阿尔茨海默病(AD)是中枢神经系统的神经变性疾病并且导致中年以上人口中的进行性痴呆的产生。其临床症状是记忆、认知、暂时和局部定向、判断和推理的损害，以及严重的情绪紊乱。目前还没有可以预防该疾病或其进展或稳定地逆转其临床症状的有效治疗。在所有具有高预期寿命的社会中AD成为主要的健康问题，并且也成为这些社会健康体系的显著经济负担。AD的特征在于中枢神经系统(CNS)中的2个主要病理学特征：淀粉样蛋白斑块的出现和神经元纤维缠结(Hardy等，TheamyloidhypothesisofAlzheimer′sdisease：progressandproblemsontheroadtotherapeutics(阿尔兹海默病的淀粉样蛋白假说：通向治疗之路的进展和问题)，Science.2002Jul19；297(5580)：353-6，Selkoe，Cellbiologyoftheamyloidbeta-proteinprecursorandthemechanismofAlzheimer′sdisease(淀粉样蛋白β-蛋白前体的细胞生物学和阿尔茨海默病的机制)，AnnuRevCellBiol.1994；10：373-403)。在唐氏综合征(三体性21)患者中通常也发现有这两个病理学特征，其在早期也显示出类似AD的症状。神经元纤维缠结是微管结合蛋白τ(MAPT)的细胞内聚集体。淀粉样蛋白斑块出现在细胞外空间；它们的主要组分为Aβ-肽。后者是源于β-淀粉样蛋白前体蛋白(APP)经由一系列蛋白裂解步骤的一组蛋白水解片段。已经识别出数种形式的APP，其中最大量的是695、751和770个氨基酸长度的蛋白质。它们都经由不同的剪接产生于一个基因。Aβ-肽源自与APP相同的结构域但是在它们的N-和C-端不同，主要物种为40和42个氨基酸长度。存在强烈暗示聚集的Aβ-肽是AD的发病机理中的必需分子的数个证据链：1)由Aβ-肽形成的淀粉样蛋白斑块是AD病理学的不变部分；2)Aβ-肽对于神经元是有毒的；3)在家族性阿尔茨海默病(FAD)中，在致病基因APP、PSN1、PSN2上的突变导致增加水平的Aβ-肽和早期大脑淀粉样变性；4)表达了这种FAD基因的转基因小鼠展现出带有与人类疾病的很多类似处的病理学。Aβ-肽由APP通过名为β-和γ-分泌酶的2个蛋白水解酶的连续作用产生。β-分泌酶首先将在跨膜结构域(TM)外侧大约28个氨基酸的APP细胞外结构域断开以产生含有TM-和细胞质结构域(CTFβ)的APP的C端片段。CTFβ是γ-分泌酶的底物，其在TM内的数个相邻位置裂解以产生Aβ肽和细胞质片段。γ-分泌酶是至少4个不同蛋白质的复合物，其催化亚基非常类似早老素蛋白(PSEN1、PSEN2)。β-分泌酶(BACE1，Asp2；BACE表示β位APP裂解酶)是通过跨膜结构域锚定至膜中的天冬氨酰蛋白酶(Vassar等，Beta-secretasecleavageofAlzheimer′samyloidprecursorproteinbythetransmembraneasparticproteaseBACE(跨膜天冬氨酸蛋白酶BACE对阿尔茨海默淀粉样蛋白前体蛋白的β-分泌酶裂解)，Science.1999Oct22；286(5440)：735)。它在人类机体的很多组织中被表达，但是其水平在CNS中尤其高。BACE1基因在小鼠中的基因消除清楚地显示其活性对于导致Aβ-肽的产生的APP加工是重要的，在没有BACE1的情况下不产生Aβ-肽(Luo等，MicedeficientinBACE1，theAlzheimer′sbeta-secretase，havenormalphenotypeandabolishedbeta-amyloidgeneration(阿尔茨海默β-分泌酶，BACE1缺陷小鼠具有正常的表型，并且消除了β-淀粉样蛋白的产生)，NatNeurosci.2001Mar；4(3)：231-2，Roberds等，BACEknockoutmicearehealthydespitelackingtheprimarybeta-secretaseactivityinbrain：implicationsforAlzheimer′sdiseasetherapeutics(BACE基因敲除小鼠是健康的，尽管大脑中缺少基本的β-分泌酶活性：提示阿尔茨海默病的治疗方法)，HumMolGenet.2001Jun1；10(12)：1317-24)。通过基因工程表达人类APP基因并在衰老过程中形成广泛淀粉样蛋白斑块和阿尔茨海默病样病理学的小鼠，当通过将BACE1等位基因之一基因消除降低β-分泌酶活性时不再表现为这样(McConlogue等，PartialreductionofBACE1hasdramaticeffectsonAlzheimerplaqueandsynapticpathologyinAPPTransgenicMice(BACE1的部分减少对APP转基因小鼠中的阿尔茨海默斑块和突触病理学具有极大的影响).JBiolChem.2007Sep7；282(36)：26326)。因此推测BACE1活性的抑制剂可以是可用于阿尔茨海默病(AD)治疗干预的药剂。WO2012138734、WO2014099768、WO20140099788和WO2014093190描述了用于治疗阿尔茨海默病的化合物。此外，β-淀粉样肽在神经组织(例如，大脑)之中，之上或周围的形成或者形成和沉积被本发明的化合物抑制，即抑制由APP或APP片段产生Aβ。本发明提供式I的新化合物，它们的制备，基于根据本发明的化合物的药物以及它们的制备，以及式I化合物在控制或防止疾病如阿尔茨海默病中的用途。发明领域本发明提供具有BACE1抑制性质的三氮杂二环类化合物、其制备、包含其的药物组合物及其作为治疗活性物质的用途。发明概述本发明提供式I化合物，或其药用盐，其中取代基和变量是如以下和权利要求中所述的。本发明的化合物具有Asp2(β-分泌酶，BACE1或膜天冬氨酸蛋白酶-2(Memapsin-2))抑制活性并且因此可以在特征在于升高的β-淀粉样蛋白水平和/或β-淀粉样蛋白低聚物和/或β-淀粉样蛋白斑以及进一步的沉积物的疾病和病症，尤其是阿尔茨海默病的治疗性和/或预防性治疗中使用。发明详述本发明提供式I化合物以及它们的药用盐，上述化合物的制备，含有它们的药物及其制备，以及上述化合物在治疗性和/或预防性治疗与抑制BACE1相关的疾病和病症，如阿尔茨海默病中的用途。此外，本发明的化合物通过抑制由APP或APP片段产生Aβ来抑制β-淀粉样蛋白斑在神经组织(例如，大脑)中、上或周围的形成或形成和沉积。不管被讨论的术语单独或与其他基团组合地出现，下列对本说明书中使用的一般术语的定义均适用。除非另外指明，则本申请中使用的下列术语，包括说明书和权利要求书，均具有下面给出的定义。必须指出的是，当在说明书和所附权利要求中使用时，单数形式“一个”、“一种”和“所述”包括复数指代物，除非上下文另外明确地规定。术语“C1-6-烷基”，单独或与其它基团组合，表示烃基，所述烃基可以是直链或具有单个或多个分支的支链，其中所述烷基基团通常包含1至6个碳原子，例如，甲基(Me)、乙基(Et)、丙基、异丙基(i-丙基)、正丁基、i-丁基(异丁基)、2-丁基(仲丁基)、t-丁基(叔丁基)、异戊基、2-乙基-丙基(2-甲基-丙基)、1，2-二甲基-丙基等。特别的“C1-6-烷基”是“C1-3-烷基”。具体基团是甲基和乙基。最具体的基团是甲基。术语“卤素-C1-6-烷基”，单独或与其它基团组合，是指如本文所定义的C1-6-烷基，其被一个或多个卤素，特别是1-5个卤素，更特别是1-3个卤素取代。特别的卤素是氟，特别的“卤素-C1-6-烷基”是氟-C1-6-烷基并且特别的“卤素-C1-3-烷基”是氟-C1-3-烷基。实例是三氟甲基、二氟甲基、氟甲基等。具体的基团是氟甲基。术语“氰基”，单独或与其它基团组合，是指N≡C-(NC-)。术语“卤素”，单独或与其它基团组合，表示氯(Cl)、碘(I)、氟(F)和溴(Br)。特别的“卤素”是Cl、I和F。具体基团是F。术语“杂芳基”，单独或与其它基团组合，是指这样的芳香碳环基团，其具有单个4至8元环，尤其是5至8元环，或包含6至14个，尤其是6至10个环原子的多个稠合环，并且含有1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子，尤其是1N或2N，在所述基团中至少一个杂环是芳香性的。“杂芳基”的实例包括苯并呋喃基、苯并咪唑基、1H-苯并咪唑基、苯并嗪基、苯并唑基、苯并噻嗪基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并三唑基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、1H-吲唑基、吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异唑基、唑基、吡嗪基、吡唑基(pyrazolyl)(吡唑基(pyrazyl))、1H-吡唑基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基(pyrimidinyl)(嘧啶基(pyrimidyl))、吡咯基、喹啉基、四唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基、6，7-二氢-5H-[1]氮茚基等。一个特别的″杂芳基″是吡啶基。一个具体的″杂芳基″是吡啶-2-基。术语“芳基”是指包含6至10个碳环原子的单价芳族碳环单环或二环的环体系。芳基部分的实例包括苯基和萘基。具体的“芳基”是苯基。术语“药用盐”是指适合与人类和动物的组织接触使用的盐。与无机和有机酸的合适的盐的实例为，但是不限于：乙酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、盐酸、乳酸、马来酸、苹果酸、甲磺酸、硝酸、磷酸、对甲苯磺酸、琥珀酸、硫磺酸(硫酸)、酒石酸、三氟乙酸等。具体的酸是甲酸、三氟乙酸和盐酸。具体的酸是盐酸、三氟乙酸和富马酸。术语“药用载体”和“药用辅助物质”是指与制剂的其他成分相容的载体和辅助物质如稀释剂或赋形剂。术语“药物组合物”包括包含预定量或比例的特定成分的产品，以及通过组合特定量的特定成分直接地或间接地得到的任何产品。尤其是，它包括包含一种或多种活性组分，和任选的包含惰性成分的载体的产品，以及由任何两种以上的成分的组合、复合或聚集，或者由一种或多种成分的分解，或由一种或多种成分的其他类型的反应或相互作用直接地或间接地得到的任何产物。术语“抑制剂”表示与特定受体的特定配体竞争、减少或防止该特定受体与该特定配体的结合或者减少或防止特定蛋白的功能的抑制的化合物。术语“半最大抑制浓度”(IC50)是指在体外获得生物过程的50％抑制所需的特定化合物的浓度。可以将IC50值对数地转换为pIC50值(-logIC50)，其中较大的值表示指数地增加的潜力。IC50值不是绝对值而依赖于试验条件例如所采用的浓度。可以将IC50值使用Cheng-Prusoff公式(Biochem.Pharmacol.(1973)22：3099)转换为绝对抑制常数(Ki)。术语“抑制常数”(Ki)是指特定抑制剂对受体的绝对结合亲和性。其使用竞争结合测定测量，并且等于如果不存在竞争配体(例如放射性配体)特定抑制剂将占据受体的50％的情况下的浓度。可以将Ki值对数地转换为pKi值(-logKi)，其中较大的值表示指数地增加的潜力。“治疗有效量”意指当被给药于受试者用于治疗疾病状态时，足以实现对于疾病状态的这种治疗的化合物的量。“治疗有效量”将依赖于化合物、所治疗的疾病状态、所治疗的疾病的严重性、受试者的年龄和相对健康状况、给药的路线和形式、主治医师或兽医师的判断以及其他因素而变化。