本发明涉及药物合成技术领域，尤其涉及一种美罗培南中间体氯丙酰螺苯并噁嗪环己烷的制备方法。
背景技术：
美罗培南，又名美洛培南，英文名：Meropenem，化学名：(4R,5S,6S)-3-[[(3S,5S)-5-(二甲基氨甲酰基)-3-吡咯烷]硫]-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸三水合物，最早由Dainippon Sumitomo Pharma和阿斯利康公司研制开发，并于1995年首先在意大利上市，随后逐渐在全球应用上市，具有广阔的市场前景。作为第二代碳青霉烯类抗生素，相比于其他同类抗生素，具有抗菌谱广，抗菌作用强，对DHP-1酶稳定等优点,主要用于治疗呼吸道感染、腹腔感染、尿路感染等重症细菌感染，效果极佳。
溴丙酰螺苯并噁嗪环己烷作为合成美罗培南的关键中间体之一，其质量的好坏直接影响到美罗培南的收率和质量。溴丙酰螺苯并噁嗪环己烷的结构如式(Ⅱ)所示。然而，采用溴丙酰螺苯并噁嗪环己烷制得的美罗培南的收率并不高。同时，制备溴丙酰螺苯并噁嗪环己烷所需要的原料α-溴丙酰溴价格昂贵、气味较大，毒性较高。
专利申请号为201110203766.6的中国专利公开了一种3-(2-溴丙酰基)-螺[2H-1,3-苯并噁嗪-2,1'-环己烷]-4(3H)-酮的制备方法，这种方法以水杨酰胺和环己酮为起始原料，在固体酸催化剂的作用下，在甲苯中回流反应得到螺[2H-1,3-苯并噁嗪-2,1'-环己烷]-4(3H)-酮；继而在磁性固体碱催化剂的作用下，在甲苯中与卤代酰卤反应得到3-(2-溴丙酰基)-螺[2H-1,3-苯并噁嗪-2,1'-环己烷]-4(3H)-酮，其中，卤代酰卤为α-溴丙酰溴。
这种方法制得的溴丙酰螺苯并噁嗪环己烷收率和纯度较低，同时，制备中需要采用生产过程复杂、且价格昂贵的磁性固体碱催化剂，反应过程复杂，反应危险系统较高，后处理复杂，环境污染严重，成本较高。
技术实现要素：
有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种美罗培南中间体氯丙酰螺苯并噁嗪环己烷的制备方法，由这种方法制备的氯丙酰螺苯并噁嗪环己烷可以替代溴丙酰螺苯并噁嗪环己烷制备美罗培南，且氯丙酰螺苯并噁嗪环己烷的收率和纯度均较高。
本发明提供了一种美罗培南中间体氯丙酰螺苯并噁嗪环己烷的制备方法，包括以下步骤：将螺[2,3-二氢-4H-1,3-苯并嗪-2,1'-环己烷]-4-酮与α-氯丙酰氯在缚酸剂的作用下在非质子溶剂中进行缩合反应，得到氯丙酰螺苯并噁嗪环己烷。
优选的，所述螺[2,3-二氢-4H-1,3-苯并嗪-2,1'-环己烷]-4-酮、α-氯丙酰氯与缚酸剂的摩尔比为1：1.0～2.5：0.5～3.0。
优选的，所述螺[2,3-二氢-4H-1,3-苯并嗪-2,1'-环己烷]-4-酮与非质子溶剂的质量比为1：1.0～5.0。
优选的，所述缚酸剂包括有机碱和无机碱中的一种或几种。
优选的，所述有机碱包括三乙胺、吡啶、N,N-二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶、三乙醇胺和季铵盐中的一种或几种。
优选的，所述无机碱包括碳酸钾、碳酸铵和碳酸钠中的一种或几种。
优选的，所述非质子溶剂为甲苯、二甲苯、苯、氯苯、硝基苯、丙酮、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿和四氯化碳中的一种或几种。
