一种阿奇霉素化合物及其组合物的制作方法

本发明属于医药制剂领域，具体地说，涉及一种阿奇霉素化合物及其组合物。
背景技术：
：阿奇霉素是在红霉素A内酯环的9α位插入一个含有取代甲基氮原子的15元环大环丙酯类氮酯类新型光谱抗生素，化学名称为(2R，3S，4R，5R，8R，10R，11R，12S，13S，14R)-13-[(2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-已吡喃糖基)氧]-2-乙基-3，4，10-三羟基-3，5，6，8，10，12，14-七甲基-11-[[3，4，6-三脱氧-3-(二甲氨基)-β-D-木-已吡喃糖基]氧]-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15-酮，具有如式I所示的结构式。作为第二代大环内酯类抗生素，其抗菌谱与红霉素相仿，但对于治疗化脓性链球菌、敏感细菌、肺炎链球菌、流感嗜血杆菌以及肺炎支原体、沙眼衣原体及非多种耐药淋病奈瑟菌等引起的疾病具有极好的疗效。此外，因其具有对酸稳定、组织渗透性好、血浆半衰期长(近70h)、临床适应症广、疗效显著、不良反应少、患者依从性好等特点，已被广泛应用于临床。目前国内上市的该品种剂型包括有普通片，分散片，胶囊，颗粒剂，干混悬剂等。由于阿奇霉素水溶性差，普通片在体内的溶出和吸收受到很大的影响。分散片是近年迅速发展的一种新型速效制剂，既可直接服用，亦可快速分散在水中后饮用，这种剂型的出现解决了固体制剂崩解慢，溶出差，生物利用度不高等问题，特别适合于抗感染、解热镇痛等需快速起效的药物。该剂型在2010年版《中国药典》中有明确的定义及要求，“分散片系指在水中能迅速崩解并均匀分散的片剂。分散片中的药物应是难溶的。分散片可加水分散后口服，也可将分散片含于口中吮服或吞服。目前，阿奇霉素分散片在生产中一般采用湿法制粒工艺生产和粉末直接压片工艺。申请号为CN201510473561.8的中国专利公开了一种阿奇霉素化合物及含有该化合物的软胶囊，提供了一种吸湿性小的阿奇霉素化合物晶体。申请号为201210494115.1的中国专利公开了一种阿奇霉素分散片及其制备方法，由各组分重量百分比阿奇霉素56-75％、微晶纤维素9-12％、羧甲基淀粉钠8-12％、交联羧甲基纤维素钠8-12％、二氧化硅2-5％、硬脂酸镁1-2％组成。申请号为201310539019.9的中国专利提供了一种阿奇霉素分散片及其制备方法，该阿奇霉素分散片包括阿奇霉素、填充剂、崩解剂、润滑剂；以重量份计，阿奇霉素为45～58份，填充剂为25～40份，崩解剂为10～16份，润滑剂为0.3～1.5份。所述填充剂为硫酸钙或磷酸氢钙中的一种或两者的混合物，提高分散片硬度。但以上现有技术仍然存在稳定性差、溶出度不高的问题。申请号为201310442662.X的中国专利公开了一种阿奇霉素分散片及其制备方法，该制剂由含药颗粒与药学上可接受的辅料混匀压片而成，所述的含药颗粒是将阿奇霉素和玉米阮溶解在无水乙醇中，加入填充剂，旋转蒸发干燥乙醇，过筛，即得。但此技术无法保证玉米朊对阿奇霉素的包裹程度，更对崩解速度产生影响。有鉴于此特提出本发明。技术实现要素：本发明要解决的技术问题在于克服现有技术的不足，提供一种阿奇霉素化合物及其组合物。本发明制备的阿奇霉素化合物稳定性好，制备的含有阿奇霉素化合物的分散片性质稳定、崩解迅速、溶出度好、生物利用度高，另外制备方法操作简单，易控，生产效率高。本发明的第一目的在于提供一种稳定性好的阿奇霉素化合物及其制备方法。本发明的第二目的在于提供一种含有所述的阿奇霉素化合物的组合物，为阿奇霉素分散片。本发明的第三目的在于提供一种所述阿奇霉素分散片的制备方法。为实现本发明的第一目的，本发明采用如下技术方案：一种阿奇霉素化合物，其中，所述阿奇霉素化合物的X射线衍射图谱，在2θ角为7.5°±0.2°，8.1°±0.2°，14.8°±0.2°，15.3°±0.2°，21.1°±0.2°，21.9°±0.2°，23.8°±0.2°，24.1°±0.2°，28.5°±0.2°的位置，显示出特征衍射峰。