术语“如本文所定义的”和“如本文所描述的”当涉及变量时通过引用结合变量的宽泛定义以及如果有的话，具体的、更具体的和最具体的定义。当涉及化学反应时术语“处理”、“接触”和“反应”意指在合适的条件下加入或混合两种以上的试剂以制备所示和/或所需的产物。应该明白产生所示和/或所需产物的反应可能不一定直接得自最初加入的两种试剂的组合，即，在混合物中可能产生最终导致所示和/或所需产物的形成的一种或多种中间体。术语“芳族的”是指如文献中所定义的芳香性的传统概念，尤其是在IUPAC-CompendiumofChemicalTerminology，2nd，A.D.McNaught&A.Wilkinson(Eds).BlackwellScientificPublications，Oxford(1997)中所定义。术语“药用赋形剂”是指在配制药物产品中使用的不具有治疗活性并且无毒的任意成分，如崩解剂、粘合剂、填充剂、溶剂、缓冲剂、张度剂、稳定剂、抗氧化剂、表面活性剂或润滑剂。当在化学结构中存在手性碳时，意图是该结构包括作为纯立体异构体的与该手性碳相关的所有立体异构体以及其混合物。本发明还提供药物组合物、使用上述化合物的方法和制备上述化合物的方法。所有单独的实施方案可以进行组合。本发明的一个实施方案提供式I化合物，其中R1选自由以下各项组成的组：i)芳基，ii)被1-3个独立地选自以下各项的取代基取代的芳基：氰基、C1-6-烷基、卤素-C1-6-烷基和卤素，iii)杂芳基，iv)被1-3个独立地选自以下各项的取代基取代的杂芳基：氰基、C1-6-烷基、卤素-C1-6-烷基和卤素，并且R2连同R4一起选自由以下各项组成的组：i)-(CH2)x-，其中x＝3或4；被1或2个卤素-C1-6-烷基取代，和ii)-(CH2)-(CY2)z-(CH2)-，其中各个个体Y＝H或F并且z＝1或2；R3选自由以下各项组成的组：i)C1-6-烷基，和ii)卤素-C1-6-烷基；或其药用盐。本发明的一个特定实施方案涉及如本文所述的式I的化合物，其中R1选自由以下各项组成的组：i)芳基，ii)被1-3个独立地选自以下各项的取代基取代的芳基：氰基、C1-6-烷基、卤素-C1-6-烷基和卤素，iii)杂芳基，iv)被1-3个独立地选自以下各项的取代基取代的杂芳基：氰基、C1-6-烷基、卤素-C1-6-烷基和卤素，并且R2连同R4一起是-(CH2)x-，其中x＝3或4；R3选自由以下各项组成的组：i)C1-6-烷基，和ii)卤素-C1-6-烷基；或其药用盐。本发明的一个特定实施方案涉及如本文所述的式I的化合物，所述化合物具有式Ia，其中R1，R2，R4和R4如本文所述。本发明的一个特定实施方案涉及如本文所述的式I的化合物，所述化合物具有式Ic，其中R1、R2、R4和R4如本文中所述。本发明的一个特定实施方案涉及如本文所述的式I的化合物，所述化合物具有式Id，其中R1、R2、R4和R4如本文中所述。本发明的一个特定实施方案涉及如本文所述的式I的化合物，其中R1是被1-2个独立地选自氰基和C1-6-烷基的取代基取代的杂芳基。本发明的一个特定实施方案涉及如本文所述的式I的化合物，其中R1是被1-2个独立地选自氰基和C1-6-烷基的取代基取代的吡啶基。本发明的一个特定实施方案涉及如本文所述的式I的化合物，其中R1是5-氰基-3-甲基-吡啶-2基或5-氰基-吡啶-2基。本发明的一个特定实施方案涉及如本文所述的式I的化合物，其中R2和R4一起是-(CH2)-(CY2)z-(CH2)-，Y是H并且z是2。本发明的一个特定实施方案涉及如本文所述的式I的化合物，其中R3是C1-6-烷基。本发明的一个特定实施方案涉及如本文所述的式I的化合物，其中R3是甲基。本发明的一个特定实施方案涉及如本文所述的式I的化合物，其中R3是卤素-C1-6-烷基。本发明的一个特定实施方案涉及如本文所述的式I的化合物，其中R3是-CH2F。本发明的一个特定实施方案涉及如本文所述的式I的化合物，其中R3是-CHF2。本发明的一个特定实施方案涉及如本文所述的式I的化合物，其选自由以下各项组成的组：5-氰基-吡啶-2-甲酸[6-((3R，4aS)-1-氨基-3-甲基-4a-氧代-3，4，6，7，8，9-六氢-4aλ6-硫杂-2，5，9a-三氮杂-苯并环庚烯-3-基)-5-氟-吡啶-2-基]-酰胺，N-[6-[(1S，10S)-8-氨基-10-(氟甲基)-1-氧代-1λ6-硫杂-2，7，9-三氮杂二环[5.4.0]十一-1，8-二烯-10-基]-5-氟吡啶-2-基]-5-氰基吡啶-2-甲酰胺，5-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[6-((3R，4aS)-1-氨基-3-甲基-4a-氧代-3，4，6，7，8，9-六氢-4aλ6-硫杂-2，5，9a-三氮杂-苯并环庚烯-3-基)-5-氟-吡啶-2-基]-酰胺，5-氰基-吡啶-2-甲酸[6-((3R，4aR)-1-氨基-3-甲基-4a-氧代-3，4，6，7，8，9-六氢-4aλ6-硫杂-2，5，9a-三氮杂-苯并环庚烯-3-基)-5-氟-吡啶-2-基]-酰胺，N-[6-[(1R，10S)-8-氨基-10-(二氟甲基)-1-氧代-1λ6-硫杂-2，7，9-三氮杂二环[5.4.0]十一-1，8-二烯-10-基]-5-氟吡啶-2-基]-5-氰基吡啶-2-甲酰胺，N-[6-[(1R，10S)-8-氨基-10-(氟甲基)-1-氧代-1λ6-硫杂-2，7，9-三氮杂二环[5.4.0]十一-1，8-二烯-10-基]-5-氟吡啶-2-基]-5-氰基吡啶-2-甲酰胺，和N-[6-[(1S，10S)-8-氨基-10-(二氟甲基)-1-氧代-1λ6-硫杂-2，7，9-三氮杂二环[5.4.0]十一-1，8-二烯-10-基]-5-氟吡啶-2-基]-5-氰基吡啶-2-甲酰胺本发明的一个特定实施方案涉及如本文所述的式I的化合物，其选自由以下各项组成的组：5-氰基-吡啶-2-甲酸[6-((3R，4aR)-1-氨基-3-甲基-4a-氧代-3，4，6，7，8，9-六氢-4aλ6-硫杂-2，5，9a-三氮杂-苯并环庚烯-3-基)-5-氟-吡啶-2-基]-酰胺，5-氰基-吡啶-2-甲酸[6-((3R，4aS)-1-氨基-3-甲基-4a-氧代-3，4，6，7，8，9-六氢-4aλ6-硫杂-2，5，9a-三氮杂-苯并环庚烯-3-基)-5-氟-吡啶-2-基]-酰胺，5-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[6-((3R，4aS)-1-氨基-3-甲基-4a-氧代-3，4，6，7，8，9-六氢-4aλ6-硫杂-2，5，9a-三氮杂-苯并环庚烯-3-基)-5-氟-吡啶-2-基]-酰胺，N-[6-[(1S，10S)-8-氨基-10-(氟甲基)-1-氧代-1λ6-硫杂-2，7，9-三氮杂二环[5.4.0]十一-1，8-二烯-10-基]-5-氟吡啶-2-基]-5-氰基吡啶-2-甲酰胺，和N-[6-[(1R，10S)-8-氨基-10-(氟甲基)-1-氧代-1λ6-硫杂-2，7，9-三氮杂二环[5.4.0]十一-1，8-二烯-10-基]-5-氟吡啶-2-基]-5-氰基吡啶-2-甲酰胺。本发明的一个特定实施方案涉及一种方法，所述方法包括将式XI’的化合物与式XII’的化合物反应，得到式I的化合物。其中R1、R2、R3和R4如本文中所定义。本发明的一个特定实施方案提供通过本文所述的方法制备的如本文所述的式I化合物。本发明的一个特定实施方案提供如本文所述的式I化合物，其用作治疗活性物质。本发明的一个特定实施方案提供如本文所述的式I化合物，其用作BACE1活性的抑制剂。本发明的一个特定实施方案提供如本文所述的式I化合物，其用作治疗活性物质，所述治疗活性物质用于治疗性和/或预防性治疗以升高的β-淀粉样蛋白水平(elevatedβ-amyloidlevels)和/或β-淀粉样蛋白低聚物(β-amyloidoligomers)和/或β-淀粉样蛋白斑和进一步沉淀(β-amyloidplaquesandfurtherdeposits)为特征的疾病和病症或阿尔茨海默病(Alzheimer′sdisease)。本发明的一个特定实施方案提供如本文所述的式I化合物，其用作治疗活性物质，所述治疗活性物质用于治疗性和/或预防性治疗阿尔茨海默病。本发明的一个特定实施方案提供一种药物组合物，所述药物组合物包含如本文所述的式I化合物和药用载体和/或药用辅助物质。本发明的一个特定实施方案提供如本文所述的式I化合物用于制备药物的用途，所述药物用于抑制BACE1活性。本发明的一个特定实施方案提供如本文所述的式I化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗性和/或预防性治疗以升高的β-淀粉样蛋白水平和/或β-淀粉样蛋白低聚物和/或β-淀粉样蛋白斑和进一步沉淀为特征的疾病和病症或阿尔茨海默病。本发明的一个特定实施方案提供如本文所述的式I化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗性和/或预防性治疗阿尔茨海默病。本发明的一个特定实施方案提供如本文所述的式I化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗性和/或预防性治疗阿尔茨海默病。本发明的一个特定实施方案提供如本文中所述的式I化合物，所述化合物用于抑制BACE1活性。本发明的一个特定实施方案提供如本文中所述的式I化合物，所述化合物用于治疗性和/或预防性治疗以升高的β-淀粉样蛋白水平和/或β-淀粉样蛋白低聚物和/或β-淀粉样蛋白斑和进一步沉淀为特征的疾病和病症或阿尔茨海默病。本发明的一个特定实施方案提供如本文中所述的式I化合物，所述化合物用于治疗性和/或预防性治疗阿尔茨海默病。本发明的一个特定实施方案提供一种用于抑制BACE1活性，特别是用于治疗性和/或预防性治疗以升高的β-淀粉样蛋白水平和/或β-淀粉样蛋白低聚物和/或β-淀粉样蛋白斑和进一步沉淀为特征的疾病和病症或阿尔茨海默病的方法，所述方法包括向人类或动物施用如本文所述的式I化合物。本发明的一个特定实施方案提供一种用于治疗性和/或预防性治疗阿尔茨海默病的方法，所述方法包括向人类或动物施用如本文所述的式I化合物。此外，本发明包括式I化合物的所有旋光异构体，即非对映异构体、非对映异构体混合物、外消旋混合物、所有它们相应的对映体和/或互变异构体以及它们的溶剂化物。本领域技术人员将认识到式I化合物可以以互变异构形式存在所有互变异构形式都被涵盖在本发明中。式I化合物可以含有一个以上不对称中心，并且因此可以作为以下形式存在：外消旋物、外消旋混合物、单一对映体、非对映异构体混合物和单独的非对映异构体。取决于分子上不同取代基的性质，可以存在另外的不对称中心。每个这种不对称中心将独立地产生两个光学异构体，并且意图是以混合物形式的、作为纯的或部分提纯的化合物的所有可能的光学异构体和非对映异构体均包含在本发明的范围内。本发明意欲涵盖这些化合物的所有这种同分异构形式。可以如本领域中所公知的通过本文所公开的方法的适当修改形式实现这些非对映体的独立合成或它们的层析分离。可以通过结晶产物或结晶中间体的x射线晶体学确定它们的绝对立体化学，如果需要，将其用含有已知绝对构型的不对称中心的试剂衍生化。如果需要，可以将该化合物的外消旋混合物分离以将单独的对映体分离。可以通过本领域已知的方法进行分离，如化合物的外消旋混合物与对映体纯化合物的偶联以形成非对映异构体混合物，之后通过标准方法分离单独的非对映异构体，如分级结晶或色谱。