC24H21F4O2N8(M+H)+计算值529.1724，实测值529.1722.1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)2.09(6H)，3.29(2H)，6.54(2H)，6.96(1H)，7.41-7.75(7H)，8.06(1H)，10.65(1H).19F-NMR-119.632(1F)，-61.257(3F)。
实施例6I的制备向带有顶部搅拌器、水冷凝器和温度探针的22L反应烧瓶中加入乙醇(10L)和V(一水合物形式，850g，1.56mol)。将该反应混合物加热至65-80℃得到澄清溶液。冷却至约55℃之后，经筒式过滤器过滤该热溶液。将滤液转移回干净的22L反应釜并且冷却该溶液至20-37℃，经加液漏斗加入存在于IPA中的4.6N HCl溶液(355mL，1.63mol)。生成浆液之后，在室温下搅拌该混合物1小时，并且随后在2-8℃下继续搅拌1小时。在平底漏斗中用Dacron滤布收集固体。该滤饼用冷乙醇(2L)洗涤且随后用叔丁基甲基醚(6L)洗涤，在真空烘箱中50℃下干燥得到产物I(858g，98％).M.p.258℃(分解).1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)1.02(乙醇)，2.74(6H)，3.40(乙醇)，4.35(2H)，6.59(2H)，7.18(1H)，7.34-7.80(7H)，8.09(1H)，10.99(1H).19F-NMR-118.174(IF)，-61.229(3F)。
实施例7Va的制备室温下向V(5.06g)在氯仿(40mL)和甲醇(120mL)中的溶液加入35％H2O2(20mL)。该反应混合物在室温下搅拌66小时。随后将水(180mL)加入到该反应混合物中并且所得浆液在室温下搅拌30分钟。通过过滤收集固体并且在真空中氮气氛下干燥至恒定重量(3.97g)。
实用性本发明的新化合物在治疗或预防哺乳动物中的血栓栓塞性疾病中用作抗凝剂。在此使用的术语″血栓栓塞性疾病″包括动脉或静脉心血管或脑血管血栓栓塞性疾病，包括，例如，不稳定型心绞痛、首次或复发性心肌梗塞、局部缺血性猝死、暂时性局部缺血发作、中风、动脉粥样硬化、静脉血栓形成、深静脉血栓形成、血栓静脉炎、动脉栓塞、冠状和脑动脉血栓形成、脑栓塞、肾栓塞和肺栓塞。本发明的化合物的抗凝作用确信归因于对因子Xa或凝血酶的抑制作用。
本发明的化合物作为因子Xa的抑制剂的有效性是用纯化的人因子Xa和合成底物测定的。在本发明的化合物存在或不存在下测定显色底物S2222(Kabi Pharmacia，Franklin，OH)的因子Xa水解作用率。底物的水解导致pNA的释放，其是通过分光光度法测量在405nm下吸光度的增加来监测的。抑制剂存在下在405nm下吸光度变化率的减小是酶抑制的指标。这种试验的结果表示为抑制常数Ki。
因子Xa测定是在0.10M磷酸钠缓冲液，pH7.5中进行，其中含有0.20M NaCl和0.5％PEG 8000。底物水解的米氏常数Km是在25℃下用Lineweaver&Burk的方法测定。使0.2-0.5nM人因子Xa(Enzyme Research Laboratories，South Bend，IN)与底物(0.20mM-1mM)在抑制剂的存在下反应测定Ki的值。该反应进行30分钟且速度(吸光度变化相对于时间的比率)是在25-30分钟的时间内测量。下面的关系用于计算Ki值(vo-vs)/vs＝I/(Ki(1+S/Km))其中vo是在抑制剂不存在下对照的速度；vs是抑制剂存在下的速度；I是抑制剂的浓度；Ki是酶抑制剂复合物的离解常数；S是底物的浓度；Km是米氏常数。
