专利名称：氨基哌嗪衍生物的新制造法的制作方法
技术领域：
本发明涉及氨基哌嗪衍生物及其医药上可接受的盐的收率、纯度等方面优异、且工艺流程短、制造过程中不经由亚硝基化合物的新型工业制造法，而且可用于医药领域。
先有技术和发明要解决的课题本发明的氨基哌嗪衍生物的制造法，在基于《专利合作条约》的国际专利申请(国际公开序号WO 91/01979号)中有记载。但该方法由于中间生成物是水溶性的等，因而中间生成物的分离精制不一定容易，而且氨基哌嗪衍生物的大量合成有困难。
此外，本发明的氨基哌嗪衍生物制造方法，在基于《专利合作条约》的国际专利申请(国际公开序号WO 95/00502号)中也有记载。然而，该方法中工艺步骤多(6个步骤)、大量使用二氯甲烷作为萃取溶剂，而且存在有致癌性的亚硝基化合物中间体或用锌金属的还原反应，因而，作为工业合成方法，问题非常多。
发明的构成本发明的目的是提供一种有胆碱能活性增强效果、对人体中枢神经系统障碍的治疗法、尤其键忘症、痴呆、老年痴呆等的治疗法有效的氨基哌嗪衍生物及其医药上可接受的盐的新制造法。
按照本发明，目的化合物氨基哌嗪衍生物(I)或其医药上可接受的盐类可以用以下方法制造。
制造法1
(式中，R1是低级烷基、芳基、芳(低级)烷氧基或杂环基，这些基团也可以分别有卤素取代；R2是环(低级)烷基、芳基或芳(低级)烷基，这些基团也可以分别有卤素取代〕。
制造法2
(式中，R1是低级烷基、芳基、芳(低级)烷氧基或杂环基，这些基团也可以分别有卤索取代；R2是环(低级)烷基、芳基或芳(低级)烷基，这些基团也可以分别有卤素取代〕。
在本说明书的上述说明和下述说明中，包含在本发明范围内的各种定义的适当实例详细说明如下。
“低级”，除非另有说明，否则系指1～6个碳原子。
作为“低级烷基”的适当实例，可以列举直链状或支链状的，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等，这些当中较好的是甲基。
作为“芳基”的适当实例，可以列举苯基、萘基、甲苯基、二甲苯基、基、枯烯基等，这些当中较好的是苯基或萘基。
作为“芳(低级)烷氧基”的适当实例，可以列举苄氧基、苯乙氧基、苯丙氧基、二苯甲氧基、三苯甲氧基等。
作为“杂环基”的适当实例，可以列举含至少一个氮原子、氧原子或硫原子等杂原子的饱和或不饱和单环式基团。
作为这样定义的“杂环基”的较好实例，可以列举含1～4个氮原子的3～8元、较好5～6元不饱和杂单环基，例如吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡啶基N-氧化物、二氢吡啶基、四氢吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、三唑基、四嗪基、四唑基等；含1～5个氮原子的不饱和稠合杂环基，例如吲哚基、异吲哚基、中氮茚基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、吲唑基、苯并三唑基等；含1～2个氧原子和1～3个氮原子的3～8元不饱和杂单环基，例如噁唑基、异噁唑基、噁二唑基等；含1～2个氧原子和1～3个氮原子的3～8元饱和杂单环基，例如吗啉代基、悉尼酮基等；含1～2个氧原子和1～3个氮原子的不饱和稠合杂环基，例如苯并噁唑基、苯并噁二唑基等；含1～2个硫原子和1～3个氮原子的3～8元不饱和杂单环基，例如噻唑基、异噻唑基、噻二唑基等；含1～2个硫原子的3～8元不饱和杂单环基，例如噻吩基等；含1～2个硫原子和1～3个氮原子的不饱和调合杂环基，例如苯并噻唑基、苯并噻二唑基等；含1个氧原子的3～8元不饱和杂单环基，例如呋喃基等；含1～2个硫原子的不饱和稠合杂环基，例如苯并噻吩基等；含1～2氧原子的不饱和稠合杂环基，例如苯并呋喃基等。
作为“环(低级)烷基”的适当实例，可以列举环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