在实施方案中，在提供旋光纯对映异构体的情况下，旋光纯对映异构体意指化合物含有＞90重量％的所需异构体，特别是＞95重量％的所需异构体，或者更特别是＞99重量％的所需异构体，所述重量百分比基于化合物的一种或多种异构体的总重量。可以通过手性选择合成或通过对映体的分离制备手性纯或手性富集的化合物。可以对最终产物或者备选地对合适的中间体进行对映体的分离。式I化合物可以通过许多合成路线例如方案1中所示制备。本发明式I化合物的制备可以通过顺次或会聚的合成路线进行。本发明化合物的合成示于以下方案1中。进行所述反应和所得产物的纯化所需的技能是本领域技术人员已知的。在下面对方法的描述中使用的取代基和标志具有前文所给出的含义，除非有相反指示。更详细地，式I的化合物可以通过以下给出的方法、通过实施例中给出的方法或通过类似方法制备。用于个别反应步骤的合适反应条件对于本领域技术人员是已知的。反应序列不限于下述方案中所展现的序列，然而，取决于起始材料它们相应的反应性，反应步骤的序列可以自由改变。起始材料要么可商购的，要么可以通过与下文给出的方法类似的方法、通过说明书中所引用的参考文献中或实施例中所述的方法或通过本领域已知的方法制备。方案1中所述的式I的化合物可以通过本领域技术人员已知的方法分离和纯化，如但不限于离子交换色谱、固相萃取、液-液萃取、二氧化硅色谱、结晶和制备型HPLC。更详细地，根据本发明的式I化合物可以通过下文给出的方法和程序制备。制备式I化合物的一些典型程序在方案1中例示。方案1：化合物I的合成非商购的通式A3的芳基酮可以由通过以下方式制备自吡啶A1的甲硅烷基保护的吡啶A2合成：与强碱例如LDA和烷基氯硅烷，优选三乙基氯硅烷在惰性非质子溶剂如四氢呋喃或二乙醚中反应。然后可以将受保护的吡啶A2再次与强碱例如LDA和酰胺(例如对于R3＝Me为乙酰胺，优选N，N-二甲基乙酰胺)，或LDA和酯(例如对于R3＝CHF2为二氟乙酸乙酯或对于R3＝CH2F为氟乙酸甲酯)在惰性非质子溶剂如四氢呋喃或二乙醚中反应，从而提供所需的芳基酮A3。式A4的亚磺酰亚胺可以类似于T.P.Tang&J.A.Ellman，J.Org.Chem.1999，64，12通过以下方式制备：在路易斯酸如例如烷醇钛(IV)，更特别地乙醇钛(IV)存在下，在溶剂如醚例如二乙醚或更特别地四氢呋喃中，将式B3的芳基酮和亚磺酰胺，例如烷基亚磺酰胺，最特别地(R)-叔丁基亚磺酰胺或(S)-叔丁基亚磺酰胺缩合。式A4的亚磺酰亚胺向式A5的磺酰胺-磺酰亚胺酰胺的转化可以通过如Tang&Ellman所述的手性定向取代基立体选择性地进行。式A4的亚磺酰亚胺可以在加成反应中与由式B4的磺酰亚胺酰胺和碱如正丁基锂、六甲基二硅氨基锂或LDA产生的锂化的磺酰亚胺酰胺在溶剂如醚，例如二乙醚或更特别地四氢呋喃中，在低温，优选地在-78℃反应。其中R’＝SiEt3的式A5的磺酰胺-磺酰亚胺酰胺至其中R’＝H的式A6的去甲硅烷基化的磺酰胺-磺酰亚胺酰胺的转化可以利用四丁基氟化铵或优选氟化钾，在酸例如乙酸的存在下，在醚或酰胺中，优选在THF和二甲基甲酰胺的混合物中，在环境温度至升高的温度，优选在23至40℃实现。其中R’＝H的式A6的磺酰胺-磺酰亚胺酰胺的手性定向基团和2，4-二甲氧基苄基(DMB)的水解以提供式A7的氨基-磺酰亚胺酰胺可以通过以下方式实现：首先在溶剂如醚例如二乙醚、四氢呋喃或更特别地1，4-二烷中用无机酸例如硫酸或特别地盐酸处理，其次用强的有机酸例如三氟乙酸处理(其中两个步骤都优选地在环境温度进行)。式A7的氨基磺酰亚胺酰胺与异硫氰酸酯如苯甲酰基异硫氰酸酯在溶剂如乙酸乙酯、四氢呋喃或乙腈中在0℃至80℃的温度(优选地23℃)的反应提供式A8的硫脲磺酰亚胺酰胺。式A8的硫脲磺酰亚胺酰胺可以通过以下方式被环化成式A9的N-苯甲酰化的脒磺酰亚胺酰胺：通过与碳二亚胺如例如二环己基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺或N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC·HCl)(优选地EDC·HCl)在溶剂如乙酸乙酯、四氢呋喃或乙腈(优选地乙腈)中在23℃至100℃(优选地80℃)的温度反应而脱水。自式A9的N-苯甲酰化的脒磺酰亚胺酰胺至式A10的N-叔丁氧基羰基化的脒磺酰亚胺酰胺的保护基转移可以通过以下方式以两步法实现：首先与二碳酸二叔丁酯(Boc2O)在胺碱如三乙胺或N-乙基-N，N-二异丙基胺存在下，在溶剂如二氯甲烷、四氢呋喃或乙腈中，在0℃至40℃(优选地23℃)的温度反应，从而提供式A18的双酰基化的脒磺酰亚胺酰胺，然后通过双酰基化的脒磺酰亚胺酰胺与胺亲核试剂如例如二乙胺、二甲胺或氨(优选地氨)在溶剂如二氯甲烷或四氢呋喃(优选地四氢呋喃)中在0℃至40℃(优选地23℃)的温度的反应选择性地除去苯甲酰基。式A10中的溴基团向式A11中的胺基团的转化可以通过以下方式进行：在L-抗坏血酸盐和烷基-1，2-二胺(特别是反式-N，N′-二甲基环己烷-1，2-二胺)存在下在质子溶剂如醇(特别是乙醇和水)中在升高的温度(优选地约70℃)与叠氮化物(特别是叠氮化钠)和卤化铜(I)(特别是碘化铜(I))反应。芳胺A11与羧酸(R1-CO2H)偶联以提供式A12的酰胺可以在环境温度在非质子溶剂如EtOAc中利用T3P实现；或备选地，羧酸(R1-CO2H)可以通过以下方式活化：在氯化溶剂如二氯甲烷中在0℃使用试剂如草酰氯或1-氯-N，N，2-三甲基-1-丙烯胺(Ghosez试剂，CAS-no.26189-59-3)，之后在胺碱如三乙胺或二异丙基乙胺存在下在0℃至环境温度与芳胺A11反应。除去式A12的化合物中的保护性叔丁氧基羰基以产生通式I化合物可以通过酸如三氟乙酸在惰性溶剂如二氯甲烷中在0℃至环境温度的温度实现。方案2：中间体B4的合成式B2的甲烷亚磺酰氯可以如Youn，Joo-Hack；Herrmann，Rudolf在TetrahedronLetters1986，27(13)，1493-1494中所述通过在-30℃至35℃的温度用硫酰氯和乙酸处理市售的式B1的二甲基二硫制备。粗的式B2的甲烷亚磺酰氯可以通过蒸馏纯化或可以直接用于下个步骤以产生式B3的亚磺酰胺，这是通过在溶剂如二氯甲烷或四氢呋喃中，在开始低至-78℃并且温热至0℃或23℃的温度与过量的胺R2-NH2或胺R2-NH2与胺碱如三乙胺或N-乙基-N，N-二异丙胺的混合物的简单反应实现的。式B4的磺酰亚胺酰胺可以通过以下方式由式B3的亚磺酰胺制备：在惰性溶剂如乙腈、四氢呋喃或二氯甲烷(优选二氯甲烷)中，在开始低至-78℃并且温热至0℃的温度与氯化剂如N-氯琥珀酰胺或次氯酸叔丁酯(优选次氯酸叔丁酯)反应以产生中间体磺亚胺酰氯，之后在开始低至-78℃并且温热至0℃或23℃的温度与过量的胺R4-NHDMB或胺R4-NHDMB与胺碱如三乙胺或N-乙基-N，N-二异丙胺的混合物反应。胺R4-NHDMB通常通过本领域技术人员已知的方法通过胺R4-NH2与2，4-二甲氧基苯甲醛的还原胺化制备。可以通过本领域技术人员已知的标准方法获得相应的与酸的药用盐，例如通过将式I化合物溶解在合适的溶剂如二烷或四氢呋喃中并加入合适量的相应的酸获得。通常可以通过过滤或通过色谱分离产物。用碱将式I化合物转化为药用盐可以通过将这种化合物用这样的碱处理而进行。形成这种盐的一种可能方法是例如通过向该化合物在合适的溶剂(例如乙醇、乙醇-水混合物、四氢呋喃-水混合物)中的溶液中，加入1/n当量的碱盐如M(OH)n，其中M＝金属或铵阳离子，并且n＝氢氧根阴离子的数量，并且通过蒸发或冷冻干燥移除溶剂。特别的盐是盐酸盐、甲酸盐和三氟乙酸盐。具体是盐酸盐。在其制备未被描述在实施例中的情况下，可以根据类似方法或根据在此给出的方法制备式I化合物以及所有中间体产物。原材料是可商购的，本领域已知的或者可以通过本领域已知方法或与其类似的方法制备。应理解，可以将本发明中通式I化合物在官能团处进行衍生以提供能够在体内转化回母体化合物的衍生物。药理学测试式I化合物和它们的药用盐拥有有价值的药理学特性。已经发现本发明的化合物与BACE1活性的抑制有关。按照在下文中给出的测试研究该化合物。细胞Aβ-降低测定：可以使用Aβ40AlphaLISA测定。将HEK293APP细胞接种在96孔微量滴定板中的细胞培养基(Iscove’s，加10％(v/v)胎牛血清、青霉素/链霉素)中，至约80％会合并且将化合物以在1/3体积培养基中的3x浓度加入(保持终DMSO浓度为1％v/v)。在加湿培养箱中在37℃和5％CO2下孵育18-20hrs后，收获培养上清，用于使用Perkin-Elmer人淀粉样蛋白β1-40(高特异性)试剂盒(Cat#AL275C)确定Aβ40浓度。在Perkin-ElmerWhiteOptiplate-384(Cat#6007290)中，将2ul培养上清与2μl10XAlphaLISA抗-hAβ受体珠+生物素化抗体抗-Aβ1-40Mix(50μg/mL/5nM)合并。室温孵育1小时后，将16μl的1.25X链霉亲和素(SA)供体珠制备物(25μg/mL)加入并且在暗处孵育30分钟。然后使用EnVision-Alpha读数器记录在615nm处的光发射。将培养上清中Aβ40水平计算为最大信号(用1％DMSO而不用抑制剂处理的细胞)的百分比。使用ExcelXLfit软件计算IC50值。表1：IC50值药物组合物式I化合物和药用盐可以用作治疗活性物质，例如以药物制剂的形式。该药物制剂可以口服服用，例如，以片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液、乳剂或混悬剂形式。然而，也可以通过直肠实现给药，例如，以栓剂的形式，或者经肠胃外给药，例如，以针剂的形式。可以将式I化合物及其药用盐与制药学惰性的、无机或有机的载体进行加工用于制备药物制剂。例如，可以使用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等作为用于片剂、包衣片剂、糖锭和硬明胶胶囊的载体。适用于软明胶胶囊的载体是例如植物油、蜡、脂肪以及半固体和液体多元醇等。然而，取决于活性成分的性质，在软明胶胶囊的情况下经常不需要载体。用于制备溶液和糖浆的适合的载体是例如水、多元醇、甘油、植物油等。适用于栓剂的载体是，例如，天然或硬化油、蜡、脂肪和半液体或液体多元醇等。此外，药物制剂可以含有药用助剂物质如防腐剂、增溶剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、增香剂、用于改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可以含有其它在治疗学上有价值的物质。含有式I化合物或其药用盐以及治疗惰性载体的药物也可以通过本发明提供，与用于其制备的方法一样，所述方法包括将一种或多种式I化合物和/或其药用盐以及，如果需要，一种或多种其他有治疗价值的物质与一种或多种治疗惰性载体一起制成盖仑给药形式。剂量可以在宽范围内变化，当然，在每个具体病例中必须根据个体需求而调节。在口服给药的情形中，用于成人的剂量可以从约0.01mg/天变化至约1000mg/天的通式I化合物或相应量的其药用盐。该日剂量可以以单一剂量给药或以分开的剂量给药，并且此外，当需要时，也可以超过该上限。以下实施例说明本发明，但不对其进行限制，而是仅作为其示例。药物制剂便利地含有约1-500mg，尤其是1-100mg的式I化合物。根据本发明的组合物的实例为：实施例A以通常方式制造具有以下组成的片剂：表2：可能的片剂组成制造过程：1.将成分1、2、3和4混合，并用纯水粒化。2.将颗粒在50℃下干燥。3.使颗粒通过合适的研磨设备。4.加入成分5并混合三分钟；在合适的压机上压制。实施例B-1制备具有以下组成的胶囊：表3：可能的胶囊成分组成制造过程：1.