所述的阿奇霉素化合物的制备方法如下：将阿奇霉素粗品与无水乙醇-乙酸甲酯-异丙醇溶剂体系混合，加热搅拌溶解，降温至0-10℃后，加入0-10℃的水，放置析晶，过滤干燥即得。所述无水乙醇-乙酸甲酯-异丙醇溶剂体系中，无水乙醇、乙酸甲酯和异丙醇的体积比为3-5：5-8：10，所述无水乙醇-乙酸甲酯-异丙醇溶剂体系的用量，以ml/g计为阿奇霉素粗品的10-30倍，所述无水乙醇-乙酸甲酯-异丙醇溶剂体系与水的体积比为1：0.1-1。由于固体类药物存在多晶型现象，同种固体药物，其既可以无定型存在，也可以以不同的晶体结构形式的多晶型存在，同一种药物不同的晶型可能在溶解度、热稳定性等方面存在显著的差异。阿奇霉素在口服给药中的典型问题是稳定性差，导致生物利用度大大降低。本发明经过大量的试验，制得了一种全新晶型的阿奇霉素，通过各项理化性能研究，结果表明本发明提供的阿奇霉素化合物稳定性好。为实现本发明的第二目的，本发明采用如下技术方案：一种含有本发明所述的阿奇霉素化合物的组合物，所述的组合物为阿奇霉素分散片。第一方案，所述的含有阿奇霉素化合物的组合物，按重量份包括：进一步的，所述的含有阿奇霉素化合物的组合物，按重量份包括：第二方案，所述的含有阿奇霉素化合物的组合物，按重量份包括：所述阿奇霉素与甘氨酸的重量比为6:1～10:1，优选7:1～9:1。甘氨酸是为人体非必需的一种氨基酸，在分子中同时具有酸性和碱性官能团，在水溶液中为强电解质，在强极性溶剂中溶解度较大，也可作为缓冲剂。本发明发现，将甘氨酸添加至阿奇霉素分散片中，由于甘氨酸的缓冲作用，提高了阿奇霉素的稳定性。不仅如此，甘氨酸色散基团值小，亲水性强，配合其它崩解剂使用，起到了促进崩解的作用，增强了崩解效果，增加了溶出度。为实现本发明的第三目的，本发明采用如下技术方案：一种本发明所述的含有阿奇霉素化合物的组合物制备方法，所述的制备方法包括如下步骤：(1)原辅料制备：阿奇霉素过40目筛备用，其他辅料过60～100目筛备用；(2)粘合剂的制备：将乙醇配制成浓度为70％的溶液，并将处方量聚维酮K30加入到乙醇溶液中，制得粘合剂；(3)制粒：按处方量的阿奇霉素、微晶纤维素、阿司帕坦、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠，投入湿法制粒机内，搅拌混合，将配好的粘合剂加入混好的原辅料内，制成软材，继续搅拌，最后将软材制成颗粒；(4)干燥：制粒好的颗粒转入沸腾干燥机干燥；(5)过筛整粒；(6)总混：将全部整粒好的干燥颗粒与称量好的外加辅料羧甲基淀粉钠、甘氨酸、二氧化硅、硬脂酸镁投入到多向运动混合机内，混合均匀；(7)压片、内包、入库。其中，步骤(3)的原辅料以等量递加法混匀，步骤(3)所述羧甲淀粉钠内加量为处方量的1/4，剩余3/4用于步骤(6)总混外加，步骤(4)控制干燥温度为65～80℃，干燥至颗粒含水量为3～6％。第二方案的含有阿奇霉素化合物的组合物，在制备时，将处方量4/5的甘氨酸在步骤3中与阿奇霉素一起加入混合，剩余1/5用于步骤(6)总混外加，将其它制备方法相同。采用上述技术方案后，本发明与现有技术相比具有以下有益效果：(1)本发明制备的阿奇霉素化合物稳定性好；(2)制备的含有阿奇霉素化合物的组合物性质稳定、崩解迅速、溶出度好、生物利用度高；(3)阿奇霉素化合物和其组合物的制备方法操作简单，易控，生产效率高。下面结合附图对本发明的具体实施方式作进一步详细的描述。附图说明图1是本发明实施例1制备的阿奇霉素化合物的X-射线粉末衍射谱图；图2是本发明试验例4的血药浓度-时间曲线图。具体实施方式为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施例中的附图，对实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。