专利名称：(4－溴苯基)(4－哌啶)亚甲基－(z)－o－乙基肟及其盐的合成的制作方法
技术领域：
本申请具体公开了以高立体化学纯度合成(4-溴苯基)(4-哌啶)亚甲基-(Z)-O-乙基肟和其酸性盐的新方法。还一般公开了以高立体化学纯度制备与上述类似的化合物的方法。本发明附加地公开了新的酸引发的异构化方法以主要制备该O-乙基肟的Z-异构体。本发明要求2001年10月15日申请的US临时申请No.60/329,562的优先权。本文公开的发明涉及在2001年10月15日申请的先前专利申请No.60/329,561中公开的内容。
背景技术：
(4-溴苯基)(4-哌啶)亚甲基-(Z)-O-乙基肟(式I)是用于制备4-[(Z)-(4-溴苯基)(乙氧基亚氨基)甲基]-1’-[(2，4-二甲基-1-氧化-3-吡啶基)羰基]-4’-甲基-1，4’-联哌啶(式II)的中间体。式II化合物在同日申请的未审US专利申请No.60/329,566(代理人案卷号CD01443P)中讨论 式II化合物还在普通拥有的2000年5月1日申请的US专利申请No.09/562,815中公开，该专利申请公开的若干新的CCR5受体拮抗剂，它们用于治疗AIDS和相关的HIV感染。CCR-5受体还被报导传递炎性疾病中的细胞转移，例如关节炎、风湿性关节炎、过敏性皮炎、牛皮癣、哮喘和变应性，该受体的拮抗剂被预期用于治疗该类疾病和治疗其它炎性疾病或症状，例如炎性肠道疾病、多发性硬化、固体器官移植排斥和对宿主疾病的移植。
考虑到CCR5受体拮抗剂的重要性，制备该拮抗剂和/或其中间体的新的方法始终是感兴趣的。
发明概述在一项实施方案中，本发明教导了以高立体化学纯度和高收率制备(4-溴苯基)(4-哌啶)亚甲基-(Z)-O-乙基肟及其酸性盐的新的简单的方法，还附加地教导了以高立体化学纯度合成式I化合物的新的简单方法，和经该方法，以高收率和立体化学纯度制备式II化合物的方法。术语“高立体化学纯度”是指至少约90％的所需异构体，它在本发明中，是式I化合物的Z-异构体。事实上，用本发明的方法制备的式I化合物的立体化学纯度通常超过95％的Z-异构体。术语“高收率”是指至少约60％的所需产物的收率。以高立体化学纯度制备式I化合物的本发明的方法通常还适用于制备结构上类似于式I化合物的化合物。
因此，本发明的方法包括由商业可获得的异哌啶甲酸(式III)合成通式VII化合物 由式III化合物制备式VII化合物的方法包括(a)由异哌啶甲酸(式III)制备N-保护的衍生物(式IIIA) 其中Y是保护基团；(b)将式IIIA化合物转化为其酰卤(式IV)
(c)使式IV的所述化合物与合适的卤代苯在合适的Friedel-Crafts催化剂存在下反应以得到式V化合物 其中X是由所述卤代苯得到的卤素；(d)使式V化合物与(a)合适的烷氧基胺和(b)酸反应，随后在碱性条件下脱保护得到式VI化合物的Z和E异构体的混合物 和(e)通过用强酸处理异构化式VI化合物，同时转化为富集Z异构体的式VII的所需酸性盐，其中Z异构体相对于E-异构体占至少9010比率。由此得到的酸性盐可如本领域技术人员已知的那样，任选通过用合适的碱处理转化为其游离碱。
本发明的制备式VII化合物的方法具有若干优点，它的经济性，可容易地按比例扩大规模，以高收率和高立体化学纯度得到所需的Z-异构体。