将成分1、2和3在合适的混合机中混合30分钟。2.加入成分4和5，并混合3分钟。3.填充至合适的胶囊中。将式I化合物、乳糖和玉米淀粉首先在混合机中混合，并且之后在粉碎机中混合。将混合物送回混合机；将滑石加入其中并充分混合。将混合物通过机器填充至合适的胶囊中，例如硬明胶胶囊。实施例B-2制备具有以下组成的软明胶胶囊：成分mg/胶囊式I化合物5黄蜡8氢化大豆油8部分氢化的植物油34大豆油110总计165表4：可能的软明胶胶囊成分组成成分mg/胶囊明胶75甘油85％32Karion838(干物质)二氧化钛0.4氧化铁黄1.1总计116.5表5：可能的软明胶胶囊组成制造过程将式I化合物溶解在其他成分的温暖熔体中，并将混合物填充至适当大小的软明胶胶囊中。根据一般程序处理所填充的软明胶胶囊。实施例C制备以下组成的栓剂：成分mg/栓剂式I化合物15栓剂块1285总计1300表6：可能的栓剂组成制造过程将栓剂块在玻璃或钢容器中熔化，充分混合并冷却至45℃。之后，将细粉化的式I化合物加入其中并搅拌直至其完全分散。将混合物倒入合适大小的栓剂模具中，放置冷却；之后将栓剂从模具移出并单独地包装在蜡纸或金属箔中。实施例D制备以下组成的针剂：成分mg/针剂式I化合物3聚乙二醇400150乙酸适量至pH5.0针剂用水至1.0ml表7：可能的针剂组成制造过程将式I化合物溶解在聚乙二醇400和注射用水(部分)的混合物中。将pH通过乙酸调节至5.0。通过加入余量的水将体积调节至1.0ml。将溶液过滤，使用适当过量装入小瓶中并灭菌。实施例E制造以下组成的小药囊：成分mg/小药囊式I化合物50乳糖，细粉1015微晶纤维素(AVICELPH102)1400羧甲基纤维素钠14聚乙烯吡咯烷酮K3010硬脂酸镁10香味添加剂1总计2500表8：可能的小药囊组成制造过程将式I化合物与乳糖、微晶纤维素和羧甲基纤维素钠混合，并且用聚乙烯吡咯烷酮在水中的混合物造粒。将颗粒与硬脂酸镁和香味添加剂混合，并装入小药囊中。实验部分为说明本发明提供以下实施例。它们不应被认为是作为本发明的范围的限定，而仅作为其代表。通用NMR：在BrukerAC-300频谱仪上，在25℃，利用TMS(四甲基硅烷)或指定的氘化溶剂的残余1H作为内标记录1HNMR谱。MS：在Perkin-ElmerSCIEXAPI300上用正或负离子喷雾(ISP或ISN)法或在FinniganMATSSQ7000能谱仪上用电子轰击法(EI，70eV)测量质谱(MS)。LC-MS(ESI，正或负离子)数据在配备有WatersAcquity、CTCPAL自动取样器和WatersSQD单一四极质谱仪的WatersUPLC-MSSystems上，使用ES离子化模式(正和/或负)记录。在ZorbaxEclipsePlusC181，7μm2.1×30mm柱上，在50℃；A＝在水中的0.01％甲酸，B＝流动1的乙腈；梯度：0min3％B，0.2min3％B，2min97％B，1.7min97％B，2.0min97％B，实现分离。注射体积为2μL。MS(ESI，正或负离子)：FIA(流动注射分析)-MS在AppliedBiosystemAPI150质谱仪上记录。样品引入利用CTCPAL自动取样器和ShimadzuLC-10ADVPPump进行。在没有柱的情况下，样品以50μL/min的乙腈和10mM乙酸铵的混合物(1∶1)的流速被直接冲至质谱仪的ESI源。注射体积为2μL。通用缩写：Boc＝叔丁氧基羰基，DCM＝二氯甲烷，EDC·HCl＝N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐，EtOAc＝乙酸乙酯，HCl＝氯化氢，HPLC＝高效液相色谱，LDA＝二异丙基氨基锂，MS＝质谱，THF＝四氢呋喃，和T3P＝2，4，6-三丙基-1，3，5，2，4，6-三氧杂三磷杂环己烷-2，4，6-三氧化物。NMR：在BrukerAC-300频谱仪上，在25℃，利用TMS(四甲基硅烷)或指定的氘化溶剂的残余1H作为内标记录1HNMR谱。MS：在Perkin-ElmerSCIEXAPI300上用正或负离子喷雾(ISP或ISN)法或在FinniganMATSSQ7000能谱仪上用电子轰击法(EI，70eV)测量质谱(MS)。中间体亚磺酰基亚胺A4的合成A4a(R3＝Me)：(R，E)-N-(1-(6-溴-3-氟-4-(三乙基甲硅烷基)吡啶-2-基)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺在22℃向1-(6-溴-3-氟-4-(三乙基甲硅烷基)吡啶-2-基)乙酮(根据Badiger，S.等人，国际专利申请WO2012095469A1制备)(8.13g)在THF(59ml)中的溶液中相继加入(R)-(+)-叔丁基亚磺酰胺(3.26g)和乙醇钛(IV)(11.2g)并将溶液在60℃搅拌6h。将混合物冷却至22℃，用盐水处理，将悬浮液搅拌10min并经硅藻土(dicalite)过滤。将各层分离，将水层用乙酸乙酯萃取，将合并的有机层用水洗涤，干燥并蒸发。将残余物通过急骤色谱(SiO2，正庚烷/EtOAc，5∶1)纯化，得到标题化合物(7.5g，70％)，为黄色油状物。MS(ESI)：m/z＝435.3，437.3[M+H]+。A4b(R3＝CH2F)：(R，E)-N-(1-(6-溴-3-氟-4-(三乙基甲硅烷基)吡啶-2-基)-2-氟亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺步骤1：在-40℃在惰性气氛中向二异丙基胺(3.55g，5.00ml，35.1mmol，Eq：1.1)在四氢呋喃(80ml)中的溶液中逐滴加入n-BuLi(1.6M，在己烷中)(21.9ml，35.1mmol，Eq：1.1)。完成添加后，允许溶液温热至-10℃并搅拌10分钟。将混合物再次冷却至-78℃并逐滴加入2-溴-5-氟-4-(三乙基甲硅烷基)吡啶(9.26g，31.9mmol，Eq：1.00)(根据Badiger，S.等人，国际专利申请WO2012095469A1制备)在四氢呋喃(20ml)中的溶液，同时将内部温度保持低于-70℃。将黄色溶液在-78℃搅拌1小时，同时颜色变为深红色。然后逐滴加入2-氟乙酸甲酯(3.52g，38.3mmol，Eq：1.2)。在30min内将混合物温热至-10℃，并且随后通过将混合物倒在饱和NH4Cl/1MHCl上猝灭。将混合物用EtOAc萃取两次，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发，得到1-(6-溴-3-氟-4-(三乙基甲硅烷基)吡啶-2-基)-2-氟乙酮(11.03g，31.5mmol，98.7％产率)，为黄色油状物，其在未经进一步纯化下使用。MS(ESI)：m/z＝350.3，352.3[M+H]+。步骤2：在23℃向1-(6-溴-3-氟-4-(三乙基甲硅烷基)吡啶-2-基)-2-氟乙酮(10.98g，28.2mmol，Eq：1.00)在THF(100ml)中的溶液中加入(R)-(+)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(6.28g，50.8mmol，Eq：1.8)和乙醇钛(IV)(29.0g，26.8ml，127mmol，Eq：4.5)。将深红色反应溶液在23℃搅拌16小时。将200ml的水和200ml的乙酸乙酯加入反应混合物中。搅拌10min后，将浆液通过硅藻土垫过滤。将有机层分离并用水和盐水洗涤。将水层用乙酸乙酯(100ml)反萃取。将合并的有机萃取物用Na2SO4干燥，过滤并蒸发，得到褐色油状物。将残余物通过急骤色谱(70g硅胶，0-30％EtOAc，在庚烷中)纯化，得到(R，E)-N-(1-(6-溴-3-氟-4-(三乙基甲硅烷基)吡啶-2-基)-2-氟亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(7.88g，17.4mmol，61.6％收率)，为黄色油状物。MS(ESI)：m/z＝453.3，455.6[M+H]+。A4c(R3＝CHF2)：(S，E)-N-(1-(6-溴-3-氟-4-(三乙基甲硅烷基)吡啶-2-基)-2，2-二氟亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺步骤1：将二异丙基胺(3.45g，4.86ml，34.1mmol，Eq：1.10）和THF(90ml)的溶液冷却至-78℃。逐滴加入n-BuLi(1.6M，在己烷中)(21.3ml，34.1mmol，Eq：1.10)。加入完成后，将溶液温热至-10℃并搅拌20分钟。将混合物再次冷却至-78℃。在最大-60℃逐滴加入2-溴-5-氟-4-(三乙基甲硅烷基)吡啶(9g，31.0mmol，Eq：1.00)(根据Badiger，S.等人，国际专利申请WO2012095469A1制备)。将黄色溶液在-78℃搅拌2小时，同时颜色变为深红色。然后逐滴加入二氟乙酸乙酯(4.62g，3.72ml，37.2mmol，Eq：1.20)。将混合物温热至-10℃，并且随后通过将混合物倒在1MHCl上猝灭。将混合物用EtOAc萃取两次，在Na2SO4上干燥，过滤并蒸发。将残余物通过急骤色谱(硅胶，70g，0-30％EtOAc，在庚烷中)纯化，得到1-(6-溴-3-氟-4-(三乙基甲硅烷基)吡啶-2-基)-2，2-二氟乙酮(3.75g，10.2mmol，32.8％收率)，为浅褐色油状物。步骤2：在室温向1-(6-溴-3-氟-4-(三乙基甲硅烷基)吡啶-2-基)-2，2-二氟乙酮(3.75g，10.2mmol，Eq：1.00)在四氢呋喃(40.7ml)中的溶液中加入(S)-(-)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(2.22g，18.3mmol，Eq：1.8)和乙醇钛(IV)(6.97g，6.33ml，30.5mmol，Eq：3.0)。将反应混合物在23℃搅拌16小时并在60℃搅拌3小时。向反应混合物中加入100ml的水和100ml的乙酸乙酯。搅拌10min后，将浆液通过硅藻土垫过滤。分离有机层并用水和盐水洗涤。将水层用乙酸乙酯(100ml)反萃取。将合并的有机萃取物用Na2SO4干燥，过滤并蒸发，得到褐色油状物。将残余物通过色谱(硅胶，50g，0-30％EtOAc，在庚烷中)中纯化，得到(S，E)-N-(1-(6-溴-3-氟-4-(三乙基甲硅烷基)吡啶-2-基)-2，2-二氟亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(2.73g，5.79mmol，56.9％收率)，为黄色油状物。MS(ESI)：m/z＝471.1，473.3[M+H]+。中间体亚磺酰胺B3的合成B3a：N-烯丙基甲亚磺酰胺步骤1：将1，2-二甲基硫烷(79.6g，75ml，846mmol，Eq：1.00)在乙酸(102g，96.7ml，1.69mol，Eq：2)中的溶液冷却至-20℃(混合物固化)，开始逐滴加入磺酰二氯(354g，212ml，2.62mol，Eq：3.1)(1-2ml后，其形成橙色溶液)。完成添加后，在-20℃继续搅拌1.5h。去除冷却浴并且使反应达到环境温度(气体逸出)。在35℃继续搅拌1h。在40℃和150mbar，以旋转蒸发器去除乙酰氯，并将残余物通过蒸馏(在53mbar，沸点55℃)纯化，得到甲亚磺酰氯(methanesulfinicchloride)(144.3g，1.46mol，86.6％收率)，为浅黄色液体。