本发明涉及药物合成方法领域，具体涉及抗肿瘤药氟尿嘧啶衍生物替加氟原料药的制备方法。
背景技术：
替加氟(又名Tegafur、Ftorafur、FT207)，化学名：1-(四氢-2-呋喃基)-5-氟-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮，是嘧啶类抗癌药之一，它是5-氟-尿嘧啶(5-Fu)的前体药物，对多数实体瘤有抑制作用，结构式如下：
替加氟为氟尿嘧啶的衍生物，在体内经肝脏活化逐渐转变为氟尿嘧啶而起抗肿瘤作用，在体内干扰、阻断DNA、RNA及蛋白质合成，为细胞周期特异性药物。临床主要用于治疗消化道肿瘤，如胃癌、直肠癌、胰腺癌、肝癌，亦可用于乳腺癌，国内上市的制剂剂型主要有注射液和口服剂型片剂和胶囊。替加氟也是抗肿瘤复方制剂替吉奥胶囊中其中一种化学原料药。
专利CN103159746A公开的替加氟的制备方法为将5-氟-尿嘧啶与2，3-二氢呋喃在路易斯酸催化剂作用下，在较高温及加压条件下反应13小时制得替加氟，该方法反应时间较长，且需要加热加压，对设备有一定要求，收率70％左右，收率偏低。专利CN102285972A记载的替加氟制备方法为微波反应方法，即5-氟-尿嘧啶与2，3-二氢呋喃在微量氯化铜催化下，微波辐照，反应温度在60-130℃下反应，0.7小时反应完成，该方法需要微波反应器。德国专利DE2648239提供了另外一种方法，5-氟-2，4-二(三甲锡烷基)尿嘧啶与2-氯-四氢呋喃、2-酰氧基-四氢呋喃或2-烷氧基-四氢呋喃反应。日本专利Japanese Patent Publication Sho.No.52-5518和Japanese Patent Disclosures Sho.No.51-8282和Sho.No.51-52182披露了另外一种合成替加氟原料药的方法，以5-氟-尿嘧啶直接和2-氯-四氢呋喃、2-酰氧基-四氢呋喃或2-烷氧基-四氢呋喃反应，以上合成方法均存在反应条件苛刻，保护基团复杂等技术难点或技术缺陷，所以对替加氟合成的现有技术进行改进是有意义的工作。
技术实现要素：
本发明提供了一种替加氟的制备方法，该方法采用二甲基氯硅烷活化，使5-氟-尿嘧啶与2，3-二氢呋喃反应得到替加氟，反应条件温和，无需高温高压，对设备无特别要求，操作简单，化合物提纯方便，能够得到纯度在99.9％以上、收率达到80％以上的替加氟产品，适合工业化生产。
本发明提供的替加氟的制备方法，其特征在于，包含以下步骤：
步骤1)：将5-氟尿嘧啶和2，3-二氢呋喃及反应溶剂和碱试剂加入反应容器；
步骤2)：加入活化剂二甲基氯硅烷，控温10～20℃反应至完全；
步骤3)：将反应液与冰水及混合，用碱调pH并搅拌后用石油醚萃取除杂，水相用酸调pH后用二氯甲烷萃取，干燥，浓缩至干；
步骤4)：将浓缩物重结晶。
进一步优化，步骤1)5-氟尿嘧啶和2，3-二氢呋喃的摩尔比为1:1～3，优选1:1.3～1.8，所述反应溶剂为乙腈，碱试剂为三乙胺或吡啶。
步骤2)所述二甲基硅烷的用量为5-氟尿嘧啶摩尔量的1-3倍，优选1.5～2当量，反应温度优选15～18℃，反应至完全时间为2～3小时。
步骤3)调pH所用碱采用氢氧化钠溶液，调pH为9；石油醚萃取除杂次数为1～4次，优选2～3次；萃取后留下的水相调pH时的酸采用盐酸溶液，优选调pH为4.4～4.5，然后用二氯甲烷萃取，优选萃取3次，有机相干燥剂可采用无水硫酸镁，无水硫酸钙等。