在上述试验中试验的化合物如果它们表现Ki≤10μM则被认为具有活性。本发明的优选化合物具有≤1μM的Ki′。本发明的更优选化合物具有≤0.1μM的Ki’。本发明的尤其优选的化合物具有≤0.01μM的Ki′。本发明的非常优选的化合物具有≤0.001μM的Ki′。利用上述方法，发现许多本发明的化合物表现出≤10μM的Ki，由此证实本发明的化合物作为有效的Xa抑制剂的可利用性。
本发明的化合物的抗血栓形成作用可以在兔动脉-静脉(AV)分流血栓形成模型中测定。在这种模型中，使用体重2-3kg的用赛拉嗪(10mg/kg体重)和氯胺酮(50mg/kg体重)的混合物麻醉的兔子。将盐水填充的AV分流装置连接在大腿动脉和大腿静脉插管之间。该AV分流装置由一片6cm tygon管组成，该管包含一根丝线。血液从大腿动脉经AV-分流流入大腿静脉。流动血液暴露在丝线上将导致显著血栓的形成。40分钟后，脱开该分流器并且称重覆盖有血栓的丝线。在断开AV分流器之前给予试验药物或赋形剂(i.v.，i.p.，s.c.，或口服)。测定各处理组血栓形成的百分抑制率。通过线性回归评估ID50值(产生50％血栓形成抑制率的剂量)。
式(I)的化合物也可以用作丝氨酸蛋白酶的抑制剂，特别是人凝血酶、血浆血管舒缓素和纤溶酶。由于其抑制作用，这些化合物显示出适于预防或治疗通过上述种类的酶催化下的生理反应、凝血和炎症。具体而言，这些化合物具有作为治疗由于凝血酶活性升高而导致的疾病(例如心肌梗塞)的药物，和用作将血液处理为诊断和其它商业目的血浆抗凝剂的实用性。
通过在纯化体系中其抑制小分子底物在凝血酶作用下的裂解的性能证明本发明的一些化合物是丝氨酸蛋白酶凝血酶的直接作用抑制剂。通过Kettner等在J.Biol.Chem.265，18289-18297(1990)中所述的方法可以测定体外抑制常数，该文献在此引入作为参考。在这些试验中，凝血酶介导的显色底物S2238(Helena Laboratories，Beaumont，TX)的水解通过分光光度法测定。向试验混合物中加入抑制剂导致吸光度减小且是凝血酶抑制的指示。人凝血酶(EnzymeResearch Laboratories，Inc.，South Bend，IN)以在0.10M磷酸钠缓冲液，pH7.5、0.20M NaCl和0.5％PEG 6000中0.2nM的浓度与0.20-0.02mM范围内的多种底物浓度一起温育。温育25-30分钟之后，通过监测在405nm下吸光度的增加率测试凝血酶活性，吸光度的增加归因于底物水解。抑制常数利用Lineweaver和Burk的标准方法由反应速度的相对曲线获得，其是底物浓度的函数。利用上述方法，本发明的一些化合物经过评估并发现Ki小于15μm，因此证实本发明的化合物作为有效Xa抑制剂的实用性。
本发明的化合物可以单独给药或与一种或多种其它治疗剂联合给药。这些包括其它抗凝剂或凝血抑制剂、抗血小板或血小板抑制剂、凝血酶抑制剂，或血栓溶解剂或纤维蛋白溶解剂。
所述的化合物以治疗有效量施用给哺乳动物。所谓″治疗有效量″是指式I的化合物，在单独或与其它附加治疗剂施用给哺乳动物时，有效预防或缓减血栓栓塞性疾病症状或该疾病的进程的量。
所谓″联合给药″或″联合疗法″是指式I的化合物与一种或多种附加治疗剂并行施用给被治疗哺乳动物。当联合给药时各成分可以同时或者在不同时间点以任一顺序依次给药。因此，各成分可以单独给药但时间上足够接近从而提供所需治疗效果。可以与本发明的化合物联合使用的其它抗凝剂(或凝血抑制剂)包括华法令和肝素，以及其它因子Xa抑制剂，例如在本发明背景技术中所述文献描述的那些。
在此使用的术语抗血小板剂(或血小板抑制剂)代表抑制血小板功能的试剂，例如抑制血小板的聚集、附着或颗粒分泌。此类试剂包括，但不限于，多种已知的非甾类抗炎药(NSAIDS)，例如阿斯匹林、布洛芬、萘普生、舒林酸、消炎痛、甲灭酸盐、昔康、双氯芬酸、磺吡酮和吡罗昔康，包括其药学可接受盐或前药。在NSAIDS中，优选阿斯匹林(乙酰水杨酸或ASA)和昔康。其它适当的抗血小板剂包括噻氯匹定，包括其药学可接受盐或前药。噻氯匹定也是优选的化合物，因为已知它在使用中对胃肠道作用轻微。其它适当的血小板抑制剂包括IIb/IIIa拮抗剂、血栓烷-A2-受体拮抗剂和血栓烷-A2-合成酶抑制剂，以及它们的药学可接受盐或前药。