步骤2：在-78℃向丙-2-烯-1-胺(17.4g，22.9ml，304mmol，Eq：3.00)在二乙醚(312ml)中的溶液中逐滴加入甲亚磺酰氯(10g，101mmol，Eq：1.00)在二乙醚(37.5ml)中的溶液。使反应混合物温热至0℃并搅拌1h，得到悬浮液。向悬浮液中加入三勺Na2SO4，过滤并蒸发，得到N-烯丙基甲亚磺酰胺(10.73g，90.0mmol，88.7％收率)，为无色液体，其在未经进一步纯化下使用。MS(ESI)：m/z＝120.0[M+H]+。中间体亚磺酰胺B4的合成B4a：2-[(2，4-二甲氧基苯基)甲基]-1-甲基-1λ6-硫杂-2，7-二氮杂环庚-7-烯1-氧化物步骤1：在23℃向2，4-二甲氧基苯甲醛(7.86g，47.3mmol，Eq：1.00)和丙-2-烯-1-胺(3.24g，4.26ml，56.8mmol，Eq：1.2)在1，2-二氯乙烷(100ml)中的溶液中分批加入三乙酰氧基硼氢化钠(18.0g，85.1mmol，Eq：1.8)。将得到的混合物在23℃搅拌16小时。将反应混合物用1NNaOH和DCM萃取两次。将合并的有机萃取物用Na2SO4干燥，过滤并蒸发，得到无色油状物(12.5g，128％)。将残余物通过色谱(70g硅胶，0-100％乙酸乙酯，在庚烷中)纯化，得到N-(2，4-二甲氧基苄基)丙-2-烯-1-胺(6.1g，29.4mmol，62.2％收率)，为无色油状物。MS(ESI)：m/z＝208.1[M+H]+。步骤2：在暗处在-78℃向N-烯丙基甲烷亚磺酰胺(4g，33.6mmol，Eq：1.00)在二氯甲烷(270ml)中的溶液中加入次氯酸叔丁酯(3.83g，3.99ml，35.2mmol，Eq：1.05)(1.91g，1.99ml，17.6mmol，Eq：1.05)。在-78℃搅拌30min后，在10min内逐滴加入N-(2，4-二甲氧基苄基)丙-2-烯-1-胺(8.35g，40.3mmol，Eq：1.2)和三乙胺(5.09g，7.02ml，50.3mmol，Eq：1.5)在二氯甲烷(90.0ml)中的溶液。去除冷却浴并且将混合物搅拌，同时温热至环境温度。2h后，将混合物倒在1MHCl上并用DCM萃取两次。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并蒸发，得到粗制N，N′-二烯丙基-N-(2，4-二甲氧基苄基)甲磺酰亚胺酰胺(10.67g，32.9mmol，98.0％收率)，其在未经进一步纯化下使用。MS(ESI)：m/z＝325.2[M+H]+。步骤3：在氩气下向N，N′-二烯丙基-N-(2，4-二甲氧基苄基)甲磺酰亚胺酰胺(10.67g，32.9mmol，Eq：1.00)在二氯甲烷(400ml)中的溶液中加入三环己基膦[1，3-二(2，4，6-三甲基苯基)-4，5-二氢咪唑-2-亚基]钌(II)(GrubbsII，Grubbs第2代催化剂)(96.8mg，114μmol，Eq：0.05)。将反应混合物在回流(50℃油浴)下搅拌2小时。将混合物蒸发并将残余物通过柱色谱(200g硅胶，0-10％甲醇，在乙酸乙酯中)纯化，得到2-[(2，4-二甲氧基苯基)甲基]-1-甲基-1λ6-硫杂-2，7-二氮杂环庚-4，7-二烯1-氧化物(6.25g，21.1mmol，64.1％收率)，为褐色油状物。MS(ESI)：m/z＝297.2[M+H]+。步骤4：在氩气下向2-[(2，4-二甲氧基苯基)甲基]-1-甲基-1λ6-硫杂-2，7-二氮杂环庚-4，7-二烯1-氧化物(6.25g，21.1mmol，Eq：1.00)在乙酸乙酯(350ml)中的溶液中加入10％Pd/C(1.12g，1.05mmol，Eq：0.05)。在氢气下放置黑色悬浮液并搅拌2小时。再次加入700mg的10％Pd/C并且再次搅拌1h。然后将悬浮液再次在氩气下放置并且将反应混合物过滤并蒸发以得到。将粗制材料通过急骤色谱(50g硅胶，0-20％甲醇，在乙酸乙酯中)纯化，得到2-[(2，4-二甲氧基苯基)甲基]-1-甲基-1λ6-硫杂-2，7-二氮杂环庚-7-烯1-氧化物(6.18g，20.7mmol，98.2％收率)，为褐色油状物。MS(ESI)：m/z＝299.3[M+H]+。中间体A5的合成A5a(R3＝Me)：2-甲基-丙烷-2-亚磺酸{(R)-1-(6-溴-3-氟-4-三乙基甲硅烷基-吡啶-2-基)-2-[(R/S)-2-(2，4-二甲氧基-苄基)-1-氧代-3，4，5，6-四氢-2H-1λ6-[1，2，7]硫杂二氮杂-1-基]-1-甲基-乙基}-酰胺在-75℃向2-[(2，4-二甲氧基苯基)甲基]-1-甲基-1λ6-硫杂-2，7-二氮杂环庚-7-烯1-氧化物(1.92g，6.43mmol，Eq：2.0)在四氢呋喃(30ml)中的溶液中逐滴加入n-BuLi(1.6M，在己烷中)(3.98ml，6.37mmol，Eq：1.98)。将清澈溶液在-50℃搅拌2小时。然后在-75℃逐滴加入(R，E)-N-(1-(6-溴-3-氟-4-(三乙基甲硅烷基)吡啶-2-基)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.4g，3.21mmol，Eq：1.00)在四氢呋喃(10ml)中的溶液。将反应混合物在-50℃搅拌3小时，并且在-75℃用10ml饱和NH4Cl-溶液和30ml水猝灭，接着用乙酸乙酯(2x50ml)萃取。将合并的有机萃取物用Na2SO4干燥，过滤并蒸发，得到橙色油状物。将残余物通过急骤色谱(50g硅胶，0-80％EtOAc，在庚烷中)纯化，得到2-甲基-丙烷-2-亚磺酸{(R)-1-(6-溴-3-氟-4-三乙基甲硅烷基-吡啶-2-基)-2-[(R/S)-2-(2，4-二甲氧基-苄基)-1-氧代-3，4，5，6-四氢-2H-1λ6-[1，2，7]硫杂二氮杂-1-基]-1-甲基-乙基}-酰胺，为2差向异构体的1∶1混合物。MS(ESI)：m/z＝733.2；735.4[M+H]+。A5b(R3＝CH2F)：2-甲基-丙烷-2-亚磺酸{(S)-1-(6-溴-3-氟-4-三乙基硅烷基-吡啶-2-基)-1-[(S/R)-2-(2，4-二甲氧基-苄基)-1-氧代-3，4，5，6-四氢-2H-1λ6-[1，2，7]硫杂二氮杂-1-基甲基]-2-氟-乙基}-酰胺根据对于中间体A5a所描述的程序，从2-[(2，4-二甲氧基苯基)甲基]-1-甲基-1λ6-硫杂-2，7-二氮杂环庚-7-烯1-氧化物(2.6g，8.71mmol，Eq：1.98)和(R，E)-N-(1-(6-溴-3-氟-4-(三乙基甲硅烷基)吡啶-2-基)-2-氟亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(2g，4.41mmol，Eq：1.00)制备，得到2-甲基-丙烷-2-亚磺酸{(S)-1-(6-溴-3-氟-4-三乙基硅烷基-吡啶-2-基)-1-[(S/R)-2-(2，4-二甲氧基-苄基)-1-氧代-3，4，5，6-四氢-2H-1λ6-[1，2，7]硫杂二氮杂-1-基甲基]-2-氟-乙基}-酰胺(440mg，585μmol，13.3％收率)，为黄色固体，为2差向异构体的1∶1混合物。MS(ESI)：m/z＝751.2；753.3[M+H]+。A5c(R3＝CHF2)：2-甲基-丙烷-2-亚磺酸{(S)-1-(6-溴-3-氟-4-三乙基硅烷基-吡啶-2-基)-1-[(S/R)-2-(2，4-二甲氧基-苄基)-1-氧代-3，4，5，6-四氢-2H-1λ6-[1，2，7]硫杂二氮杂-1-基甲基]-2，2-二氟-乙基}-酰胺根据对于中间体A5a所述的程序，从2-[(2，4-二甲氧基苯基)甲基]-1-甲基-1λ6-硫杂-2，7-二氮杂环庚-7-烯1-氧化物(1.47g，4.92mmol，Eq：1.9)和(S，E)-N-(1-(6-溴-3-氟-4-(三乙基甲硅烷基)吡啶-2-基)-2，2-二氟亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.22g，2.59mmol，Eq：1.00)制备，得到2-甲基-丙烷-2-亚磺酸{(S)-1-(6-溴-3-氟-4-三乙基硅烷基-吡啶-2-基)-1-[(S/R)-2-(2，4-二甲氧基-苄基)-1-氧代-3，4，5，6-四氢-2H-1λ6-[1，2，7]硫杂二氮杂-1-基甲基]-2，2-二氟-乙基}-酰胺(1.545g，2.08mmol，77.5％收率)，为黄色胶状物，为2差向异构体的1∶1混合物。MS(ESI)：m/z＝769.5；771.6[M+H]+。中间体A6的合成A6a(R3＝Me)：2-甲基-丙烷-2-亚磺酸{(R)-1-(6-溴-3-氟-吡啶-2-基)-2-[(R/S)-2-(2，4-二甲氧基-苄基)-1-氧代-3，4，5，6-四氢-2H-1λ6-[1，2，7]硫杂二氮杂-1-基]-1-甲基-乙基}-酰胺在23℃向2-甲基-丙烷-2-亚磺酸{(R)-1-(6-溴-3-氟-4-三乙基甲硅烷基-吡啶-2-基)-2-[(R/S)-2-(2，4-二甲氧基-苄基)-1-氧代-3，4，5，6-四氢-2H-1λ6-[1，2，7]硫杂二氮杂-1-基]-1-甲基-乙基}-酰胺(3.82g，5.2mmol，Eq：1.00)在四氢呋喃(50ml)和DMF(10ml)中的溶液中加入乙酸(313mg，298μl，5.21mmol，Eq：1.0)和无水氟化钾(302mg，5.21mmol，Eq：1.0)。将反应混合物在23℃搅拌3小时。蒸发反应混合物，随后用乙酸乙酯/NaHCO3萃取两次，用盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发，得到粗制2-甲基-丙烷-2-亚磺酸{(R)-1-(6-溴-3-氟-吡啶-2-基)-2-[(R/S)-2-(2，4-二甲氧基-苄基)-1-氧代-3，4，5，6-四氢-2H-1λ6-[1，2，7]硫杂二氮杂-1-基]-1-甲基-乙基}-酰胺(2.88g，4.64mmol，89.3％收率)，为差向异构体的1∶1混合物，其在未经进一步纯化下使用。MS(ESI)：m/z＝619.3；621.5[M+H]+。A6b(R3＝CH2F)：2-甲基-丙烷-2-亚磺酸{(S)-1-(6-溴-3-氟-吡啶-2-基)-2-[(S/R)-2-(2，4-二甲氧基-苄基)-1-氧代-3，4，5，6-四氢-2H-1λ6-[1，2，7]硫杂二氮杂-1-基甲基]-2-氟-乙基}-酰胺根据对于中间体A6a所述的程序，从2-甲基-丙烷-2-亚磺酸{(S)-1-(6-溴-3-氟-4-三乙基硅烷基-吡啶-2-基)-1-[(S/R)-2-(2，4-二甲氧基-苄基)-1-氧代-3，4，5，6-四氢-2H-1λ6-[1，2，7]硫杂二氮杂-1-基甲基]-2-氟-乙基}-酰胺(780mg，1.04mmol，Eq：1.00)制备，得到2-甲基-丙烷-2-亚磺酸{(S)-1-(6-溴-3-氟-吡啶-2-基)-2-[(S/R)-2-(2，4-二甲氧基-苄基)-1-氧代-3，4，5，6-四氢-2H-1λ6-[1，2，7]硫杂二氮杂-1-基甲基]-2-氟-乙基}-酰胺(660mg，1.04mmol，99.8％收率)，为浅黄色油状物，为差向异构体的1∶1混合物，其在未经进一步纯化下使用。MS(ESI)：m/z＝637.2；639.5[M+H]+。