实施例1阿奇霉素化合物的制备在100g阿奇霉素粗品中，加入167mL无水乙醇，278mL乙酸甲酯，555mL异丙醇溶剂体系混合，加热到45℃，搅拌溶解，再降温至0-10℃，然后向溶液中加入10℃的水200mL，搅拌混合均匀，静置析晶5h，过滤，干燥，得到阿奇霉素化合物96.2g，收率96.2％，HPLC纯度99.74％。元素分析(％)计算值为：C(58.09％)，H(9.68％)，O(28.54％)，N(3.57％)；元素分析(％)测定值为：C(58.12％)，H(9.62％)，O(28.51％)，N(3.62％)。对制得的阿奇霉素化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图谱如图1所示，在2θ角为7.5°±0.2°，8.1°±0.2°，14.8°±0.2°，15.3°±0.2°，21.1°±0.2°，21.9°±0.2°，23.8°±0.2°，24.1°±0.2°，28.5°±0.2°的位置，显示出特征衍射峰。采用卡尔费休法测定含水量为4.55％，表明本发明所述阿奇霉素化合物中含有两个结晶水(阿奇霉素二水化合物理论含水量为4.58％)。实施例2阿奇霉素化合物的制备在100g阿奇霉素粗品中，加入652mL无水乙醇，1048mL乙酸甲酯，1300mL异丙醇溶剂体系混合，加热到45℃，搅拌溶解，再降温至0℃，然后向溶液中加入0℃的水300mL，搅拌混合均匀，静置析晶8h，过滤，干燥，得到阿奇霉素化合物98.4g，收率98.4％，HPLC纯度99.81％。元素分析(％)计算值为：C(58.09％)，H(9.68％)，O(28.54％)，N(3.57％)；元素分析(％)测定值为：C(58.25％)，H(9.61％)，O(28.58％)，N(3.68％)。对制得的阿奇霉素化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图谱与实施例1相似，含水量为4.63％。实施例3阿奇霉素化合物的制备在100g阿奇霉素粗品中，加入429mL无水乙醇，1141mL乙酸甲酯，1430mL异丙醇溶剂体系混合，加热到45℃，搅拌溶解，再降温至4℃，然后向溶液中加入4℃的水600mL，搅拌混合均匀，静置析晶6h，过滤，干燥，得到阿奇霉素化合物97.5g，收率97.5％，HPLC纯度99.85％。元素分析(％)计算值为：C(58.09％)，H(9.68％)，O(28.54％)，N(3.57％)；元素分析(％)测定值为：C(58.19％)，H(9.54％)，O(28.61％)，N(3.55％)。对制得的阿奇霉素化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图谱与实施例1相似，含水量为4.68％。实施例4阿奇霉素化合物的制备在100g阿奇霉素粗品中，加入250mL无水乙醇，250mL乙酸甲酯，500mL异丙醇溶剂体系混合，加热到45℃，搅拌溶解，再降温至8℃，然后向溶液中加入8℃的水1000mL，搅拌混合均匀，静置析晶3h，过滤，干燥，得到阿奇霉素化合物95.2g，收率95.2％，HPLC纯度99.64％。元素分析(％)计算值为：C(58.09％)，H(9.68％)，O(28.54％)，N(3.57％)；元素分析(％)测定值为：C(58.12％)，H(9.62％)，O(28.51％)，N(3.62％)。对制得的阿奇霉素化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图谱与实施例1相似，含水量为4.52％。