步骤4)所述重结晶溶剂选自甲醇、异丙醇或丙酮，重结晶析晶的温度为-20～0℃。
相比于现有技术，本发明在用有机溶剂萃取产品之前，先采用石油醚萃取除去杂质，这是因为，发明人在实验中发现，二甲基氯硅烷在反应时会水解，而水解杂质为液态，如果不用石油醚先除杂，反应液处理后得到的浓缩物因为含液态杂质多而成为粘稠物，另外，由于产物溶解性较好，在重结晶时使用的溶剂量偏少，难以完全除去该液态杂质，需要用大量低温的溶剂才能将析出的产品上附着的该液态杂质洗净，容易导致产品损失，收率降低，否则产品纯度不高，难以既能保证纯度高又能保证收率高，而本发明在反应液后处理时用石油醚能够将反应液中的该液态杂质从水溶液中分离出来，二氯甲烷萃取后蒸去二氯甲烷得到的反应产物为固体状态，且在重结晶时由于杂质已经减少，从而能够减少重结晶次数，减少产品的损失且又能得到高纯度的产品。发明人曾尝试除石油醚外的其他常规非水溶性溶剂进行萃取除杂，但均会溶解掉部分产品，导致收率降低。
因此，本发明提供的一种替加氟的制备方法，采用5-氟尿嘧啶和2，3-二氢呋喃为起始原料，以二甲基氯硅烷为活化剂反应制备替加氟，反应完毕后，增加采用石油醚对反应液进行萃取除杂的操作，能够使最终产品在保证纯度达到99.9％以上的同时具有80％以上的高收率。本发明的方法反应条件温和，无需高温高压，对设备无特别要求，操作简单，产品纯化方法简便，适合工业化生产。
下面结合具体实施方式的实施例对本发明做进一步说明。
具体实施方式
实施例1
在烧瓶中加入5-氟-尿嘧啶100克(0.769mol)，2，3-二氢呋喃83.5克(1.192mol)，乙腈800毫升，三乙胺8.7克，降温至15℃，滴加148.5克(1.586mol)二甲基氯硅烷，在16℃下反应2-3小时，反应完全后将反应液倒入1000毫升冰水中，用氢氧化钠调溶液的pH值为9，室温下搅拌30分钟，300毫升石油醚萃取两次，弃去有机相，水相用盐酸调节pH值4.5，用400毫升二氯甲烷萃取3次，有机相用无水硫酸镁干燥，减压浓缩至干，得到浅黄色固体。
将得到的浅黄色固体加入到烧瓶中，加丙酮860毫升，50℃下加热溶解，-20℃析晶4小时，过滤得到产品130.8克，收率85％，纯度99.97％。产品熔点169℃。
实施例2
在烧瓶中加入5-氟-尿嘧啶100克(0.769mol)，2，3-二氢呋喃96克(1.371mol)，乙腈800毫升，三乙胺8.7克，降温至15℃，滴加200克(2.137mol)二甲基氯硅烷，在18℃下反应2-3小时，反应完全后将反应液倒入1000毫升冰水中，用氢氧化钠调溶液的pH值为9，室温下搅拌30分钟，300毫升石油醚萃取三次，弃去有机相，水相用盐酸调节pH值4.4，用400毫升二氯甲烷萃取3次，有机相用无水硫酸镁干燥，减压浓缩至干，得到浅黄色固体
将得到的浅黄色固体加入到烧瓶中，加丙酮860毫升，50℃下加热溶解，0℃析晶8小时，过滤得到产品129.3克，收率84.1％，纯度99.91％。产品熔点168.5℃。
实施例3