A6c(R3＝CHF2)：2-甲基-丙烷-2-亚磺酸{(S)-1-(6-溴-3-氟-吡啶-2-基)-2-[(S/R)-2-(2，4-二甲氧基-苄基)-1-氧代-3，4，5，6-四氢-2H-1λ6-[1，2，7]硫杂二氮杂-1-基甲基]-2，2-二氟-乙基}-酰胺根据对于中间体A6a所述的程序，从2-甲基-丙烷-2-亚磺酸{(S)-1-(6-溴-3-氟-4-三乙基硅烷基-吡啶-2-基)-1-[(S/R)-2-(2，4-二甲氧基-苄基)-1-氧代-3，4，5，6-四氢-2H-1λ6-[1，2，7]硫杂二氮杂-1-基甲基]-2，2-二氟-乙基}-酰胺(1.54g，2.00mmol，Eq：1.00)制备，得到2-甲基-丙烷-2-亚磺酸{(S)-1-(6-溴-3-氟-吡啶-2-基)-2-[(S/R)-2-(2，4-二甲氧基-苄基)-1-氧代-3，4，5，6-四氢-2H-1λ6-[1，2，7]硫杂二氮杂-1-基甲基]-2，2-二氟-乙基}-酰胺(1.49g，2.27mmol，99.8％收率，90％纯度)，为浅黄色油状物，为差向异构体的1∶1混合物，其在未经进一步纯化下即使用。MS(ESI)：m/z＝655.2；657.3[M+H]+。中间体A7的合成A7a(R3＝Me)：(2R)-2-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-1-[(1R/S)-1-氧代-1λ6-硫杂-2，7-二氮杂环庚-7-烯-1-基]丙-2-胺在23℃向2-甲基-丙烷-2-亚磺酸{(R)-1-(6-溴-3-氟-吡啶-2-基)-2-[(R/S)-2-(2，4-二甲氧基-苄基)-1-氧代-3，4，5，6-四氢-2H-1λ6-[1，2，7]硫杂二氮杂-1-基]-1-甲基-乙基}-酰胺(2.88g，4.64mmol，Eq：1.0)在THF(10ml)中的溶液中加入HCl(4N，在二烷中)(1.74ml，6.97mmol，Eq：1.5)。搅拌1h后，将反应混合物蒸发。随后加入TFA(26.5g，17.9ml，232mmol，Eq：100)并在23℃继续搅拌18h。蒸发深红色反应溶液，用饱和NaHCO3-溶液/乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将残余物通过急骤色谱(20g硅胶，0-10％MeOH，在CH2Cl2中)纯化，得到(2R)-2-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-1-[(1R/S)-1-氧代-1λ6-硫杂-2，7-二氮杂环庚-7-烯-1-基]丙-2-胺(700mg，1.92mmol，82.5％收率)，为浅褐色固体(差向异构体的1∶1混合物)。MS(ESI)：m/z＝365.2；367.4[M+H]+。A7b(R3＝CH2F)：(2S)-2-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-1-氟-3-[(1S/R)-1-氧代-1λ6-硫杂-2，7-二氮杂环庚-7-烯-1-基]丙-2-胺根据对于中间体A7a所述的程序，从2-甲基-丙烷-2-亚磺酸{(S)-1-(6-溴-3-氟-吡啶-2-基)-2-[(S/R)-2-(2，4-二甲氧基-苄基)-1-氧代-3，4，5，6-四氢-2H-1λ6-[1，2，7]硫杂二氮杂-1-基甲基]-2-氟-乙基}-酰胺(650mg，1.02mmol，Eq：1.00)制备，得到(2S)-2-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-1-氟-3-[(1S/R)-1-氧代-1λ6-硫杂-2，7-二氮杂环庚-7-烯-1-基]丙-2-胺(320mg，835μmol，81.9％收率)，为白色固体(差向异构体的1∶1混合物)。MS(ESI)：m/z＝383.2；385.4[M+H]+。A7c(R3＝CHF2)：(2S)-2-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-1，1-二氟-3-[(1S/R)-1-氧代-1λ6-硫杂-2，7-二氮杂环庚-7-烯-1-基]丙-2-胺根据对于中间体A7a所述的程序，从2-甲基-丙烷-2-亚磺酸{(S)-1-(6-溴-3-氟-吡啶-2-基)-2-[(S/R)-2-(2，4-二甲氧基-苄基)-1-氧代-3，4，5，6-四氢-2H-1λ6-[1，2，7]硫杂二氮杂-1-基甲基]-2，2-二氟-乙基}-酰胺(1.49g，2.27mmol，Eq：1.00)制备，得到(2S)-2-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-1，1-二氟-3-[(1S/R)-1-氧代-1λ6-硫杂-2，7-二氮杂环庚-7-烯-1-基]丙-2-胺(780mg，1.94mmol，86％收率)，为白色固体(差向异构体的1∶1混合物)。MS(ESI)：m/z＝401.2；403.4[M+H]+。中间体A8和A9的合成A9a(R3＝Me)：N-[(3R，4aR)-3-(6-溴-3-氟-吡啶-2-基)-3-甲基-4a-氧代-3，4，6，7，8，9-六氢-4aλ6-硫杂-2，5，9a-三氮杂-苯并环庚烯-1-基]-苯甲酰胺A9b(R3＝Me)：N-[(3R，4aS)-3-(6-溴-3-氟-吡啶-2-基)-3-甲基-4a-氧代-3，4，6，7，8，9-六氢-4aλ6-硫杂-2，5，9a-三氮杂-苯并环庚烯-1-基]-苯甲酰胺步骤1：在23℃向(R)-1-(6-溴-3-氟-吡啶-2-基)-1-甲基-2-((R/S)-1-氧代-3，4，5，6-四氢-2H-1λ6-[1，2，7]硫杂二氮杂-1-基)-乙胺(690mg，1.89mmol，Eq：1.00)的混合物在四氢呋喃(34.5ml)中的溶液中加入异硫氰酸苯甲酰酯(339mg，279μl，2.08mmol，Eq：1.1)。在23℃搅拌1小时后，蒸发浅黄色溶液，得到中间体硫脲A8a/b，其直接用于下一步骤。步骤2：将来自步骤1的中间体硫脲A8a/b溶解在乙腈(34.5ml)中并且加入EDC·HCl(543mg，2.83mmol，Eq：1.5)并将反应混合物在80℃搅拌2小时。将浅黄色溶液蒸发并将残余物通过色谱(20g硅胶，0-50％EtOAc，在庚烷中)纯化，得到N-[(3R，4aR)-3-(6-溴-3-氟-吡啶-2-基)-3-甲基-4a-氧代-3，4，6，7，8，9-六氢-4aλ6-硫杂-2，5，9a-三氮杂-苯并环庚烯-1-基]-苯甲酰胺(240mg，485μmol，25.7％收率)(为较快洗脱的异构体)和N-[(3R，4aS)-3-(6-溴-3-氟-吡啶-2-基)-3-甲基-4a-氧代-3，4，6，7，8，9-六氢-4aλ6-硫杂-2，5，9a-三氮杂-苯并环庚烯-1-基]-苯甲酰胺(220mg，445μmol，23.6％收率)(为较慢洗脱的异构体)MS(ESI)：m/z＝494.3；496.2[M+H]+。A9c(R3＝CH2F)：N-[(1R/S，10S)-10-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-10-(氟甲基)-1-氧代-1λ6-硫杂-2，7，9-三氮杂二环[5.4.0]十一-1，8-二烯-8-基]苯甲酰胺根据对于中间体A9a/b所述的程序，以两个步骤从(2S)-2-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-1-氟-3-[(1S/R)-1-氧代-1λ6-硫杂-2，7-二氮杂环庚-7-烯-1-基]丙-2-胺(320mg，835μmol，Eq：1.00)制备，得到N-[(1R/S，10S)-10-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-10-(氟甲基)-1-氧代-1λ6-硫杂-2，7，9-三氮杂二环[5.4.0]十一-1，8-二烯-8-基]苯甲酰胺(332mg，648μmol，77.6％收率)，为白色泡沫(差向异构体的1∶1混合物)。MS(ESI)：m/z＝512.2；514.3[M+H]+。A9d(R3＝CHF2)：N-[(1R/S，10S)-10-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-10-(二氟甲基)-1-氧代-1λ6-硫杂-2，7，9-三氮杂二环[5.4.0]十一-1，8-二烯-8-基]苯甲酰胺根据对于中间体A9a/b所述的程序，以两个步骤从(2S)-2-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-1，1-二氟-3-[(1S/R)-1-氧代-1λ6-硫杂-2，7-二氮杂环庚-7-烯-1-基]丙-2-胺(780mg，1.94mmol，Eq：1.00)制备，得到N-[(1R/S，10S)-10-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-10-(二氟甲基)-1-氧代-1λ6-硫杂-2，7，9-三氮杂二环[5.4.0]十一-1，8-二烯-8-基]苯甲酰胺(1.066g，1.94mmol，99％收率，90％纯度)，为白色固体(差向异构体的1∶1混合物)。MS(ESI)：m/z＝530.3；532.4[M+H]+。中间体A10的合成A10a(R3＝Me)：(3R，4aR)-3-(6-溴-3-氟-吡啶-2-基)-3-甲基-4a-氧代-3，4，6，7，8，9-六氢-4aλ6-硫杂-2，5，9a-三氮杂-苯并环庚烯-1-基]-氨基甲酸叔丁酯步骤1：在23℃向N-[(3R，4aR)-3-(6-溴-3-氟-吡啶-2-基)-3-甲基-4a-氧代-3，4，6，7，8，9-六氢-4aλ6-硫杂-2，5，9a-三氮杂-苯并环庚烯-1-基]-苯甲酰胺(230mg，465μmol，Eq：1.00)在四氢呋喃(4ml)中的溶液中加入三乙胺(104mg，143μl，1.02mmol，Eq：2.2)和DMAP(11.4mg，93.0μmol，Eq：0.2)，接着加入Boc2O(223mg，1.02mmol，Eq：2.2)。将反应混合物在23℃搅拌4小时。蒸发所有挥发物，得到中间体N-Boc/N-苯甲酰基化合物，其直接用于下一步骤。步骤2：将来自步骤1的中间体N-Boc/N-苯甲酰基化合物溶解在甲醇(2ml)中并加入氨(7N，在甲醇中)(1.66ml，11.6mmol，Eq：25)，并将混合物在23℃搅拌30min。蒸发所有挥发物并将残余物通过色谱(20g硅胶，0-50％EtOAc，在庚烷中)纯化，得到(3R，4aR)-3-(6-溴-3-氟-吡啶-2-基)-3-甲基-4a-氧代-3，4，6，7，8，9-六氢-4aλ6-硫杂-2，5，9a-三氮杂-苯并环庚烯-1-基]-氨基甲酸叔丁酯(168mg，343μmol，73.6％收率)，为白色泡沫。MS(ESI)：m/z＝490.1；492.2[M+H]+。A10b(R3＝Me)：(3R，4aS)-3-(6-溴-3-氟-吡啶-2-基)-3-甲基-4a-氧代-3，4，6，7，8，9-六氢-4aλ6-硫杂-2，5，9a-三氮杂-苯并环庚烯-1-基]-氨基甲酸叔丁酯步骤1：在23℃向N-[(3R，4aS)-3-(6-溴-3-氟-吡啶-2-基)-3-甲基-4a-氧代-3，4，6，7，8，9-六氢-4aλ6-硫杂-2，5，9a-三氮杂-苯并环庚烯-1-基]-苯甲酰胺(253mg，512μmol，Eq：1.00)在四氢呋喃(4ml)中的溶液中加入三乙胺(114mg，157μl，1.13mmol，Eq：2.2)和DMAP(12.5mg，102μmol，Eq：0.2)，接着加入Boc2O(246mg，1.13mmol，Eq：2.2)。将反应混合物在23℃搅拌4小时。蒸发所有挥发物，得到中间体N-Boc/N-苯甲酰基化合物，其直接用于下一步骤。步骤2：将来自步骤1的中间体N-Boc/N-苯甲酰基化合物溶解在甲醇(2ml)中并且加入氨(7N，在甲醇中)(1.66ml，11.6mmol，Eq：25)并且将混合物在23℃搅拌30min。