在此所用的术语凝血酶抑制剂(或抗凝血酶剂)代表丝氨酸蛋白酶凝血酶的抑制剂。通过抑制凝血酶，多种凝血酶介导的过程，例如凝血酶介导的血小板活化(也就是，例如，血小板的聚集，和/或血纤维蛋白溶酶原激活剂和/或5-羟色胺的颗粒分泌)和/或纤维蛋白形成被瓦解。所属领域技术人员了解多种凝血酶抑制剂并且这些抑制剂可以考虑与本发明化合物联合。此类抑制剂包括，但不限于，硼酸精氨酸(boroarginine)衍生物、硼酸肽(boropeptide)、肝素类、水蛭素和阿加曲班(argatroban)，及其药学可接受盐和前药。
硼酸精氨酸衍生物和硼酸肽包括硼酸的N-乙酰基和肽衍生物，例如赖氨酸、鸟氨酸、精氨酸、高精氨酸和其相应异硫代脲同系物(isothiouronium)的C-末端α-氨基硼酸衍生物。此处使用的术语水蛭素包括水蛭素的适宜衍生物或类似物，在此是指hirulogs，例如二硫酸水蛭素(disulfatohirudin)。硼酸肽凝血酶抑制剂包括Kettner等在U.S.专利号5,187,157和欧洲专利申请公开号293881 A2中所述的化合物，其内容在此引入作为参考。其它适当硼酸精氨酸衍生物和硼酸肽凝血酶抑制剂包括PCT申请公开号92/07869和欧洲专利申请公开号471,651 A2中所述的那些，其内容在此引入作为参考。
在此使用的术语溶血栓(或纤维蛋白溶解)剂(或血栓溶解或纤维蛋白溶解剂)代表溶解血凝块(血栓)的药物。此类药物包括组织纤维蛋白酶原激活质、anistreplase、尿激酶或链激酶，包括它们的药学可接受盐或前药。在此使用的术语anistreplase是指茴香酰纤溶酶原链激酶激活质复合物，如欧洲专利申请号028,489所述，其内容引入作为参考。在此使用的术语尿激酶代表双链和单链尿激酶，后者也是本发明优选的前尿激酶。
本发明的式I的化合物与上述附加治疗剂的联合给药，可以产生单独使用这些化合物和试剂所没有的效果优越性，并且可以同时降低各自的使用剂量。更低的剂量使副作用的可能性最小，由此提供更高的安全范围。
本发明的化合物也可以在涉及因子Xa的抑制的试验或研究中用作标准或参照化合物，例如作为定性标准或对照物。上述化合物可以以市售试剂盒提供，譬如，用于涉及因子Xa的药学研究中。例如，本发明的化合物在试验中可以用作参照物来比较其已知活性与活性未知的化合物。这能够保证该试验可以适当进行并且提供比较的基础，尤其是如果试验化合物是该参照化合物的衍生物时。当开发新试验或方案时，本发明的化合物可以用来测试其有效性。
本发明的化合物也用于涉及因子Xa的诊断试验中。譬如，因子Xa在未知样本中的存在可以通过将显色底物S2222加入到一系列的含有试验样本和选择性含有一种本发明化合物的溶液中来测定。如果在含有试验样本但没有本发明化合物的溶液中观察到pNA的产生，则可以推断因子Xa存在。
剂量和制剂本发明的化合物可以以口服剂型例如片剂、胶囊(其分别包括缓释或定时释放制剂)、丸剂、散剂、颗粒剂、酏剂、酊剂、混悬剂、糖浆剂和乳液给药。它们也可以以静脉内(快速浓注或输注)、腹膜内、皮下或肌肉内形式给药，全部采用药学领域普通技术人员熟知的剂型。它们可以单独给药，但通常与药学载体一起给药，药学载体在给药途径和标准药学实践的基础上进行选择。
显然，本发明的化合物的剂量应依赖于已知因素而改变，例如具体药物及其给药方式和途径的药效学特性；接受者的种类、年龄、性别、临床状况和体重；症状的本质和程度；并行治疗的类型；治疗的频率；给药的途径、患者的肝和肾功能，和预期效果。主治医师或兽医可以决定和规定预防、对抗和阻止该血栓栓塞性疾病进程所需药物的有效量。