优选的，所述缩合反应的温度为室温至回流温度，所述缩合反应的时间为0.5～20h。
优选的，所述缩合反应在保护气存在的条件下进行。
优选的，所述缩合反应后，还包括在质子溶剂中降温析晶。
本发明提供了一种美罗培南中间体氯丙酰螺苯并噁嗪环己烷的制备方法，包括以下步骤：将螺[2,3-二氢-4H-1,3-苯并嗪-2,1'-环己烷]-4-酮与α-氯丙酰氯在缚酸剂的作用下在非质子溶剂中进行缩合反应，得到氯丙酰螺苯并噁嗪环己烷。与现有技术中公开的采用α-溴丙酰溴制备溴丙酰螺苯并噁嗪环己烷相比，本发明采用反应活性更低的α-氯丙酰氯，配合特定的原料一起作用，不但不会减少反应收率，反而使得反应收率有较大的提高；同时，由于α-氯丙酰氯的活性更低，使得参与反应的副反应较少，进而得到的产物杂质较少，从而制得了收率和纯度更高的氯丙酰螺苯并噁嗪环己烷，而这种收率和纯度更高的氯丙酰螺苯并噁嗪环己烷可以取代溴丙酰螺苯并噁嗪环己烷制备美罗培南。另外，本发明提供的氯丙酰螺苯并噁嗪环己烷的合成工艺中，无需采用磁性固体碱催化剂，反应条件更为安全，反应路线简单，后处理方便，原料及催化剂价廉易得，安全环保，制备成本较低，更适合工业化生产。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例，对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明提供了一种美罗培南中间体氯丙酰螺苯并噁嗪环己烷的制备方法，包括以下步骤：
将螺[2,3-二氢-4H-1,3-苯并嗪-2,1'-环己烷]-4-酮与α-氯丙酰氯在缚酸剂的作用下在非质子溶剂中进行缩合反应，得到氯丙酰螺苯并噁嗪环己烷。
优选的，具体为：在保护气存在的条件下，将螺[2,3-二氢-4H-1,3-苯并嗪-2,1'-环己烷]-4-酮、α-氯丙酰氯、缚酸剂和非质子溶剂混合，进行缩合反应，得到氯丙酰螺苯并噁嗪环己烷。
本发明对所述保护气体并无特殊的限制，采用本领域技术人员熟知的保护气体即可，本发明优选采用氮气。
所述螺[2,3-二氢-4H-1,3-苯并嗪-2,1'-环己烷]-4-酮具有如式(Ⅲ)所示的结构：
所述α-氯丙酰氯具有如式(IV)所示的结构：
所述缚酸剂包括有机碱和无机碱中的一种或几种。所述有机碱优选包括三乙胺、吡啶、N,N-二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶、三乙醇胺和季铵盐中的一种或几种。所述季铵盐优选为四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、氯化苄基三乙基铵、十六烷基三甲基溴化铵、氯化十二烷基二甲基苄基铵、溴化双十八烷基二甲基铵、十八烷基二甲基羟乙基铵硝酸盐中的一种或几种。所述无机碱优选包括碳酸钾、碳酸铵和碳酸钠中的一种或几种。
所述非质子溶剂优选为甲苯、二甲苯、苯、氯苯、硝基苯、丙酮、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿和四氯化碳中的一种或几种。