作为“芳(低级)烷基”的适当实例，可以列举苄基、苯乙基、苯丙基、二苯甲基、三苯甲基等。
上述“低级烷基”、“芳基”、“芳(低级)烷氧基”、“杂环基”、“环(低级)烷基”和“芳(低级)烷基”也可以有卤素原子(例如氟、氯、溴和碘)取代。
目的化合物(I)的医药上可接受的盐是常用无毒盐，例如，可以列举与无机酸的加成盐(例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐等)、与有机酸的加成盐(例如甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐等)等酸加成盐，与氨基酸的盐(例如天冬氨酸盐、谷氨酸盐等)等。
以下详细说明目的化合物(I)的制造法。
制造法1化合物(I)或其盐可以通过使化合物(III)或其盐与化合物(II)或其羧基上的反应性衍生物或其盐反应来制造。
关于化合物(III)的较好盐类，可以参照对化合物(I)例子的那些。
作为化合物(II)羧基上的反应性衍生物的适当例，可以列举酯、酰卤、酐等。作为上述反应性衍生物的适当剂，可以列举酰卤(例如酰氯、酰溴等)；对称型酐；与脂肪族羧酸(例如乙酸、新戊酸等)、有取代磷酸(例如磷酸二烷酯、磷酸二苯酯等)等酸的混合酐；有取代或无取代低级烷酯(例如甲酯、乙酯、丙酯、己酯、三氯甲酯等)、有取代或无取代芳(低级)烷酯(例如苄酯、二苯甲酯、对氯苄酯等)、有取代或无取代芳酯(例如苯酯、甲苯酯、4-硝基苯酯、2，4-二硝基苯酯、五氯苯酯、萘酯等)等酯，或与N，N-二甲基羟酯、N-羟基琥珀酰亚胺、N-羟基邻苯二甲酰亚胺或1-羟基-6-氯-1H-苯并三唑的酯等。这些反应性衍生物可根据所使用化合物(II)的种类进行适当选择。
本反应是使化合物(III)或其盐与化合物(II)或羧基上的反应性衍生物或其盐反应，生成化合物(III)与化合物(II)的混合酐之后，进行脱羧而生成化合物(I)的。
然而，本反应中，因反应条件而异，也可使化合物(III)脱羧、生成如下化合物，
再使之与化合物(II)或羧基上的反应性衍生物或其盐反应而给出化合物(I)。此反应也包含在本制造法中。
反应可以在二噁烷、氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃、及其它对反应不产生不良影响的常用溶剂中进行。
在化合物(II)以游离酸形式或其盐形式用于反应的情况下，较好在N，N′-二环己基碳化二亚胺、N-环己基-N′-吗啉代乙基碳化二亚胺、N-乙基-N′-(3-二甲胺基丙基)碳化二亚胺、亚硫酰二氯、草酰氯、低级烷氧羰卤(例如氯甲酸乙酯、氯甲酸异丁酯等)、1-(对氯苯磺酰氧基)-6-氯-1H-苯并三唑等常用缩合剂的存在下进行反应。
反应温度没有特别限制，通常在常温乃至加热下进行。
制造法2本反应既可以在本反应的步骤1中，使化合物(IV)或其盐与次氯酸盐或次溴酸盐反应，分离出如下化合物或其盐
或如下化合物或其盐
然后在步骤2中，与化合物(II)或羧基上的反应性衍生物或其盐反应而得到化合物(I)或其盐，也可以不分离以上化合物就与化合物(II)或其羧基上的反应性衍生物或其盐反应。这些情况均包含在本制造法中。
作为次氯酸盐或次溴酸盐的较好盐，可以列举碱金属(钠、钾等)或碱土金属(钙等)的盐。
步骤1以霍夫曼(Hofmann)转位的众所周知反应方式进行反应，因而反应试剂和反应条件(例如溶剂、反应温度等)可以列举已知能引进转位的那些。
步骤1的反应中较好的反应溶剂是水。反应温度没有特别限定，但较好在常温乃至加热下进行。
步骤2的反应可以同上述制造法1一样进行，因而，作为可以使用的试剂和反应条件(例如溶剂、反应温度等)，可以原封不动地列举制造法1所说明的那些。
用以上制造法所得到的化合物，可以用粉末化、重结晶、柱色谱法、再沉淀等常用方法分离、精制。