一般性的指导，当用于指定作用时，各活性成分的日口服剂量应在约0.001-1000mg/kg体重，优选约0.01-100mg/kg体重/天，并且首选在约1.0-20mg/kg/天的范围内。通过静脉内，在恒定速率输注中首选剂量在约1-约10mg/kg/分钟的范围内。本发明的化合物可以每天给药一次，或全部日剂量可以分为每天2、3或4次的剂量。
本发明的化合物可以以鼻内形式经局部使用适当鼻内赋形剂给药，或者经透皮途径，利用透皮贴剂给药。当以透皮给药体系的形式给药时，显然，在整个给药方案中剂量施用应连续而不是间歇的。
所述的化合物通常与根据给药形式适当选择的药学稀释剂、赋形剂或载体(在此总称为药学载体)混合在一起给药，也就是说，口服片剂、胶囊、酏剂、糖浆剂等，并且与常规药学实践一致。
例如，为了以片剂或胶囊的形式口服给药，活性药物成分可以与口服、无毒、药学可接受、惰性载体结合，例如乳糖、淀粉、蔗糖、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、磷酸二钙、硫酸钙、甘露糖醇、山梨糖醇等；为了以液体形式口服给药，口服药物成分可以与任何口服、无毒、药学可接受惰性载体结合，例如乙醇、甘油、水等。此外，当需要或必须时，也可以将适当粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂掺混在混合物中。适当的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖(如葡萄糖或β-乳糖)、玉米甜味剂、天然和合成树胶(例如阿拉伯胶、黄芪胶或藻酸钠)、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等。这些剂型中使用的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括，但不限于，淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。
本发明的化合物也可以以脂质体给药体系给药，例如小单室囊泡、大单室囊泡和多室囊泡。脂质体可以由多种磷脂形成，例如胆固醇、硬脂基胺或磷脂酰胆碱。
本发明的化合物还可以与作为可靶向药物载体的可溶性聚合物偶联。所述聚合物可以包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰胺-酚、聚羟乙基门冬酰胺酚或被棕榈酰残基取代的聚氧化乙烯-聚赖氨酸。
而且，本发明的化合物可以偶联于一类生物可降解聚合物以有效获得药物的控释，例如，聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸和聚乙醇酸的共聚物、聚ε-己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯，和水凝胶的交联或两亲性嵌段共聚物。
适合给药的剂型(药物组合物)可以在每个剂量单位中含有约1mg-约100mg的活性成分。在这些药物组合物中活性成分通常是以基于该组合物的总重量约0.5-95重量％的量存在。
明胶胶囊可以含有活性成分和粉状载体，例如乳糖、淀粉、纤维素衍生物、硬脂酸镁、硬脂酸等。可以使用类似稀释剂制备压缩片剂。片剂和胶囊两者可以制备成缓释产品以在数小时期间提供药物的连续释放。压缩片剂可以是糖包衣或薄膜包衣以掩盖任何不适味道并保护片剂免于大气环境，或者肠溶包衣以在胃肠道内选择性崩解。
口服给药的液体剂型可以含有着色和交联剂以提高患者的认同性。
通常，水、适当的油、盐水、右旋糖(葡萄糖)水溶液和有关糖溶液和二醇类(例如丙二醇或聚乙二醇)是适合非肠道溶液的载体。非肠道给药的溶液优选含有活性成分的水溶性盐，适当的稳定剂，并且如果必要，缓冲物质。抗氧剂例如亚硫酸氢钠，亚硫酸钠或抗坏血酸，单用或合用，是适合的稳定剂。
也可以使用柠檬酸及其盐和EDTA钠。此外，非肠道溶液可以含有防腐剂，例如洁尔灭、对羟基苯甲酸甲酯-或丙酯，和氯丁醇。