在本发明中，所述螺[2,3-二氢-4H-1,3-苯并嗪-2,1'-环己烷]-4-酮、α-氯丙酰氯与缚酸剂的摩尔比优选为1：1.0～2.5：0.5～3.0；更优选为1：1.4～1.6：0.8～1.4。在本发明的某些实施例中，所述螺[2,3-二氢-4H-1,3-苯并嗪-2,1'-环己烷]-4-酮、α-氯丙酰氯与缚酸剂的摩尔比为1：1.4：1.2；或1：1.5：0.8；或1：1.6：1.4；或1：1.5：1.3；或1：1.6：1.3；或1：1.6：1.1；或1：1.6：1.2或1：1.0：0.5。
在本发明中，所述螺[2,3-二氢-4H-1,3-苯并嗪-2,1'-环己烷]-4-酮与非质子溶剂的质量比优选为1：1.0～5.0；更优选为1：3.0～5.0。在本发明的某些实施例中，所述螺[2,3-二氢-4H-1,3-苯并嗪-2,1'-环己烷]-4-酮与非质子溶剂的质量比为1：3.1；或1：3.7；或1：4.4；或1：5。
本发明对所述缩合反应的装置并无特殊的限制，本发明优选为四口烧瓶。
所述缩合反应的温度优选为室温至回流温度，更优选为50～90℃；在本发明的某些实施例中，所述缩合反应的温度为50℃、55℃、60℃、70℃、80℃、90℃。
所述缩合反应的时间优选为0.5～20h，更优选为4.5～8h；在本发明的某些实施例中，所述缩合反应的时间为3.5h、5h、6h、7h或8h。
所述缩合反应后，优选还包括在质子溶剂中降温析晶。优选的，所述降温析晶具体为：降温至析晶温度后，在搅拌中析晶。
所述质子溶剂优选为醇类溶剂中的一种或几种，更优选为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇和叔丁醇中的一种或几种。在本发明中，所述质子溶剂与螺[2,3-二氢-4H-1,3-苯并嗪-2,1'-环己烷]-4-酮的质量比优选为0.5～5.0：1，更优选为1～2：1。在本发明的某些实施例中，所述质子溶剂与螺[2,3-二氢-4H-1,3-苯并嗪-2,1'-环己烷]-4-酮的质量比为1：1、1.5：1或4：1。
本发明对上述降温的方式并无特殊的限制，采用本领域技术人员熟知的降温方式即可。本发明对所述搅拌的方式并无特殊的限制，采用本领域技术人员熟知的搅拌方式即可。所述析晶的温度优选为-20～10℃；在本发明的某些实施例中，所述析晶的温度为-5℃。所述析晶的时间优选为1～3h；在本发明的某些实施例中，所述析晶的时间为2h。
所述在质子溶剂中降温析晶前，优选还包括冷却至室温、清洗、减压浓缩；所述在质子溶剂中降温析晶后，优选还包括过滤和烘干。
在本发明中，优选的，所述清洗具体为：先用第一清水洗三次，再用碱液洗三次，最后用第二清水洗三次。本发明对所述第一清水和第二清水并无特殊的限制，采用本领域技术人员熟知的清水即可，本发明优选为：第一清水和第二清水均为去离子水。本发明对所述碱液及其质量百分数并无特殊的限制，采用本领域技术人员熟知的碱性溶液及其质量百分数即可，本发明优选为氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、碳酸氢钠溶液、碳酸氢钾溶液、碳酸钠溶液、碳酸钾溶液中的一种或几种。所述碱性溶液的质量百分数优选为0.5％～20％。所述第一清水、碱液和第二清水的质量比优选为1.5～4：2～4：1.5～4。所述碱液与所述螺[2,3-二氢-4H-1,3-苯并嗪-2,1'-环己烷]-4-酮的质量比优选为2～4：1～1.5。