实施例5-10阿奇霉素分散片的制备处方见表1表1实施例5-10的处方(8万片，各成分单位kg)成分实施例5实施例6实施例7实施例8实施例9实施例10阿奇霉素201823182320甘氨酸---1.53.53微晶纤维素12.81015101512.8交联羧甲基纤维素钠0.80.51.30.51.30.8阿司帕坦2.42.02.92.02.92.4聚维酮K300.120.090.150.090.150.12羧甲基淀粉钠3.22.83.52.83.53.2硬脂酸镁1.040.71.20.71.21.04二氧化硅1.441.11.81.11.81.4495％乙醇7.355.66.95.66.97.35纯化水3.152.42.92.42.93.15制备方法：(1)原辅料制备：阿奇霉素和其他辅料过60-100目筛备用；(2)粘合剂的制备：将乙醇配制成浓度为70％的溶液，并将处方量聚维酮K30加入到乙醇溶液中，制得粘合剂；(3)制粒：按处方量的阿奇霉素、微晶纤维素、阿司帕坦、交联羧甲基纤维素钠、4/5处方量的甘氨酸(实施例1-3不加)、1/4处方量的羧甲基淀粉钠，采用等量递加法投入湿法制粒机内，搅拌混合5min，将步骤(2)配好的粘合剂加入混好的原辅料内，制成软材，继续搅拌，最后将软材用摇摆颗粒机16目制成颗粒；(4)干燥：制粒好的颗粒转入沸腾干燥机干燥，控制干燥温度为65～80℃，干燥至颗粒含水量为3～6％；(5)过筛整粒；(6)总混：将全部整粒好的干燥颗粒与称量好的外加辅料3/4处方量的羧甲基淀粉钠、1/5处方量的甘氨酸(实施例1-3不加)和处方量的二氧化硅、硬脂酸镁投入到多向运动混合机内，混合均匀；(7)压片、内包、入库。阿奇霉素分散片成品硬度为30～50N。需要注意的是实施例6在制备方法步骤(3)制粒过程中阿司帕坦的添加量为处方量的2/3，步骤(6)中阿司帕坦的添加量为处方量的1/3。试验例1阿奇霉素化合物稳定性试验取实施例1～4制备的阿奇霉素化合物样品，在温度40±2℃，相对湿度75％±5％的条件下放置，测定在0个月、1个月、2个月、3个月、6个月的有关物质变化情况。对照样品1：按照“阿奇霉素二水合物的合成及结晶工艺改进”[曹炜，王云斌，等.阿奇霉素二水合物的合成及结晶工艺改进[J]，精细化工中间体，2012，42(3)：50-51]的方法制得的阿奇霉素二水合物；对照样品2：按照CN201510371898.8实施例1的方法制得的阿奇霉素二水合物结晶。结果如表2所示。表2阿奇霉素化合物的稳定性检测结果由表2可知，与对照样品1和2相比，本发明制备的阿奇霉素化合物在储存过程中，有关物质含量稳定，没有明显变化，具有良好的稳定性。试验例2阿奇霉素分散片的体外溶出度试验2.1药品试验样品：本发明实施例5和实施例8制得的阿奇霉素分散片；对照样品：取试验例1中制备的对照样品1和2的阿奇霉素化合物，参照实施例5-10的制备方法，制备成阿奇霉素分散片，作为对照样品A和对照样品B。2.2测定方法与结果根据中国药典2010年版的溶出度测定法第2法(桨法)，对不同的阿奇霉素样品进行体外溶出试验。以pH＝7.4磷酸盐缓冲液作为溶出介质(配制溶出介质的去离子水之前须经脱气处理)，溶出仪搅拌桨转速和水浴温度分别设定为100r/min和37±0.5℃。分别在投入样品后1、3、5、10min取样5mL，并用0.45μm的滤膜过滤；将所得滤液经H2SO4溶液(75→100)显色后，在482nm处测定其紫外吸光度，根据事先测定的溶出标准曲线计算溶出介质中溶解药物的量，并绘制药物溶出曲线，表征药物溶解性能。不同样品的体外溶出测试结果如表3所示。从图2可以看出，本发明的阿奇霉素分散片在缓冲溶液中的初始溶出速率明显提高，在投杯3min内，药物的溶出度可达97.5％，大约是对照品A的1.2倍，对照品B的1.1倍。这充分表明本发明的阿奇霉素水合物可显著提高阿奇霉素分散片的溶解速率和溶出度。经试验证实，实施例6-7和实施例9-10的阿奇霉素分散片的溶解速率和溶出度与此结果类似。表3阿奇霉素分散片的体外溶出度试验结果试验例3阿奇霉素分散片的稳定性试验试验样品：取实施例5-10制备的阿奇霉素分散片作为试验样品。对照样品：取试验例1中制备的对照样品1和2的阿奇霉素化合物，参照实施例5-10的制备方法，制备成阿奇霉素分散片，作为对照样品A和对照样品B。加速试验取阿奇霉素分散片,按市售包装,在温度40℃±2℃,相对湿度75％±5％的条件下放置6个月,分别于1、2、3、6月末取样,备用。