专利名称：苯酰甲硝唑的合成方法
苯酰甲硝唑，其结构式为
本发明所属技术领域是羟基与酰氯酯化反应的有机合成。
原有报道的合成方法是将甲硝哒唑悬浮在吡啶和氯仿混合液中制备成悬浮液A，将苯甲酰氯溶解在氯仿中制成溶液B，将溶液B慢慢加到悬浮液A中，温度保持在5℃左右，随后将该混合物在常温下反应16小时，反应完后，将反应液用水洗，然后用碳酸氢钠洗，再用水洗，最后将反应液减压浓缩至干，粗酯在醋酸乙酯中重结晶得(1)，收率89%，成本181.8元/kg。
上述方法的缺点是(1)反应时间长;(2)操作复杂，反应设备多;(3)成本高;(4)溶媒量大及氯仿毒性大造成三废处理困难，因而不适于工业生产。
本发明的目的是缩短反应时间，提高产品收率，降低溶媒量及减少毒性，找出一条适于工业化生产的工艺路线。
本发明的技术措施是采用甲硝哒唑为起始原料，用1，含N的六节环化合物，2，含N的六节环化合物与低碳原子烷基苯的混合物，3，含N的六节环化合物与低碳原子酮基化合物的混合物中的任何一种溶媒作反应溶媒，含N的六节环化合物是吡啶，含N的六节环化合物与低碳原子烷基苯的混合物最好是吡啶与甲苯的混合物，含N的六节环化合物与低碳原子酮基化合物的混合物最好是吡啶与丙酮的混合物。甲硝哒唑在10℃-50℃，最好在20-45℃时，搅拌下在溶媒中全部溶解，然后冷却在10-25℃，直接滴加苯甲酰氯，进行酯化反应4小时，而合成苯酰甲硝唑(Ⅰ)。反应液加碳脱色后倒入冷却的无盐水中，析出白色结晶，然后过滤，烘箱干燥，干燥温度在50-75℃，反应方程如下
结果证明本发明确实具有如下优点(1)酯化反应时间由原来16小时缩短到4小时;(2)反应温度为室温，便于控制;(3)反应溶媒可以是吡啶、吡啶-甲苯或吡啶-丙酮三种溶媒中的任何一种，降低了毒性;(4)反应时将原料甲硝哒唑于45℃以下搅拌，使其在反应溶媒中溶解而后直接滴加，苯甲酰氯割除氯仿，减少了反应设备，简化了操作过程;(5)反应液加炭脱色后倒入冷却的无盐水中，析出白色结晶，然后过滤，烘箱干燥，去掉了减压蒸馏及在醋酸乙酯中结晶，简便了操作;(6)减少了溶媒用量，从而降低了成本，由181.8元/kg降低到103元/kg;(7)反应收率由89%提高到95%左右，完全实现了本发明预期的目的。
实施例一、将17g甲硝哒唑和160ml吡啶液加入250ml四颈瓶中，加热温度不超过45℃，至甲硝哒唑全溶透明，再冷却到10℃，搅拌滴加14ml苯甲酰氯，在室温下反应4小时，然后加活性炭脱色，过滤，倒入已冷却5℃左右的无盐水中，析出结晶，搅拌20分钟，过滤干燥，干燥温度不超过75℃，得成品25.9g，收率95.9%，m.p99.2-100℃。
二、采用吡啶-甲苯二元体系的甲苯的反应溶媒，吡啶∶甲苯的体积比为1∶3至1∶2。
1、将17g甲硝哒唑，60ml甲苯，20ml吡啶加入250ml四颈瓶中，加热温度不超过45℃，至甲硝哒唑全溶透明，再冷却到10℃，搅拌滴加12.5ml苯甲酰氯，在室温下反应4小时，然后加活性炭脱色，过滤，倒入已冷却5℃左右的无盐水中，析出结晶，搅拌20分钟，过滤干燥，温度50-75℃，收率76.6%m.p101-102℃。
2、将34g甲硝哒唑，240ml甲苯，120ml吡啶加入500ml四颈瓶中，加热温度不超过45℃，至甲硝哒唑全溶透明，再冷却到10℃，搅拌滴加12.5ml苯甲酰氯，在室温下反应4小时，然后加活性炭脱色，过滤，倒入已冷却5℃左右的无盐水中，析出结晶，搅拌20分钟，过滤干燥，温度不超过75℃，收率84%m.p101-102℃。
三、采用吡啶-丙酮二元体系的反应溶媒，吡啶∶丙酮的体积比为1∶1至2∶1。
1、将17g甲硝哒唑，60ml丙酮，60ml吡啶加入250ml四颈瓶中，加热温度不超过45℃，至甲硝哒唑全溶透明，再冷却到10℃，搅拌滴加12.5ml苯甲酰氯，在室温下反应4小时，然后加活性碳脱色，过滤，倒入已冷却5℃左右的无盐水中，析出结晶，搅拌20分钟，过滤干燥，温度不超过75℃，收率77%，m.p98-101℃2、将17g甲硝哒唑，60ml丙酮，120ml吡啶加入250ml四颈瓶中，加热温度不超过45℃，至甲硝哒唑全溶透明，再冷却到10℃，搅拌滴加12.5ml苯甲酰氯，在室温下反应4小时，然后加活性碳脱色，过滤，倒入已冷却5℃左右的无盐水中，析出结晶，搅拌20分钟，过滤干燥，温度不超过75℃，收率68.5%，m.p99-101℃。
权利要求
1.一种以甲硝哒唑为起原料合成苯酰甲硝唑的方法，其特征在于，反应时所用溶媒是以下三种①含N的六节环化合物；②含N的六节环化合物与低碳原子烷基苯的混合物；③含N的六节环化合物与低碳原子酮基化合物的混合物中的任何一种。甲硝哒唑在10℃-50℃的无水条件下，与苯甲酰氯发生酯化反应，反应液经活性碳脱色后，在冷却的无盐水中搅拌析出结晶，过滤后干燥，干燥温度在50～75℃。
2.按照权利要求1所述的合成苯酰甲硝唑的方法，其特征在于，含N的六节环化合物是吡啶，含N的六节环化合物与低碳原子烷基苯的混合物是吡啶与甲苯的混合物，含N的六节环化合物与低碳原子酮基化合物的混合物是吡啶与丙酮的混合物。
3.按照权利要求1所述的合成苯酰甲硝唑的方法，其特征在于上述的起始原料甲硝哒唑在20～45℃，搅拌使其在反应溶媒中全溶，然后冷却至10～25℃直接滴加苯甲酰氯，进行酯化反应，最佳反应时间为4小时。
4.按照权利要求1和2所述的合成苯酰甲硝唑的方法，其特征在于上述的反应溶媒吡啶与甲苯的体积比为1∶3至1∶2;吡啶与丙酮的体积比为1∶1至1∶2。
全文摘要
苯酰甲硝唑的合成，它属于羟基与酰氯酯化反应的有机合成领域。本发明采用甲硝哒唑为起始原料，以吡啶或二元体系的吡啶—甲苯，吡啶—丙酮三种中的任何一种溶媒作反应溶媒，与苯甲酰氯酯化反应生成(1)。从而使收率由89％提高至95％，去掉氯仿和醋酸乙酯减少毒性，成本由181.8元/kg降至103元/kg，反应时间由16小时缩至4小时，后处理工艺及操作过程简便，适于工业化生产。
文档编号C07D233/92GK1033180SQ8810465
公开日1989年5月31日 申请日期1988年8月5日 优先权日1988年8月5日
发明者赵菊珍 申请人:天津市河北制药厂