本发明对所述减压浓缩的设备及方法并无特殊的限制，采用本领域技术人员熟知减压浓缩设备和方法即可，本发明同时对减压浓缩的压力和时间并无特殊的限制，减压浓缩至无液体流出即可。本发明对所述过滤和烘干的设备及方法并无特殊的限制，采用本领域技术人员熟知的过滤和烘干的设备及方法即可。
本发明对上述所采用的原料的来源并无特殊的限制，市场上购买的产品即可。
最终制得的产品美罗培南中间体氯丙酰螺苯并噁嗪环己烷具有如式(Ⅰ)所示的结构：
本发明提供了一种美罗培南中间体氯丙酰螺苯并噁嗪环己烷的制备方法，包括以下步骤：将螺[2,3-二氢-4H-1,3-苯并嗪-2,1'-环己烷]-4-酮与α-氯丙酰氯在缚酸剂的作用下在非质子溶剂中进行缩合反应，得到氯丙酰螺苯并噁嗪环己烷。本发明采用反应活性更低的α-氯丙酰氯，配合缚酸剂与其他原料一起作用，不但不会减少反应收率，反而使得反应收率有较大的提高；同时，由于α-氯丙酰氯的活性更低，使得参与反应的副反应较少，进而得到的产物杂质较少。本发明通过进一步控制反应温度及物料配比，获得了收率和纯度更高的氯丙酰螺苯并噁嗪环己烷，而这种收率和纯度更高的氯丙酰螺苯并噁嗪环己烷可以取代溴丙酰螺苯并噁嗪环己烷制备美罗培南。另外，本发明提供的氯丙酰螺苯并噁嗪环己烷的合成工艺中，反应条件更为安全，反应路线简单，后处理方便，原料及催化剂价廉易得，安全环保，制备成本较低，更适合工业化生产。
为了进一步说明本发明，以下结合实施例对本发明提供的一种美罗培南中间体氯丙酰螺苯并噁嗪环己烷的制备方法进行详细描述，但不能将其理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1
按照螺[2,3-二氢-4H-1,3-苯并嗪-2,1'-环己烷]-4-酮、α-氯丙酰氯与三乙胺的摩尔比为1：1.4：1.2，分别称取80g的螺[2,3-二氢-4H-1,3-苯并嗪-2,1'-环己烷]-4-酮、65g的α-氯丙酰氯和45g的三乙胺；按照螺[2,3-二氢-4H-1,3-苯并嗪-2,1'-环己烷]-4-酮与甲苯的质量比为1：3.1，称取250g甲苯；按照[2,3-二氢-4H-1,3-苯并嗪-2,1'-环己烷]-4-酮与异丙醇的质量比为1：1，称取80g异丙醇。
在氮气保护下，将甲苯、螺[2,3-二氢-4H-1,3-苯并嗪-2,1'-环己烷]-4-酮、α-氯丙酰氯和三乙胺加入四口烧瓶中进行反应，所述反应的温度为80℃，反应的时间为5h。反应结束后，降至室温，分别用200g水洗三次，用200g8％的氢氧化钠溶液洗三次，用200g水洗三次，合并有机相，减压浓缩至无液体流出。然后加入异丙醇，降温至-5℃，搅拌析晶2h，过滤，烘干，得到氯丙酰螺苯并噁嗪环己烷106.5g。其摩尔收率为94.1％，纯度为99.6％。
实施例2
按照螺[2,3-二氢-4H-1,3-苯并嗪-2,1'-环己烷]-4-酮、α-氯丙酰氯与4-二甲氨基吡啶的摩尔比为1：1.5：0.8，分别称取80g的螺[2,3-二氢-4H-1,3-苯并嗪-2,1'-环己烷]-4-酮、70g的α-氯丙酰氯和38g的4-二甲氨基吡啶；按照螺[2,3-二氢-4H-1,3-苯并嗪-2,1'-环己烷]-4-酮与二甲苯的质量比为1：3.7，称取300g二甲苯；按照[2,3-二氢-4H-1,3-苯并嗪-2,1'-环己烷]-4-酮与正丁醇的质量比为1：1，称取80g正丁醇。