蒸发所有挥发物并将残余物通过色谱(20g硅胶，0-50％EtOAc，在庚烷中)纯化，得到(3R，4aS)-3-(6-溴-3-氟-吡啶-2-基)-3-甲基-4a-氧代-3，4，6，7，8，9-六氢-4aλ6-硫杂-2，5，9a-三氮杂-苯并环庚烯-1-基]-氨基甲酸叔丁酯(213mg，434μmol，84.9％收率)，为白色泡沫。MS(ESI)：m/z＝490.1；492.2[M+H]+。A10c(R3＝CH2F)：N-[(1R/S，10S)-10-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-10-(氟甲基)-1-氧代-1λ6-硫杂-2，7，9-三氮杂二环[5.4.0]十一-1，8-二烯-8-基]氨基甲酸叔丁酯根据对于中间体A10所述的程序，从N-[(1R/S，10S)-10-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-10-(氟甲基)-1-氧代-1λ6-硫杂-2，7，9-三氮杂二环[5.4.0]十一-1，8-二烯-8-基]苯甲酰胺(328mg，640μmol，Eq：1.00)制备，得到N-[(1R/S，10S)-10-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-10-(氟甲基)-1-氧代-1λ6-硫杂-2，7，9-三氮杂二环[5.4.0]十一-1，8-二烯-8-基]氨基甲酸叔丁酯(242mg，476μmol，74.4％收率)，为白色泡沫(差向异构体的1∶1混合物)。MS(ESI)：m/z＝508.3；510.2[M+H]+。A10d(R3＝CHF2)：N-[(1R/S，10S)-10-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-10-(二氟甲基)-1-氧代-1λ6-硫杂-2，7，9-三氮杂二环[5.4.0]十一-1，8-二烯-8-基]氨基甲酸叔丁酯根据对于中间体A10所述的程序，从N-[(1R/S，10S)-10-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-10-(二氟甲基)-1-氧代-1λ6-硫杂-2，7，9-三氮杂二环[5.4.0]十一-1，8-二烯-8-基]苯甲酰胺(1.06g，1.93mmol，Eq：1.00)制备，得到N-[(1R/S，10S)-10-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-10-(二氟甲基)-1-氧代-1λ6-硫杂-2，7，9-三氮杂二环[5.4.0]十一-1，8-二烯-8-基]氨基甲酸叔丁酯(684mg，1.30mmol，67.3％收率)，为白色泡沫(差向异构体的1∶1混合物)。MS(ESI)：m/z＝526.4；528.2[M+H]+。中间体Boc-氨基吡啶A11的合成A11a(R3＝Me)：[(3R，4aR)-3-(6-氨基-3-氟-吡啶-2-基)-3-甲基-4a-氧代-3，4，6，7，8，9-六氢-4aλ6-硫杂-2，5，9a-三氮杂-苯并环庚烯-1-基]-氨基甲酸叔丁酯在23℃向(3R，4aR)-3-(6-溴-3-氟-吡啶-2-基)-3-甲基-4a-氧代-3，4，6，7，8，9-六氢-4aλ6-硫杂-2，5，9a-三氮杂-苯并环庚烯-1-基]-氨基甲酸叔丁酯(167mg，341μmol，Eq：1.00)在二烷(3.00ml)和水(1.00ml)中的溶液中加入叠氮化钠(177mg，2.72mmol，Eq：8.0)，接着加入碘化铜(I)(25.9mg，136μmol，Eq：0.4)、L-抗坏血酸钠(13.5mg，68.1μmol，Eq：0.2)并且最后加入反式-N，N′-二甲基环己烷-1，2-二胺(29.1mg，32.2μl，204μmol，Eq：0.6)。在70℃将黑色反应混合物搅拌30min。将深绿色反应混合物用饱和NaHCO3-溶液猝灭，然后用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并蒸发，得到褐色油状物，将其通过急骤色谱(10g硅胶；0-100％乙酸乙酯，在庚烷中)纯化，得到[(3R，4aR)-3-(6-氨基-3-氟-吡啶-2-基)-3-甲基-4a-氧代-3，4，6，7，8，9-六氢-4aλ6-硫杂-2，5，9a-三氮杂-苯并环庚烯-1-基]-氨基甲酸叔丁酯(36mg，84.4μmol，24.8％收率)，为浅黄色泡沫。MS(ESI)：m/z＝427.4[M+H]+。A11b(R3＝Me)：[(3R，4aS)-3-(6-氨基-3-氟-吡啶-2-基)-3-甲基-4a-氧代-3，4，6，7，8，9-六氢-4aλ6-硫杂-2，5，9a-三氮杂-苯并环庚烯-1-基]-氨基甲酸叔丁酯在23℃向(3R，4aS)-3-(6-溴-3-氟-吡啶-2-基)-3-甲基-4a-氧代-3，4，6，7，8，9-六氢-4aλ6-硫杂-2，5，9a-三氮杂-苯并环庚烯-1-基]-氨基甲酸叔丁酯(213mg，434μmol，Eq：1.00)在二烷(3.00ml)和水(1.00ml)中的溶液中加入叠氮化钠(226mg，3.47mmol，Eq：8.0)，接着加入碘化铜(I)(33.1mg，174μmol，Eq：0.4)、L抗坏血酸钠(17.2mg，86.9μmol，Eq：0.2)并且最后加入反式-N，N′-二甲基环己烷-1，2-二胺(37.1mg，41.1μl，261μmol，Eq：0.6)。将黑色反应混合物在70℃搅拌1h。将深绿色反应混合物用饱和NaHCO3-溶液猝灭，然后用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并蒸发，得到褐色油状物，将其通过急骤色谱(10g硅胶；0-20％甲醇于二氯甲烷中)纯化，得到[(3R，4aS)-3-(6-氨基-3-氟-吡啶-2-基)-3-甲基-4a-氧代-3，4，6，7，8，9-六氢-4aλ6-硫杂-2，5，9a-三氮杂-苯并环庚烯-1-基]-氨基甲酸叔丁酯(154mg，307μmol，70.7％收率)，为灰白色固体。MS(ESI)：m/z＝427.4[M+H]+。A11c(R3＝CH2F)：N-[(1S，10S)-10-(6-氨基-3-氟吡啶-2-基)-10-(氟甲基)-1-氧代-1λ6-硫杂-2，7，9-三氮杂二环[5.4.0]十一-1，8-二烯-8-基]氨基甲酸叔丁酯A11d(R3＝CH2F)：N-[(1R，10S)-10-(6-氨基-3-氟吡啶-2-基)-10-(氟甲基)-1-氧代-1λ6-硫杂-2，7，9-三氮杂二环[5.4.0]十一-1，8-二烯-8-基]氨基甲酸叔丁酯根据对于中间体A11所述的程序，从N-[(1R/S，10S)-10-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-10-(氟甲基)-1-氧代-1λ6-硫杂-2，7，9-三氮杂二环[5.4.0]十一-1，8-二烯-8-基]氨基甲酸叔丁酯(242mg，476μmol，Eq：1.00)制备，得到较快洗脱的异构体N-[(1S，10S)-10-(6-氨基-3-氟吡啶-2-基)-10-(氟甲基)-1-氧代-1λ6-硫杂-2，7，9-三氮杂二环[5.4.0]十一-1，8-二烯-8-基]氨基甲酸叔丁酯(61mg，137μmol，28.8％收率)，为白色泡沫，以及得到较慢洗脱的异构体N-[(1R，10S)-10-(6-氨基-3-氟吡啶-2-基)-10-(氟甲基)-1-氧代-1λ6-硫杂-2，7，9-三氮杂二环[5.4.0]十一-1，8-二烯-8-基]氨基甲酸叔丁酯(76mg，171μmol，35.9％收率)，为浅黄色固体。MS(ESI)：m/z＝445.4[M+H]+。A11e(R3＝CHF2)：N-[(1S，10S)-10-(6-氨基-3-氟吡啶-2-基)-10-(二氟甲基)-1-氧代-1λ6-硫杂-2，7，9-三氮杂二环[5.4.0]十一-1，8-二烯-8-基]氨基甲酸叔丁酯A11f(R3＝CHF2)：N-[(1R，10S)-10-(6-氨基-3-氟吡啶-2-基)-10-(二氟甲基)-1-氧代-1λ6-硫杂-2，7，9-三氮杂二环[5.4.0]十一-1，8-二烯-8-基]氨基甲酸叔丁酯根据对于中间体A11所述的程序，从N-[(1R/S，10S)-10-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-10-(二氟甲基)-1-氧代-1λ6-硫杂-2，7，9-三氮杂二环[5.4.0]十一-1，8-二烯-8-基]氨基甲酸叔丁酯(684mg，1.30mmol，Eq：1.00)制备，得到较快洗脱的异构体N-[(1S，10S)-10-(6-氨基-3-氟吡啶-2-基)-10-(二氟甲基)-1-氧代-1λ6-硫杂-2，7，9-三氮杂二环[5.4.0]十一-1，8-二烯-8-基]氨基甲酸叔丁酯(87mg，188μmol，14.5％收率)，为黄色泡沫，并且得到较慢洗脱的异构N-[(1R，10S)-10-(6-氨基-3-氟吡啶-2-基)-10-(二氟甲基)-1-氧代-1λ6-硫杂-2，7，9-三氮杂二环[5.4.0]十一-1，8-二烯-8-基]氨基甲酸叔丁酯(156mg，337μmol，25.9％收率)，为浅褐色泡沫。MS(ESI)：m/z＝463.5[M+H]+。中间体Boc-酰胺A12脱保护的酰胺I的合成用于将Boc-氨基吡啶A11与酸偶联得到Boc-酰胺A12的通用程序T3P-方法：在22℃向Boc-氨基吡啶A11(0.10mmol)和酸(0.2mmol)在EtOAc(1.2ml)中的溶液中加入T3P(50％，在EtOAc中，0.09ml，0.15mmol)并继续搅拌2h。加入另一部分的T3P(0.05ml，0.08mmol)并继续搅拌2h。将混合物在饱和NaHCO3水溶液和EtOAc之间分配，干燥有机层，蒸发并将残余物通过急骤色谱(SiO2，EtOAc在庚烷中的梯度)纯化，得到Boc-酰胺A12。Ghosez’s试剂方法：在0℃向酸(197μmol，Eq：1.5)在无水二氯甲烷(1.5ml)中的悬浮液中逐滴加入1-氯-N，N，2-三甲基丙烯基胺(Ghosez’s试剂)(52.8mg，395μmol，Eq：3)并将混合物在0℃搅拌1小时。然后在0℃将混合物加入至Boc-氨基吡啶A11(132μmol，Eq：1.00)和二异丙基乙胺(51.0mg，69.0μl，395μmol，Eq：3)在无水二氯甲烷(1.5ml)中的溶液中。去除冰浴并将混合物在环境温度搅拌1至16小时。在环境温度完全蒸发并直接通过急骤色谱(硅胶，EtOAc在庚烷中的梯度)纯化，得到Boc-酰胺A12。用于将Boc-酰胺A12脱保护得到酰胺I的通用程序在22℃向Boc-酰胺A12(0.04mmol)在二氯甲烷(0.5ml)中的溶液中加入三氟乙酸(1.2mmol)并继续搅拌16h。蒸发混合物，将残余物用EtOAc稀释并再次蒸发。将残余物用二乙醚/戊烷研磨，过滤悬浮液并干燥残余物，得到酰胺I。备选处理以得到游离碱：在搅拌16h后，在真空中去除所有挥发物，将残余物在EtOAc和饱和NaHCO3-溶液之间分配，将有机层用盐水洗涤并用Na2SO4干燥。过滤并在真空中去除溶剂，留下粗产物，将其通过急骤色谱纯化，得到酰胺I。