发明描述在一项实施方案中，本发明公开了以高收率和高立体化学纯度制备式VII化合物的新的，容易的方法。在式VII中，当X是Br，“酸”是HCl时，化合物与式I化合物相同，是用于制备如在同日申请的未审US专利申请No.＿＿(代理人案卷号CD01443P)中公开的式II化合物的中间体。本发明的制备式VII的化合物的方法在如下方案1中示意地描述 方案I式VI和VII化合物和它们的异构体是新化合物。在式V、VI和VII中基团X的身份是相同的。如上所述，纯Z-异构体酸性盐(式VII)可任选用合适的碱处理，转化为下式的游离碱 上述方案1的步骤4包括得到主要是Z-异构体的的新酸催化异构化方法。由异构体化合物通过酸催化制备顺式-或反式-氨基苄基烷基酮肟的方法由T.Zsuzsanna等，Hung.Magy.Km.Foly.，74(3)(1968)，116-119公开。[R-(Z)]-1-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮，O-[3-(3-甲氧基苯基)-2-丙炔基]-肟和它们的酸催化的异构化方法在US5,534,522中公开。而用于本发明方法的各个步骤的优选试剂和反应条件在实施例部分详细描述，如下概述细节。
本发明公开的方法由已知的式III化合物开始，它是商业上可获得的异哌啶甲酸。在步骤1中，哌啶甲酸被N-保护。保护基团通过使化合物III与合适的酸、酰氯、酸酐、羧酸酯等反应而引入，这是本领域技术人员已知的。可采用的有用的保护基团是三氟乙酰基(-C(O)CF3)、乙酰基(-C(O)CH3)、甲酰基(-CHO)、-C(O)OEt等；优选三氟乙酰基，它通过使三氟乙酸酐反应引入。三氟乙酸酐通常以约1-约5摩尔当量(基于异哌啶甲酸的摩尔数)使用，优选约1-约3摩尔当量，通常为约1.5-约2摩尔当量。可使用溶剂，例如烃，如甲苯、二甲苯等，卤代烃，如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、氯苯等，酯，如乙酸乙酯、乙酸正丁基酯、乙酸异丙基酯等，醚，如四氢呋喃、二甘醇二甲醚等，酮，如甲乙酮、甲基戊基酮等以及这些溶剂的混合物。优选是酯，尤其是乙酸异丙基酯。通常异哌啶甲酸溶解、悬浮或分散在所选择的溶剂中，加入三氟乙酸酐，在约0-30℃的温度下保持约0.5-5小时。在反应完成后，式IIIA化合物可通过常规方法，例如中和任何残余的酸和溶剂提取分离。
N-保护的异哌啶甲酸(IIIA)随后通过与合适的反应物，例如亚硫酰基卤、磷酰基卤、草酰基卤等反应转化为其酰卤(IV)；草酰基卤，亚硫酰氯是尤其优选的。酰卤通常可以约1-约4摩尔当量，优选约1-约3摩尔当量，典型地为约1-约1.5摩尔当量使用。由此制备的式IV的酰卤随后在步骤2中与卤代苯进行Friedel-Crafts烷基化。Friedel-Crafts烷基化是有机合成领域中已知的，所采用的催化剂通常是金属卤化物，例如AlCl3。举例性有用的卤代苯是氟苯、氯苯、溴苯或碘苯，优选氯苯和溴苯。相对于式IV化合物，卤代苯通常以约3-8体积，优选约3-7体积，通常约4-6体积使用。AlCl3催化剂通常以相对于式IV化合物约2-5摩尔当量，优选约2-4摩尔当量，通常约2-3摩尔当量使用。通常混合成分，在5-80℃的温度下保持约1-5小时。加工后的式V产物通常通过溶剂提取、沉淀或本领技术人员已知的类似方法分离。
式V的化合物随后通过使其与通常为含水溶液形式的乙氧基胺(或其盐酸盐)反应转化为式VI的乙氧基肟。乙氧基胺(或其盐酸盐)通常以约1-约4摩尔当量，优选约1-约3摩尔当量，通常约1-约2摩尔当量使用。反应通常用弱酸，例如乙酸、甲醇等或它们的混合物，在溶剂，例如甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇等或它们的混合物中催化。加工后，式VI产物是Z-和E-异构体的混合物，关于其立体化学组成，其比率可使用本领域中已知的技术，例如HPLC分析。