在氮气保护下，将二甲苯、螺[2,3-二氢-4H-1,3-苯并嗪-2,1'-环己烷]-4-酮、α-氯丙酰氯和4-二甲氨基吡啶加入四口烧瓶中进行反应，所述反应的温度为90℃，反应的时间为4.5h。反应结束后，降至室温，分别用200g水洗三次，用250g10％的碳酸氢钠溶液洗三次，用200g水洗三次，合并有机相，减压浓缩至无液体流出。然后加入正丁醇，降温至-5℃，搅拌析晶2h，过滤，烘干，得到氯丙酰螺苯并噁嗪环己烷104.8g。其摩尔收率为92.5％，纯度为99.3％。
实施例3
按照螺[2,3-二氢-4H-1,3-苯并嗪-2,1'-环己烷]-4-酮、α-氯丙酰氯与吡啶的摩尔比为1：1.6：1.4，分别称取80g的螺[2,3-二氢-4H-1,3-苯并嗪-2,1'-环己烷]-4-酮、75g的α-氯丙酰氯和40g的吡啶；按照螺[2,3-二氢-4H-1,3-苯并嗪-2,1'-环己烷]-4-酮与氯苯的质量比为1：4.4，称取350g氯苯；按照[2,3-二氢-4H-1,3-苯并嗪-2,1'-环己烷]-4-酮与乙醇的质量比为1：1，称取80g乙醇。
在氮气保护下，将氯苯、螺[2,3-二氢-4H-1,3-苯并嗪-2,1'-环己烷]-4-酮、α-氯丙酰氯和吡啶加入四口烧瓶中进行反应，所述反应的温度为50℃，反应的时间为8h。反应结束后，降至室温，分别用200g水洗三次，用200g10％的氢氧化钾溶液洗三次，用200g水洗三次，合并有机相，减压浓缩至无液体流出。然后加入乙醇，降温至-5℃，搅拌析晶2h，过滤，烘干，得到氯丙酰螺苯并噁嗪环己烷107.6g。其摩尔收率为95.0％，纯度为99.7％。
实施例4
按照螺[2,3-二氢-4H-1,3-苯并嗪-2,1'-环己烷]-4-酮、α-氯丙酰氯与三乙醇胺的摩尔比为1：1.5：1.3，分别称取80g的螺[2,3-二氢-4H-1,3-苯并嗪-2,1'-环己烷]-4-酮、70g的α-氯丙酰氯和70g的三乙醇胺；按照螺[2,3-二氢-4H-1,3-苯并嗪-2,1'-环己烷]-4-酮与苯的质量比为1：5，称取400g苯；按照[2,3-二氢-4H-1,3-苯并嗪-2,1'-环己烷]-4-酮与甲醇的质量比为1：1，称取80g甲醇。
在氮气保护下，将苯、螺[2,3-二氢-4H-1,3-苯并嗪-2,1'-环己烷]-4-酮、α-氯丙酰氯和三乙醇胺加入四口烧瓶中进行反应，所述反应的温度为80℃，反应的时间为6h。反应结束后，降至室温，分别用200g水洗三次，用250g10％的碳酸氢钾溶液洗三次，用200g水洗三次，合并有机相，减压浓缩至无液体流出。然后加入甲醇，降温至-5℃，搅拌析晶2h，过滤，烘干，得到氯丙酰螺苯并噁嗪环己烷104.1g。其摩尔收率为91.9％，纯度为99.4％。
实施例5
按照螺[2,3-二氢-4H-1,3-苯并嗪-2,1'-环己烷]-4-酮、α-氯丙酰氯与N,N-二异丙基乙胺的摩尔比为1：1.6：1.4，分别称取80g的螺[2,3-二氢-4H-1,3-苯并嗪-2,1'-环己烷]-4-酮、75g的α-氯丙酰氯和67g的N,N-二异丙基乙胺；按照螺[2,3-二氢-4H-1,3-苯并嗪-2,1'-环己烷]-4-酮与二甲基甲酰胺的质量比为1：3.1，称取250g二甲基甲酰胺；按照[2,3-二氢-4H-1,3-苯并嗪-2,1'-环己烷]-4-酮与甲醇的质量比为1：1.5，称取120g甲醇。