检测下列指标，结果见表4：(1)溶出度：本项测试采用高效液相色普法测定阿奇霉素含量，考察阿奇霉素分散片的溶出性能，具体方法采用中国药典2010年版。(2)崩解时限和分散均匀性:按《中国药典》2010版相关方法测定本发明阿奇霉素分散片的崩解时限和分散均匀性。(3)有关物质：按《中国药典》2010版相关方法测定本发明阿奇霉素分散片和阿奇霉素原料中的有关物质含量，包括最大单杂和总杂。表4阿奇霉素分散片的稳定性试验结果由表4可知，与对照样品A和B相比，本发明实施例5-10制备的阿奇霉素分散片在储存过程中，有关物质含量稳定，没有明显变化，同时，本发明实施例5-10制备的阿奇霉素溶出度明显高于对照样品A和B，崩解时限也明显缩短。这说明含有本发明所述阿奇霉素化合物的阿奇霉素分散片稳定性显著提高，溶出度和崩解速率也有所提高。同时，与实施例5-7相比，实施例8-10制备的阿奇霉素分散片，添加了甘氨酸，在加速试验中相关物质显著降低，且含量没有明显变化，崩解时限也明显缩短，说明甘氨酸的添加，增加了阿奇霉素分散片的稳定性，也增加了崩解速率。试验例4药代动力学试验4.1试验药品受试制剂：本发明实施例5和实施例8制得的阿奇霉素分散片，规格：每片0.25g(以阿奇霉素计)；参比试剂：按照本发明制剂实施例5的处方和方法制得的阿奇霉素分散片，所不同的是，采用的阿奇霉素为市售的阿奇霉素二水合物原料药，规格：每片0.25g(以阿奇霉素计)。4.2受试者的选择选择30例男性志愿者为受试者，年龄(25.54±1.1)岁，体重(68.25±5.37)kg，身高(173.9±6.21)。全部受试者经询问病史，经心电图、肝、肾功能等检查均为正常，无烟酒嗜好，试验前14天及试验期间未用其他任何药物。于试验前向受试者说明试验目的、药物特性、临床应用范围及可能出现的药物不良反应。由本人签署知情同意书。试验方案经伦理委员会批准后执行。4.3给药方法与血样采集采用2周期双交叉试验设计。30名受试者随机分为试验组1、试验组2和对照组共三组，每组10人。试验组1服用实施例5制备的受试制剂；试验组2服用实施例8制备的受试制剂；对照组服用参比制剂。受试者禁食12h后，于清晨7:00分别空腹口服受试和参比制剂500mg用温开水250mL送服，并于服药后4h进标准餐。于服药前及给药后的0.5、1.0、1.5、2.0、3.0、4.0、6.0、8.0、12.0、24.0、48.0、72.0、96.0、120.0、144.0h，取上臂静脉血4.0mL，肝素抗凝，离心，分离血浆，于-40℃冰箱中保存待测；受试者服药后应避免剧烈运动，亦不得长时间卧床。试验期间，研究人员详细记录采血时间和药物不良反应。整个过程由经GCP培训的临床医生和护士进行观察并及时处理。4.4数据处理及分析参照“阿奇霉素分散片人体相对生物利用度及药动力学”【刘新，纪敬娟，等.阿奇霉素分散片人体相对生物利用度及药动力学[J]，医学理论与实践，2006，19(2)：229-231】的方法测定30名受试者口服阿奇霉素受试制剂和参比制剂500mg后的血药浓度-时间数据，绘制平均血药浓度-时间曲线，见图2所示。从阿奇霉素的平均血药浓度-时间曲线可以看出，实施例5和实施例8制备的的受试制剂的Cmax优于参比制剂，采用梯形法计算出AUC，结果表明受试制剂的AUC也优于参比制剂。同时也可看出，添加了甘氨酸的实施例8制备的受试制剂的Cmax要稍优于参比制剂，采用梯形法计算出AUC，结果表明实施例8制备的受试制剂AUC也稍优于实施例5制备的受试制剂。以上所述仅是本发明的较佳实施例而已，并非对本发明作任何形式上的限制，虽然本发明已以较佳实施例揭露如上，然而并非用以限定本发明，任何熟悉本专利的技术人员在不脱离本发明技术方案范围内，当可利用上述提示的技术内容作出些许更动或修饰为等同变化的等效实施例，但凡是未脱离本发明技术方案的内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均仍属于本发明方案的范围内。当前第1页1 2 3