由于所需的异构体是化合物VII中的Z-异构体，因此有利的是富集所需Z-异构体的式VI化合物。申请人发现，用强酸在某些反应条件下处理式VI化合物出乎意料地将Z和E-异构体的混合物主要异构化为Z-异构体。通常式VI化合物可溶解在溶剂，例如乙醇、甲醇、异丙醇、正丁醇等，醚，例如甲基叔丁基醚、四氢呋喃等，烃，例如庚烷、己烷、甲苯等，腈，例如乙腈、苄腈等或它们的混合物中，随后用强酸，例如盐酸、氢溴酸、硫酸等在10-80℃的温度下处理约1-80小时。酸通过以约1.1-约8摩尔当量，优选约1.1-约6摩尔当量，通常约2-约4摩尔当量使用。加工通常主要形成式VII化合物的Z-异构体的酸性盐。在实施例部分所示的典型反应顺序后HPLC分析(当X是Br和酸性盐是盐酸时)显示通常以约90％或以上的立体化学纯度，通常约95％或以上立体化学纯度存在Z-异构体。此外，该立体化学纯度的所需化合物收率是相当高的，显示使用强酸的该异构化反应可应用于以高收率和高立体化学纯度制备该肟的Z-异构体。
如本领域技术人员已知的那样，在本文所述的反应方案中各步骤的产物可通过常规技术，例如过滤，重结晶，溶剂提取，蒸馏，沉淀，升华等分离和纯化。产物可用常规方法，例如薄层色谱法、NMR、HPLC、熔点，质谱分析、元素分析等本领域已知的方法分析和/或检测纯度。
提供如下非限制实施例以进一步说明本发明。尽管本文的实施例描述了由式III化合物制备式I化合物的方法，对本领域技术人员显然的是，对本发明的内容，原料，方法和反应条件，可作出许多改性、改变和变化，所有该改性、改变和变化在本发明的精神和范围内。
实施例除非另有说明，在如下实施例中的如下缩写具有所述的含义HPLC＝高性能液相色谱
M.pt＝熔点NMR＝核磁共振光谱DMSO＝二甲基亚砜mL＝毫升g＝克rt＝室温实施例1由式III化合物制备式IV化合物该化合物由类似于如下的方法制备M.F.Hibert等，J.Med.Chem.，33(1990)，1594-1600。在0-10℃在至少2小时内向440g异哌啶甲酸在1760ml乙酸异丙基酯中的悬浮液中加入880ml三氟乙酸，期间保持温度低于30℃。加完后，反应混合物加热到55-65℃。在约2小时后，将反应混合物冷却到室温，加入1760ml乙酸异丙基酯。将反应混合物冷却到-10-0℃，加入1320ml水，同时保持温度低于15℃。随后向其中加入1364.25％氢氧化钠溶液，同时保持温度低于15℃。两相混合物在室温下搅拌约3小时，用880ml乙酸异丙基酯提取，合并的乙酸异丙基酯溶液每次用880ml的15％氯化钠溶液洗涤两次。反应混合物浓缩至约1320ml。冷却后，产物开始结晶。将混合物冷却到室温，加入约1760ml庚烷。悬浮液冷却至-5-5℃，搅拌1小时，然后过滤。收集的固体用440ml庚烷洗涤，在55-65℃下真空干燥得到613.6g式IV的标题化合物，mp113.5℃。
实施例2、由式IV化合物制备式V化合物向含有477g式IV化合物在1900ml溴苯的悬浮液中加入257g亚硫酰氯。反应混合物在60-65℃加热1小时以上，在另外1-2小时后，将反应混合物冷却到10-15℃，期间分5次加入588g氯化铝。在每次添加过程中，温度保持在10-15℃。在氯化铝添加完成后，反应混合物在65-70℃加热3小时以上。在1小时后，再加入70g氯化铝。约1小时后，反应混合物转移到预冷到5℃-10℃的2370ml的6N盐酸中，在转移过程中，温度保持在低于40℃。反应烧瓶用470ml溴苯和470ml水洗涤。分离两相混合物，有机溶液减压浓缩至约820ml。向混合物中加入1320ml甲基叔丁基醚和1790ml庚烷。在开始结晶后，另加入860ml庚烷。将悬浮液冷却到0-5℃，搅拌至少30分钟，并过滤。收集的固体用530ml冷庚烷洗涤，在40-50℃下真空干燥得到537g式V的酮化合物，m.pt96.1℃。