在氮气保护下，将二甲基甲酰胺、螺[2,3-二氢-4H-1,3-苯并嗪-2,1'-环己烷]-4-酮、α-氯丙酰氯和N,N-二异丙基乙胺加入四口烧瓶中进行反应，所述反应的温度为70℃，反应的时间为6h。反应结束后，降至室温，分别用200g水洗三次，用250g10％的碳酸氢钾溶液洗三次，用200g水洗三次，合并有机相，减压浓缩至无液体流出。然后加入甲醇，降温至-5℃，搅拌析晶2h，过滤，烘干，得到氯丙酰螺苯并噁嗪环己烷103.0g。其摩尔收率为90.9％，纯度为99.1％。
实施例6
按照螺[2,3-二氢-4H-1,3-苯并嗪-2,1'-环己烷]-4-酮、α-氯丙酰氯与四丁基溴化铵的摩尔比为1：1.6：1.3，分别称取80g的螺[2,3-二氢-4H-1,3-苯并嗪-2,1'-环己烷]-4-酮、75g的α-氯丙酰氯和154g的四丁基溴化铵；按照螺[2,3-二氢-4H-1,3-苯并嗪-2,1'-环己烷]-4-酮与四氯化碳的质量比为1：3.1，称取250g四氯化碳；按照[2,3-二氢-4H-1,3-苯并嗪-2,1'-环己烷]-4-酮与乙醇的质量比为1：1.5，称取120g乙醇。
在氮气保护下，将四氯化碳、螺[2,3-二氢-4H-1,3-苯并嗪-2,1'-环己烷]-4-酮、α-氯丙酰氯和四丁基溴化铵加入四口烧瓶中进行反应，所述反应的温度为55℃，反应的时间为8h。反应结束后，降至室温，分别用200g水洗三次，用250g9％的氢氧化钾溶液洗三次，用200g水洗三次，合并有机相，减压浓缩至无液体流出。然后加入乙醇，降温至-5℃，搅拌析晶2h，过滤，烘干，得到氯丙酰螺苯并噁嗪环己烷104g。其摩尔收率为91.6％，纯度为99.3％。
实施例7
按照螺[2,3-二氢-4H-1,3-苯并嗪-2,1'-环己烷]-4-酮、α-氯丙酰氯与碳酸钠的摩尔比为1：1.6：1.1，分别称取80g的螺[2,3-二氢-4H-1,3-苯并嗪-2,1'-环己烷]-4-酮、75g的α-氯丙酰氯和43g的碳酸钠；按照螺[2,3-二氢-4H-1,3-苯并嗪-2,1'-环己烷]-4-酮与四氢呋喃的质量比为1：3.1，称取250g四氢呋喃；按照[2,3-二氢-4H-1,3-苯并嗪-2,1'-环己烷]-4-酮与叔丁醇的质量比为1：1.5，称取120g叔丁醇。
在氮气保护下，将四氢呋喃、螺[2,3-二氢-4H-1,3-苯并嗪-2,1'-环己烷]-4-酮、α-氯丙酰氯和碳酸钠加入四口烧瓶中进行反应，所述反应的温度为60℃，反应的时间为7h。反应结束后，降至室温，分别用200g水洗三次，用250g9％的碳酸钠溶液洗三次，用200g水洗三次，合并有机相，减压浓缩至无液体流出。然后加入叔丁醇，降温至-5℃，搅拌析晶2h，过滤，烘干，得到氯丙酰螺苯并噁嗪环己烷102g。其摩尔收率为90.0％，纯度为99.2％。
实施例8
按照螺[2,3-二氢-4H-1,3-苯并嗪-2,1'-环己烷]-4-酮、α-氯丙酰氯与碳酸铵的摩尔比为1：1.6：1.2，分别称取80g的螺[2,3-二氢-4H-1,3-苯并嗪-2,1'-环己烷]-4-酮、75g的α-氯丙酰氯和42g的碳酸铵；按照螺[2,3-二氢-4H-1,3-苯并嗪-2,1'-环己烷]-4-酮与氯仿的质量比为1：3.1，称取250g氯仿；按照[2,3-二氢-4H-1,3-苯并嗪-2,1'-环己烷]-4-酮与正丁醇的质量比为1：1.5，称取120g正丁醇。