适当药学载体公开在该领域中的一篇标准参考书Remington′sPharmaceutical Sciences，Mack Publishing Company，。
用于本发明化合物给药的药物剂型的代表可以举例如下胶囊大量的单元胶囊可以通过以下方法制备，将100mg的粉状活性成分、150mg的乳糖、50mg的纤维素和6mg的硬脂酸镁分别填充在标准两片式硬明胶胶囊中。
软明胶胶囊可以制备活性成分在可消化油(例如大豆油、棉籽油或橄榄油)中的混合物并且通过主动置换的方式注射泵入明胶形成含100mg活性成分的软明胶胶囊。冲洗该胶囊并干燥。
片剂片剂可以通过常规方法制备，使剂量单位是100mg的活性成分、0.2mg的胶体二氧化硅、5mg的硬脂酸镁、275mg的微晶纤维素、11mg的淀粉和98.8mg的乳糖。可以涂覆适当的包衣以提高可口性或延迟吸收作用。
可注射剂适合注射的非肠道用组合物可以用下面方法制备，在10体积％丙二醇和水中搅拌1.5重量％的活性成分。应用氯化钠使该溶液等渗并灭菌。
混悬剂可以制备用于口服给药的含水混悬剂，使其各5mL中含有100mg的精细活性成分、200mg的羧甲基纤维素钠、5mg的苯甲酸钠、1.0g的山梨糖醇溶液U.S.P.，和0.025mL的香草醛。
当本发明的化合物与其它抗凝剂合用时，例如，日剂量可以是每kg的患者体重约0.1-100mg的式I化合物和约1-7.5mg的第二抗凝剂。对于片剂剂型，本发明的化合物通常可以以约5-10mg/剂量单位的量存在，并且第二抗凝剂以约1-5mg/剂量单位的量存在。
当式I的化合物与抗血小板剂联合给药时，指导性地，通常日剂量可以是每kg的患者体重约0.01-25mg的式I化合物和约50-150mg的抗血小板剂，优选约0.1-1mg的式I化合物和约1-3mg的抗血小板剂。
当式I的化合物与血栓溶解剂联合给药时，通常日剂量可以是每kg的患者体重约0.1-1mg的式I的化合物，并且在血栓溶解剂的情况中，当与式I的化合物一起给药时该血栓溶解剂的常规剂量比该血栓溶解剂单独使用时减少了约70-80％。
当两种或多种上述第二治疗剂与式I的化合物一起给药时，一般地各组分在典型日剂量和典型剂型中的量可以相对于这些药物单独给药时的日常剂量有所减少，考虑到治疗剂联合给药时的加和或协同作用。
特别当作为单一剂量单位提供时，可能存在联合活性成分之间的化学相互作用。因此，当式I的化合物和第二治疗剂在单一剂量单位中联合时，它们配制为使活性成分尽管在单一剂量单位中混合，但活性成分之间的物理接触最小(也就是减少)。譬如，一种活性成分可以被肠溶包衣。提供在该活性成分的肠溶包衣，不但可以减少结合活性成分之间的接触，而且可以控制这些成分中的一种在胃肠道中的释放，使这些成分之一在胃中不释放而释放在肠道内。活性成分之一也可以用一种材料包衣，其在整个胃肠道中有效缓释并且还发挥减少结合的活性成分之间的物理接触的作用。此外，缓释成分可以被附加地肠溶包衣，使这种成分的释放仅仅发生在肠道内。另一途径将包括联合产品的制剂，其中一种成分用缓释和/或肠溶释放聚合物包衣，并且其它成分也用聚合物例如低粘度级的羟丙基甲基纤维素(HPMC)或其它所属领域已知的适当物质包衣，从而进一步分开活性成分。聚合物包衣起对其它成分之间的相互作用形成附加屏障的作用。
对于所属领域的技术人员来说，借助于本发明的内容，这些以及其它减少本发明的联合产物的组分之间接触的方式将是显而易见的，无论在单一剂型中给药或是在分开剂型中但以相同方式同时给药。
在上述教导的指引下本发明可以有许多改进和变化。因此应理解在所附权利要求书的范围内，除具体所述的本发明可以实施。
权利要求
1.一种制备式I的化合物的方法 包括(c)式IVa的化合物与马来酸接触生成式IV的化合物； (d)式IV的化合物转化为式V的化合物；和，(e)生成式I的化合物。
2.权利要求1所述的方法，其中在(c)中，与马来酸接触是在第一溶剂乙酸乙酯的存在下进行的。
