匹伐他汀或其盐的中间体的制备方法
【专利摘要】本发明提供一种将匹伐他汀或其盐的中间体的(4R,6S)-(E)-6-[2-(2-环丙基)-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基)-乙烯基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-基]乙酸酯衍生物制备成结晶固体形态的方法。此外，本发明还提供所述中间体的新型溶剂化物及使用所述中间体的匹伐他汀或其盐的制备方法。
【专利说明】匹伐他汀或其盐的中间体的制备方法
[0001]本申请要求2010年06月08日提交的韩国专利申请KR10-2010-0053631的优先权；本申请是2012年12月07日进入中国国家阶段的的中国专利申请201180028329.3的
分案申请。
【技术领域】
[0002]本发明涉及匹伐他汀或其盐的中间体的改进的制备方法，更详细地，涉及匹伐他汀或其盐的中间体的(4R，6S)_(E)-6-[2-(2-环丙基)-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基)-乙烯基-2，2- 二甲基-1, 3- 二氧六环-4-基]乙酸酯((4R，6S) - (E) -6-[2- (2-cyclopropyl)-4-(4-Fluorophenyl)quinoline-3-yl]-vinyl-2, 2-dimethyl-l, 3-dioxane-4-yl]aceticacid ester)衍生物的改进的制备方法。此外,本发明还涉及所述中间体的新型溶剂化物，以及使用所述中间体的匹伐他汀或其盐的制备方法。
【背景技术】
[0003]匹伐他汀或其盐竞争性地抑制3-羟基-3-甲基-戊二酰-辅酶A (HMG-CoA)还原酶,从而抑制人体内胆固醇的生物合成,有效地用作高胆固醇血症的治疗剂。已知匹伐他汀的盐有钠盐、钾盐、半钙盐、镁盐等盐的形态，以半钙盐的形态用于临床。匹伐他汀或其盐的化学结构如下述化学式所示，在下述化学式中，M表示氢、Na+、K+、Mg+2、Ca+2等。
[0004]
【权利要求】
1.一种匹伐他汀或其药学上可接受的盐的制备方法，所述制备方法包括以下步骤: Ca)在碱存在的条件下，使用二甲基亚砜作为反应溶剂，使化学式2所示的化合物和化学式3所示的化合物进行反应，所述二甲基亚砜对于Ikg化学式2所示的化合物的添加比例为3-7L ； (b)将步骤(a)的反应混合物冷却至20~25°C，形成沉淀物后，用二甲基亚砜及己烷的混合溶剂清洗得到的沉淀物，然后进行干燥，得到二甲基亚砜溶剂化物形态的化学式4所示的化合物: (c)在所述结晶固体形态的化学式4所示的化合物的二甲基亚砜溶剂化物中添加酸，从而转化成化学式5所示的化合物； (d)在步骤(c)得到的所述化学式5所示的化合物中添加氢氧化钠，从而转化成匹伐他汀游离碱 '及 (e)选择性地将所述匹伐他汀游离碱转化成药学上可接受的盐， <化学式2>
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述碱为碱金属盐。
3.下述化学式4所示的化合物的二甲基亚砜溶剂化物:<化学式4>
【文档编号】C07D215/14GK103833737SQ201410048548
【公开日】2014年6月4日 申请日期:2011年3月11日 优先权日:2010年6月8日
【发明者】李瑞真, 金玄圭 申请人:H.L.基因学