化合物(I)及其它化合物也包含基于不对称碳原子的一种以上旋光异构体，但这些异构体及其混合物也包含在本发明范围内。
要说明的是，化合物(I)的水合物也包含在本发明的范围内。
目的化合物(I)及其医药上可接受的盐有强力的胆碱能活性增强效果，可用于人体中枢神经障碍、尤其健忘症、痴呆、老年痴呆等的治疗。
本发明的目的是提供如上所述的化合物(I)或其盐的新制造法。
本发明是以目的化合物(I)或其盐的收率、纯度等方面优异、且制造工艺流程短、制造过程中不经由亚硝基化合物等方面比先有已知方法优异这样一些发现为基础的。
下列制造例和实施例是为更详细地说明本发明而例示的，但对本发明无任何限制。
制造例1向水(100ml)中添加N-乙酰哌嗪(25.0g)、在室温搅拌、溶解。然后用6N盐酸(约33ml)把pH调整到3.0。冷却到内温5～10℃，一次加入异氰酸钠(15.2g)。此后在室温反应4小时，然后用冰冷却使内温达到-2～2℃。在同温度搅拌2小时，析出4-乙酰-1-哌嗪羧酰胺结晶。在同温度滤取结晶，用冷却的水(25ml)洗涤后、减压干燥，给出4-乙酰-1-哌嗪羧酰胺一次结晶(17.7g)。含一次结晶的母液减压浓缩到63ml，然后在-2～2℃搅拌2小时，析出4-乙酰-1-哌嗪羧酰胺二次结晶。在同温度滤取结晶，用冷却的水(13ml)洗涤后减压干燥，得到4-乙酰-1-哌嗪羧酰胺二次结晶(9.3g)。NMR(DMSO-d6，δ)2.00(3H，s)，3.21～3.41(8H，m)，6.04(2H，Broad s)实施例1把1N氢氧化钠水溶液(70ml)和水(30ml)冷却到内温5～10℃后，添加4-乙酰-1-哌嗪羧酰胺(10.0g)、搅拌溶解。在同温度一次加入10％次氯酸钠水溶液(43.5ml)，在同温度反应1小时后，升温到内温15～20℃进一步反应2小时，含4-乙酰-1-哌嗪基氨基甲酸的反应液用1N盐酸(约23ml)把pH调整到6.5～7.5之后，添加四氢呋喃(100ml)。向其中在内温20～30℃用1小时时间滴加4-氟苯甲酰氯(11.1g)溶解在四氢呋喃(20ml)中的溶液。此时pH下降，因此用1N氢氧化钠水溶液使pH保持在6.0～7.0。滴加结束后，在同温度、同pH进一步反应2小时。反应液减压浓缩为50ml后，用冰冷却，在内温与5～10℃搅拌1小时，析出N-(4-乙酰-1-哌嗪基)-4-氟苯甲酰胺。在同温度滤取结晶，用冷却的水(50ml)洗涤后减压干燥，得到N-(4-乙酰-1-哌嗪基)-4-氟苯甲酰胺(8.35g)。NMR(DMSO-d6，δ)2.03(3H，s)，2.77～2.92(4H、m)，3.50～3.52(4H、m)，7.23～7.34(2H、m)，7.82～7.89(2H、m).9.58(1H.s)
权利要求
1.下式所示化合物或其盐
与下式所示化合物或羧基上的反应性衍生物或其盐反应
得到下式所示化合物或其盐的制造法
〔上述各式中，R1是低级烷基、芳基、芳(低级)烷氧基或杂环基，这些基团也可以分别有卤素取代；R2是环(低级)烷基、芳基或芳(低级)烷基，这些基团也可以分别有卤素取代〕。
2.下式所示化合物或其盐
与次氯酸盐或次溴酸盐反应后，再与下式所示化合物或羧基上的反应性衍生物或其盐反应
得到下式所示化合物或其盐的制造法
〔上述各式中，R1是低级烷基、芳基、芳(低级)烷氧基或杂环基，这些基团也可以分别有卤素取代；R2是环(低级)烷基、芳基或芳(低级)烷基，这些基团也可以分别有卤素取代〕。
全文摘要
通式(Ⅰ)所示化合物或其盐的产品收率和纯度优异、工艺流程短、且无任何亚硝基化合物干预就能实现的新工业制造法。在所述式中,R
文档编号C07D295/32GK1273582SQ98809870
公开日2000年11月15日 申请日期1998年9月28日 优先权日1997年10月9日
发明者加加良耕二, 桥本典夫, 神田笃, 马场幸久, 古寺哲生 申请人:藤泽药品工业株式会社