3.权利要求2所述的方法，其中在(c)中，加入第二溶剂1-氯丁烷以促进沉淀。
4.权利要求1所述的方法，其中(d)是通过式IV的化合物与HONHCOCH3在碱和溶剂的存在下接触来进行的。
5.权利要求4所述的方法，其中所述的碱选自K2CO3、Na2CO3、KHCO3、NaHCO3、KF、NaOH和KOH。
6.权利要求5所述的方法，其中所述的碱是K2CO3。
7.权利要求4所述的方法，其中在(d)中，所述的溶剂选自DMSO、DMAC、N-甲基吡咯烷酮和DMF。
8.权利要求7所述的方法，其中在(d)中，所述的溶剂是DMF，含有0.5-50体积％的水。
9.权利要求7所述的方法，其中在(d)中，所述的溶剂是DMF，含有10，11，12，13，14，至15体积％的水。
10.权利要求7所述的方法，其中在(d)中，所述的溶剂是DMF，含有15体积％的水。
11.权利要求1所述的方法，其中(e)是通过式V的化合物与HCl在选自甲醇、乙腈、异丙醇、乙醇、丙醇、丙酮、甲基异丁基酮(MIBK)、2-丁酮和水的溶剂中接触来进行的。
12.权利要求11所述的方法，其中(e)是通过式V的化合物与HCl在乙醇中接触来进行的。
13.权利要求1所述的方法，其中该式I的化合物是单盐酸盐。
14.权利要求1所述的方法，其中该式I的化合物是晶体。
15.权利要求1所述的方法，其中该式I的化合物是选自乙醇、丙醇、异丙醇、丙酮、MIBK、2-丁酮和水的溶剂化物。
16.权利要求15所述的方法，其中该式I的化合物是乙醇溶剂化物。
17.权利要求1所述的方法，其中该式IVa的化合物是通过包括下列的方法制备 (b)偶联式II和III的化合物生成式IVa的化合物。
18.权利要求17所述的方法，其中该式IVa的化合物无需纯化就用于(c)。
19.权利要求17所述的方法，其中(b)是通过式II的化合物与酸活化剂在溶剂和第一碱中接触、随后所得溶液与式III的化合物接触来进行的。
20.权利要求19所述的方法，其中(b)是通过式II的化合物与草酰氯在乙腈和吡啶中接触、随后所得溶液与式III的化合物接触来进行的。
21.权利要求20所述的方法，其中当式II的化合物已经与式III的化合物接触之后，将第二碱加入到所述反应溶液中。
22.权利要求21所述的方法，其中第二碱是二异丙基乙基胺。
23.一种制备式II的化合物的方法 包括(a)式VI的化合物与式VII的化合物接触生成式VIII的化合物；和，(a1)式VIII的化合物转化为式II的化合物。
24.式I的化合物 其中I是单盐酸盐。
25.权利要求24所述的化合物，其中该式I的化合物是晶体。
26.权利要求24所述的化合物，其中该式I的化合物是选自乙醇、丙醇、异丙醇、丙酮、MIBK、2-丁酮和水的溶剂化物。
27.权利要求26所述的化合物，其中该式I的化合物是乙醇溶剂化物。
28.式IV的化合物
29.式Va的化合物 或其药学可接受盐形式。
30.一种药物组合物，含有药学可接受载体和治疗有效量的权利要求24、25、26、27、28或29之一所述的化合物或其药学可接受盐。
31.一种治疗血栓栓塞性疾病的方法，包括给需要其的患者施用治疗有效量的化权利要求24、25、26、27、28或29所述的化合物或其药学可接受盐。
32.权利要求24、25、26、27、28或29之一所述的化合物用于治疗中。
33.权利要求24、25、26、27、28或29之一所述的化合物在制备用于治疗血栓栓塞性疾病的药物中的用途。
全文摘要
本发明涉及一种由其相应3－氰基－4－氟苯基－吡唑制备式(I)的化合物的方法和其中使用的中间体。
文档编号C07C51/41GK1610679SQ01819306
公开日2005年4月27日 申请日期2001年9月12日 优先权日2000年9月22日
发明者L·安扎隆, F·金, D·J·麦隆尼, J－H·孙, C·A·特利哈, J·C·周, T·E·斯米沙, H-Y·李 申请人:布里斯托尔-迈尔斯斯奎布药品公司