实施例3、由式V化合物制备式VI化合物含有293g式IV化合物、336g的30％含水乙氧基胺和9ml乙酸在1170ml甲醇中的溶液在65℃下回流约3小时。将反应混合物冷却到室温，加入450ml 25％氢氧化钠溶液。两相混合物剧烈搅拌，在至少10分钟后，将反应混合物加入1470ml和1470ml甲基叔丁基醚的混合物中。分层，有机层用147ml水和147ml10％氯化钠溶液洗涤。浓缩有机溶液至约730ml，浓缩物用880ml甲基叔丁基醚稀释，再次浓缩至约730ml。用880ml甲基叔丁基醚重复蒸馏，浓缩物用于下一步骤，无需附加的纯化。
实施例4、由主要是Z-异构体的式VI化合物制备式I化合物在式VI化合物的溶液(总共600ml溶液包括247g如实施例3制备的在甲基叔丁基醚中的活性组分)中加入758ml异丙醇(“IPA”)和2280ml甲基叔丁基醚(“MTBE”)。滴加盐酸的无水IPA溶液(4.8N，382ml)。得到的浆状物搅拌12小时，随后冷却到0℃。在搅拌2小时后，过滤粗产物，用200ml的1∶2的IPA和MTBE洗涤，随后用200mlMTBE洗涤。得到的粗产物在55℃下真空干燥2天得到白色固体(294g，92％)。用HPLC分析，该粗产物发现分别含有91∶9的E和Z-肟。将粗混合物加入5L圆底烧瓶中，随后加入1420ml IPA和1420ml MTBE，随后加热至65℃。得到的浆状物用机械搅拌器搅拌68小时，随后冷却到10℃。在搅拌2小时后，过滤出最终产物，用370ml的1∶2 IPA和MTBE以及370ml MTBE洗涤。式I产物在55℃下真空干燥得到白色固体(258g，90％收率，经HPLC分析分别是96∶4比率的E和Z-肟)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)异构体后的主要产物(Z-肟)δ8.99(bs，2H)，7.63(d，J＝8.4，2H)，7.27(d，J＝8.4，2H)，3.99(q，J＝7.0，2H)，3.24-3.21(m，2H)，2.90-2.84(m，3H)，1.85-1.82(m，2H)，1.71-1.64(m，2H)，1.12(t，J＝7.0，3H)；少量(E-肟)δ7.60(d，J＝8.4)，7.44(d，J＝8.4)，4.13(q，J＝7.0)，1.25(t，J＝7.0)。
权利要求
1.制备式VII化合物的方法， VII(X＝卤素)其中所述化合物是以至少约90％的立体化学纯度的Z-异构体，“酸”是指酸性盐，所述方法包括(a)将异哌啶甲酸(式III)转化为N-保护的衍生物(式IIIA) 其中Y是保护基团；(b)将式IIIA化合物转化为其酰卤(式IV) IV(G＝卤素)(c)使式IV的所述化合物与合适的卤代苯在合适的Friedel-Crafts催化剂存在下反应以得到式V化合物 其中X是卤素；(d)使式V化合物与合适的烷氧基胺和酸反应，得到式VI化合物的Z和E异构体的混合物 和(e)通过用强酸处理异构化式VI化合物，同时转化为富集Z异构体的式VII的所需酸性盐，其中Z异构体相对于E-异构体占多数，至少90∶10比率。
2.权利要求1的方法，其中X＝Br，在式VII中所述“酸”是指盐酸，Y是-C(O)CF3，-C(O)CH3，-C(O)OEt或-CHO。
3.权利要求2的方法，其中Y是-C(O)CF3。
4.权利要求3的方法，其中在步骤(a)中所述转化包括使异哌啶甲酸与三氟乙酸酐在溶剂中反应，其中所述溶剂选自甲苯、二甲苯、氯苯、二氯甲烷、二氯乙烷、乙酸乙酯、乙酸异丙基酯、乙酸叔丁基酯、四氢呋喃和它们的混合物。
5.权利要求4的方法，其中所述溶剂是乙酸异丙基酯。
6.权利要求1的方法，其中在步骤(b)中的G是氯，所述转化包括使式IIIA化合物与酰氯反应，其中所述酰氯选自亚硫酰氯、草酰氯和磷酰氯。