在烧瓶中加入5-氟-尿嘧啶100克(0.769mol)，2，3-二氢呋喃150克(2.14mol)，乙腈800毫升，三乙胺8.7克，降温至15℃，滴加108.5克(1.16mol)二甲基氯硅烷，在16℃下反应2-3小时，反应完全后将反应液倒入1000毫升冰水中，用氢氧化钠调溶液的pH值为9，室温下搅拌30分钟，300毫升石油醚萃取两次，弃去有机相，水相用盐酸调节pH值4.5，用400毫升二氯甲烷萃取3次，有机相用无水硫酸镁干燥，减压浓缩至干，得到浅黄色固体。
将得到的浅黄色固体加入到烧瓶中，加丙酮860毫升，50℃下加热溶解，-10℃析晶6小时，过滤得到产品123.3克，收率80.1％，纯度99.93％。产品熔点168.8℃。
实施例4
在烧瓶中加入5-氟-尿嘧啶100克(0.769mol)，2，3-二氢呋喃83.5克(1.192mol)，乙腈800毫升，三乙胺8.7克，降温至15℃，滴加148.5克(1.586mol)二甲基氯硅烷，在16℃下反应2-3小时，反应完全后将反应液倒入1000毫升冰水中，用氢氧化钠调溶液的pH值为9，室温下搅拌30分钟，300毫升石油醚萃取两次，弃去有机相，水相用盐酸调节pH值4.5，用400毫升二氯甲烷萃取3次，有机相用无水硫酸镁干燥，减压浓缩至干，得到浅黄色固体。
将得到的浅黄色固体加入到烧瓶中，加异丙醇1000毫升，50℃下加热溶解，-20℃析晶4小时，过滤得到产品126.8克，收率82.4％，纯度99.91％。产品熔点168℃。
实施例5
在烧瓶中加入5-氟-尿嘧啶100克(0.769mol)，2，3-二氢呋喃83.5克(1.192mol)，乙腈800毫升，三乙胺8.7克，降温至15℃，滴加148.5克(1.586mol)二甲基氯硅烷，在16℃下反应2-3小时，反应完全后将反应液倒入1000毫升冰水中，用氢氧化钠调溶液的pH值为9，室温下搅拌30min分钟，300毫升石油醚萃取两次，弃去有机相，水相用盐酸调节pH值4.5，用400毫升二氯甲烷萃取3次，有机相用无水硫酸镁干燥，减压浓缩至干，得到浅黄色固体。
将得到的浅黄色固体加甲醇1200毫升，50℃下加热溶解，-10℃析晶6小时，过滤得到产品123.6克，收率80.5％，纯度99.94％。产品熔点168.4℃。
实施例6
在烧瓶中加入5-氟-尿嘧啶100克(0.769mol)，2，3-二氢呋喃83.5克(1.192mol)，乙腈800毫升，三乙胺8.7克，降温至10℃，滴加148.5克(1.586mol)二甲基氯硅烷，在10℃下反应，反应完全后将反应液倒入1000毫升冰水中，用氢氧化钠调溶液的pH值为9，室温下搅拌30min分钟，300毫升石油醚萃取两次，弃去有机相，水相用盐酸调节pH值4.4，用400毫升二氯甲烷萃取3次，有机相用无水硫酸镁干燥，减压浓缩至干，得到浅黄色固体。
将得到的浅色固体加入到烧瓶中，加丙酮860毫升，50℃下加热溶解，-15℃析晶4小时，过滤得到产品129.2克，收率84.2％，纯度99.92％。产品熔点168℃。
对比实施例
在烧瓶中加入5-氟-尿嘧啶100克，2，3-二氢呋喃83.5克，乙腈800毫升，三乙胺8.7克，降温至15℃，滴加148.5克二甲基氯硅烷，在16℃下反应2-3小时，反应完全后将反应液倒入1000毫升冰水中，用氢氧化钠调溶液的pH值为9，用400毫升二氯甲烷萃取3次，有机相用无水硫酸镁干燥，减压浓缩至干，得到褐色粘稠物。
将得到的粘稠物加丙酮860毫升，50℃下加热溶解，-10℃析晶6小时，过滤得到产品97.7克，收率60％，纯度98.25％。产品熔点166.2℃。