A12a(R3＝Me)：((3R，4aR)-3-{6-[(5-氰基-吡啶-2-羰基)-氨基]-3-氟-吡啶-2-基}-3-甲基-4a-氧代-3，4，6，7，8，9-六氢-4aλ6-硫杂-2，5，9a-三氮杂-苯并环庚烯-1-基)-氨基甲酸叔丁酯根据Ghosez’s试剂-方法，将[(3R，4aR)-3-(6-氨基-3-氟-吡啶-2-基)-3-甲基-4a-氧代-3，4，6，7，8，9-六氢-4aλ6-硫杂-2，5，9a-三氮杂-苯并环庚烯-1-基]-氨基甲酸叔丁酯A11a(28mg，65.6μmol)与5-氰基甲基吡啶酸偶联，得到标题化合物(64mg，69.0μmol，105％收率)，为黄色油状物，其在未经进一步纯化下即使用。MS(ESI)：m/z＝557.5[M+H]+。A12b(R3＝Me)：((3R，4aS)-3-{6-[(5-氰基-吡啶-2-羰基)-氨基]-3-氟-吡啶-2-基}-3-甲基-4a-氧代-3，4，6，7，8，9-六氢-4aλ6-硫杂-2，5，9a-三氮杂-苯并环庚烯-1-基)-氨基甲酸叔丁酯根据Ghosez’s试剂-方法，将[(3R，4aS)-3-(6-氨基-3-氟-吡啶-2-基)-3-甲基-4a-氧代-3，4，6，7，8，9-六氢-4aλ6-硫杂-2，5，9a-三氮杂-苯并环庚烯-1-基]-氨基甲酸叔丁酯A11b(71mg，166μmol)与5-氰基甲基吡啶酸偶联，急骤色谱(SiO2，MeOH在DCM中的梯度，0至20％MeOH)后，得到标题化合物(144mg，186μmol，112％收率)，为黄色油状物，其在未经进一步纯化下即使用。MS(ESI)：m/z＝557.4[M+H]+。A12c(R3＝Me)：((3R，4aS)-3-{6-[(5-氰基-3-甲基-吡啶-2-羰基)-氨基]-3-氟-吡啶-2-基}-3-甲基-4a-氧代-3，4，6，7，8，9-六氢-4aλ6-硫杂-2，5，9a-三氮杂-苯并环庚烯-1-基)-氨基甲酸叔丁酯根据Ghosez’s试剂-方法，将[(3R，4aS)-3-(6-氨基-3-氟-吡啶-2-基)-3-甲基-4a-氧代-3，4，6，7，8，9-六氢-4aλ6-硫杂-2，5，9a-三氮杂-苯并环庚烯-1-基]-氨基甲酸叔丁酯A11b(35mg，82.1μmol)与5-氰基-3-甲基甲基吡啶酸偶联，得到粗制标题化合物(70mg，85.9μmol，105％收率)，为黄色油状物，其在未经进一步纯化下即使用。MS(ESI)：m/z＝571.3[M+H]+。A12d(R3＝CH2F)：N-[(1S，10S)-10-[6-[(5-氰基吡啶-2-羰基)氨基]-3-氟吡啶-2-基]-10-(氟甲基)-1-氧代-1λ6-硫杂-2，7，9-三氮杂二环[5.4.0]十一-1，8-二烯-8-基]氨基甲酸叔丁酯根据Ghosez’s试剂-方法，将N-[(1S，10S)-10-(6-氨基-3-氟吡啶-2-基)-10-(氟甲基)-1-氧代-1λ6-硫杂-2，7，9-三氮杂二环[5.4.0]十一-1，8-二烯-8-基]氨基甲酸叔丁酯A11c(61mg，137μmol)与5-氰基甲基吡啶酸偶联，在急骤色谱(硅胶，10g，0-80％EtOAc，在庚烷中)后，得到标题化合物(39mg，67.9μmol，49.5％收率)，为浅黄色泡沫。MS(ESI)：m/z＝575.5[M+H]+。A12e(R3＝CH2F)：N-[(1R，10S)-10-[6-[(5-氰基吡啶-2-羰基)氨基]-3-氟吡啶-2-基]-10-(氟甲基)-1-氧代-1λ6-硫杂-2，7，9-三氮杂二环[5.4.0]十一-1，8-二烯-8-基]氨基甲酸叔丁酯根据Ghosez’s试剂-方法，将N-[(1R，10S)-10-(6-氨基-3-氟吡啶-2-基)-10-(氟甲基)-1-氧代-1λ6-硫杂-2，7，9-三氮杂二环[5.4.0]十一-1，8-二烯-8-基]氨基甲酸叔丁酯A11d(76mg，171μmol)与5-氰基甲基吡啶酸偶联，在急骤色谱(硅胶，10g，0-80％EtOAc，在庚烷中)后，得到标题化合物(84mg，146μmol，85.5％收率)，为黄色泡沫。MS(ESI)：m/z＝575.5[M+H]+。A12f(R3＝CHF2)：N-[(1S，10S)-10-[6-[(5-氰基吡啶-2-羰基)氨基]-3-氟吡啶-2-基]-10-(二氟甲基)-1-氧代-1λ6-硫杂-2，7，9-三氮杂二环[5.4.0]十一-1，8-二烯-8-基]氨基甲酸叔丁酯根据Ghosez’s试剂-方法，将N-[(1S，10S)-10-(6-氨基-3-氟吡啶-2-基)-10-(二氟甲基)-1-氧代-1λ6-硫杂-2，7，9-三氮杂二环[5.4.0]十一-1，8-二烯-8-基]氨基甲酸叔丁酯A11e(51mg，110μmol)与5-氰基甲基吡啶酸偶联，在急骤色谱(硅胶，10g，0-80％EtOAc，在庚烷中)后，得到标题化合物(38mg，64.1μmol，58.2％收率)，为浅褐色泡沫。MS(ESI)：m/z＝593.5[M+H]+。A12g(R3＝CHF2)：N-[(1R，10S)-10-[6-[(5-氰基吡啶-2-羰基)氨基]-3-氟吡啶-2-基]-10-(二氟甲基)-1-氧代-1λ6-硫杂-2，7，9-三氮杂二环[5.4.0]十一-1，8-二烯-8-基]氨基甲酸叔丁酯根据Ghosez’s试剂-方法，将N-[(1R，10S)-10-(6-氨基-3-氟吡啶-2-基)-10-(二氟甲基)-1-氧代-1λ6-硫杂-2，7，9-三氮杂二环[5.4.0]十一-1，8-二烯-8-基]氨基甲酸叔丁酯A11f(100mg，216μmol)与5-氰基甲基吡啶酸偶联，在急骤色谱(硅胶，10g，0-80％EtOAc，在庚烷中)后，得到标题化合物(71mg，120μmol，55.4％收率)，为灰白色泡沫。MS(ESI)：m/z＝593.4[M+H]+。实施例15-氰基-吡啶-2-甲酸[6-((3R，4aR)-1-氨基-3-甲基-4a-氧代-3，4，6，7，8，9-六氢-4aλ6-硫杂-2，5，9a-三氮杂-苯并环庚烯-3-基)-5-氟-吡啶-2-基]-酰胺将((3R，4aR)-3-{6-[(5-氰基-吡啶-2-羰基)-氨基]-3-氟-吡啶-2-基}-3-甲基-4a-氧代-3，4，6，7，8，9-六氢-4aλ6-硫杂-2，5，9a-三氮杂-苯并环庚烯-1-基)-氨基甲酸叔丁酯(60mg，64.7μmol，Eq：1.00)用TFA在DCM中脱保护，在急骤色谱(SiO2，5g，0-10％MeOH，在EtOAc中)后，得到标题化合物(12mg，26.3μmol，40.6％收率)，为浅褐色固体。MS(ISP)：m/z＝457.2[(M+H)+]。实施例25-氰基-吡啶-2-甲酸[6-((3R，4aS)-1-氨基-3-甲基-4a-氧代-3，4，6，7，8，9-六氢-4aλ6-硫杂-2，5，9a-三氮杂-苯并环庚烯-3-基)-5-氟-吡啶-2-基]-酰胺将((3R，4aS)-3-{6-[(5-氰基-吡啶-2-羰基)-氨基]-3-氟-吡啶-2-基}-3-甲基-4a-氧代-3，4，6，7，8，9-六氢-4aλ6-硫杂-2，5，9a-三氮杂-苯并环庚烯-1-基)-氨基甲酸叔丁酯(144mg，186μmol，Eq：1.00)用TFA在DCM中脱保护，在急骤色谱(SiO2，5g，0-10％MeOH，在EtOAc+DCM/MeOH/NH4OH110∶10∶1中)后，得到标题化合物(53mg，116μmol，62.3％收率)，为灰白色固体。MS(ISP)：m/z＝457.3[(M+H)+]。实施例35-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[6-((3R，4aS)-1-氨基-3-甲基-4a-氧代-3，4，6，7，8，9-六氢-4aλ6-硫杂-2，5，9a-三氮杂-苯并环庚烯-3-基)-5-氟-吡啶-2-基]-酰胺将((3R，4aS)-3-{6-[(5-氰基-3-甲基-吡啶-2-羰基)-氨基]-3-氟-吡啶-2-基}-3-甲基-4a-氧代-3，4，6，7，8，9-六氢-4aλ6-硫杂-2，5，9a-三氮杂-苯并环庚烯-1-基)-氨基甲酸叔丁酯(70mg，85.9μmol，Eq：1.00)用TFA在DCM中脱保护，在急骤色谱(SiO2，10g，0-10％MeOH，在EtOAc+DCM/MeOH/NH4OH110∶10∶1中)后，得到标题化合物(18mg，38.3μmol，44.6％收率)，为浅褐色泡沫。MS(ISP)：m/z＝471.3[(M+H)+]。实施例4N-[6-[(1S，10S)-8-氨基-10-(氟甲基)-1-氧代-1λ6-硫杂-2，7，9-三氮杂二环[5.4.0]十一-1，8-二烯-10-基]-5-氟吡啶-2-基]-5-氰基吡啶-2-甲酰胺将N-[(1S，10S)-10-[6-[(5-氰基吡啶-2-羰基)氨基]-3-氟吡啶-2-基]-10-(氟甲基)-1-氧代-1λ6-硫杂-2，7，9-三氮杂二环[5.4.0]十一-1，8-二烯-8-基]氨基甲酸叔丁酯(39mg，67.9μmol，Eq：1.00)用TFA在DCM中脱保护，在急骤色谱(SiO2，5g，0-10％MeOH，在EtOAc+DCM/MeOH/NH4OH110∶10∶1中)后，得到标题化合物(8.5mg，17.9μmol，26.4％收率)，为灰白色固体。MS(ISP)：m/z＝475.2[(M+H)+]。实施例5N-[6-[(1R，10S)-8-氨基-10-(氟甲基)-1-氧代-1λ6-硫杂-2，7，9-三氮杂二环[5.4.0]十一-1，8-二烯-10-基]-5-氟吡啶-2-基]-5-氰基吡啶-2-甲酰胺将N-[(1R，10S)-10-[6-[(5-氰基吡啶-2-羰基)氨基]-3-氟吡啶-2-基]-10-(氟甲基)-1-氧代-1λ6-硫杂-2，7，9-三氮杂二环[5.4.0]十一-1，8-二烯-8-基]氨基甲酸叔丁酯(84mg，146μmol，Eq：1.00)用TFA在DCM中脱保护，在急骤色谱(SiO2，5g，0-10％MeOH，在EtOAc+DCM/MeOH/NH4OH110∶10∶1中)后，得到标题化合物(42mg，88.5μmol，60.5％收率)，为浅黄色泡沫.MS(ISP)：m/z＝475.2[(M+H)+]。实施例6N-[6-[(1S，10S)-8-氨基-10-(二氟甲基)-1-氧代-1λ6-硫杂-2，7，9-三氮杂二环[5.4.0]十一-1，8-二烯-10-基]-5-氟吡啶-2-基]-5-氰基吡啶-2-甲酰胺将N-[(1S，10S)-10-[6-[(5-氰基吡啶-2-羰基)氨基]-3-氟吡啶-2-基]-10-(二氟甲基)-1-氧代-1λ6-硫杂-2，7，9-三氮杂二环[5.4.0]十一-1，8-二烯-8-基]氨基甲酸叔丁酯(38mg，64.1μmol，Eq：1.00)用TFA在DCM中脱保护，在急骤色谱(SiO2，5g，0-10％MeOH，在EtOAc+DCM/MeOH/NH4OH110∶10∶1中)后，得到标题化合物(22mg，17.9μmol，69.7％收率)，为浅黄色泡沫。MS(ISP)：m/z＝493.3[(M+H)+]。实施例7N-[6-[(1R，10S)-8-氨基-10-(二氟甲基)-1-氧代-1λ6-硫杂-2，7，9-三氮杂二环[5.4.0]十一-1，8-二烯-10-基]-5-氟吡啶-2-基]-5-氰基吡啶-2-甲酰胺将N-[(1R，10S)-10-[6-[(5-氰基吡啶-2-羰基)氨基]-3-氟吡啶-2-基]-10-(二氟甲基)-1-氧代-1λ6-硫杂-2，7，9-三氮杂二环[5.4.0]十一-1，8-二烯-8-基]氨基甲酸叔丁酯(71mg，120μmol，Eq：1.00)用TFA在DCM中脱保护，在急骤色谱(SiO2，5g，0-5％MeOH，在DCM中)后，得到标题化合物(57mg，115.9μmol，96.6％收率)，为浅黄色泡沫。MS(ISP)：m/z＝493.2[(M+H)+]。当前第1页1 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