7.权利要求1的方法，其中在步骤(c)中，所述卤代苯选自氟苯、氯苯、溴苯和碘苯，所述Friedel-Crafts催化剂是氯化铝。
8.权利要求7的方法，其中所述卤代苯是溴苯。
9.权利要求1的方法，其中在步骤(d)中所述烷氧基胺是乙氧基胺或乙氧基胺盐酸盐，所述酸是乙酸，所述反应在溶剂中进行，所述溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇和它们的混合物。
10.权利要求9的方法，其中所述溶剂是甲醇。
11.权利要求1的方法，其中在步骤(e)中所述强酸是盐酸，所述式VI化合物的处理包括与所述强酸在溶剂中在约10-80℃下反应约1-80小时，其中相对于式VI化合物，所述盐酸以约1-8摩尔当量存在。
12.权利要求11的方法，其中所述溶剂选自乙醇、甲醇、异丙醇、正丁醇、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、庚烷、己烷、甲苯、乙腈、苄腈和它们的混合物。
13.权利要求12的方法，其中所述溶剂是异丙醇和甲基叔丁基醚的混合物。
14.制备式I化合物的方法， 所述方法包括(a)将异哌啶甲酸转化为下式的三乙酰基化合物 (b)将步骤(a)中的三氟乙酰基化合物转化为下式的其相应的酰氯 (c)使所述酰氯与溴苯在三氯化铝存在下反应以得到下式的溴代化合物 (d)将步骤(c)的溴代化合物转化为下式的肟 和(e)用强酸在适合于以至少约90％Z-异构体的立体化学纯度的条件下处理步骤(d)的肟。
15.权利要求14的方法，其中步骤(a)中所述的转化包括使异哌啶甲酸与三氟乙酸酐在乙酸异丙基酯存在下反应。
16.权利要求14的方法，其中在步骤(b)中所述转化通过使步骤(a)的三氟乙酰基化合物与亚硫酰氯反应发生。
17.权利要求14的方法，其中在步骤(d)中所述转化通过使所述溴化合物与(i)乙氧基胺或乙氧基胺盐酸盐和(ii)和乙酸在溶剂中反应进行，其中所述溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇和它们的混合物。
18.权利要求14的方法，其中在步骤(e)中所述强酸是盐酸，所述肟的处理包括使所述肟与所述强酸在溶剂中在约10-80℃下反应约1-80小时，其中相对于所述肟，所述盐酸以约1-8摩尔当量的比率存在。
19.权利要求18的方法，其中所述溶剂选自乙醇、甲醇、异丙醇、正丁醇、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、庚烷、己烷、甲苯、乙腈、苄腈和它们的混合物。
20.权利要求19的方法，其中所述溶剂是异丙醇和甲基叔丁基醚的混合物。
21.权利要求1的方法，其中在步骤(e)中所述酸性盐再与碱反应以形成下式的游离碱 其中所述游离碱含有富集的Z-异构体，相对于E-异构体，Z-异构体占至少约90∶10的比率。
22.权利要求21的方法，其中X是溴。
23.由权利要求21的方法制备的下式的化合物 其中所述化合物含有富集的Z-异构体，相对于E-异构体，Z-异构体占至少约90∶10的比率。
24.权利要求23的化合物，其中X是溴。
25.包括所述化合物的异构体的下式化合物
26.包括所述化合物的异构体的下式化合物
全文摘要
在一项实施方案中，本发明描述了以高立体化学纯度制备(4－溴苯基)(4－哌啶)亚甲基－(Z)－O－乙基肟及其酸性盐和其酸性盐和类似化合物(式VII)的方法。
文档编号C07B61/00GK1571768SQ02820372
公开日2005年1月26日 申请日期2002年10月15日 优先权日2001年10月15日
发明者G·S·K·王, J·白, W·童, R·拉哈文 申请人:先灵公司