在氮气保护下，将氯仿、螺[2,3-二氢-4H-1,3-苯并嗪-2,1'-环己烷]-4-酮、α-氯丙酰氯和碳酸铵加入四口烧瓶中进行反应，所述反应的温度为55℃，反应的时间为8h。反应结束后，降至室温，分别用200g水洗三次，用300g5％的碳酸钾溶液洗三次，用200g水洗三次，合并有机相，减压浓缩至无液体流出。然后加入正丁醇，降温至-5℃，搅拌析晶2h，过滤，烘干，得到氯丙酰螺苯并噁嗪环己烷103g。其摩尔收率为90.8％，纯度为99.1％。
对比例1
按照螺[2,3-二氢-4H-1,3-苯并嗪-2,1'-环己烷]-4-酮、α-溴丙酰溴与吡啶的摩尔比为1：1.6：1.4，分别称取80g的螺[2,3-二氢-4H-1,3-苯并嗪-2,1'-环己烷]-4-酮、127g的α-溴丙酰溴和40g的吡啶；按照螺[2,3-二氢-4H-1,3-苯并嗪-2,1'-环己烷]-4-酮与氯苯的质量比为1：4.4，称取350g氯苯；按照[2,3-二氢-4H-1,3-苯并嗪-2,1'-环己烷]-4-酮与乙醇的质量比为1：1，称取80g乙醇。
在氮气保护下，将氯苯、螺[2,3-二氢-4H-1,3-苯并嗪-2,1'-环己烷]-4-酮、α-溴丙酰溴和吡啶加入四口烧瓶中进行反应，所述反应的温度为50℃，反应的时间为8h。反应结束后，降至室温，分别用200g水洗三次，用200g10％的氢氧化钾溶液洗三次，用200g水洗三次，合并有机相，减压浓缩至无液体流出。然后加入乙醇，降温至-5℃，搅拌析晶2h，过滤，烘干，得到溴丙酰螺苯并噁嗪环己烷109g。其摩尔收率为84.5％，纯度为97.9％。
对比例2
按照螺[2,3-二氢-4H-1,3-苯并嗪-2,1'-环己烷]-4-酮与α-氯丙酰氯的摩尔比为1：1.6，螺[2,3-二氢-4H-1,3-苯并嗪-2,1'-环己烷]-4-酮与磁性固体催化剂Mg6Al(OH)15CO3·4H2O(磁性镁铝水滑石制得的磁性固体碱)的摩尔比为1：1.4，分别称取80g的螺[2,3-二氢-4H-1,3-苯并嗪-2,1'-环己烷]-4-酮、75g的α-氯丙酰氯和819g的磁性固体催化剂Mg6Al(OH)15CO3·4H2O；按照螺[2,3-二氢-4H-1,3-苯并嗪-2,1'-环己烷]-4-酮与氯苯的质量比为1：4.4，称取350g氯苯；按照[2,3-二氢-4H-1,3-苯并嗪-2,1'-环己烷]-4-酮与乙醇的质量比为1：1，称取80g乙醇。
在氮气保护下，将氯苯、螺[2,3-二氢-4H-1,3-苯并嗪-2,1'-环己烷]-4-酮、α-氯丙酰氯和磁性固体碱催化剂加入四口烧瓶中进行反应，所述反应的温度为50℃，反应的时间为8h。反应结束后，降至室温，分别用200g水洗三次，用200g10％的氢氧化钾溶液洗三次，用200g水洗三次，合并有机相，减压浓缩至无液体流出。然后加入乙醇，降温至-5℃，搅拌析晶2h，过滤，烘干，得到氯丙酰螺苯并噁嗪环己烷91g。其摩尔收率为85.5％，纯度为96.5％。
对比例3
按照螺[2,3-二氢-4H-1,3-苯并嗪-2,1'-环己烷]-4-酮与α-溴丙酰溴的摩尔比为1：1.6，螺[2,3-二氢-4H-1,3-苯并嗪-2,1'-环己烷]-4-酮与磁性固体催化剂Mg6Al(OH)15CO3·4H2O(磁性镁铝水滑石制得的磁性固体碱)的摩尔比为1：1.4，分别称取80g的螺[2,3-二氢-4H-1,3-苯并嗪-2,1'-环己烷]-4-酮、127g的α-溴丙酰溴和819g的磁性固体碱催化剂；按照螺[2,3-二氢-4H-1,3-苯并嗪-2,1'-环己烷]-4-酮与氯苯的质量比为1：4.4，称取350g氯苯；按照[2,3-二氢-4H-1,3-苯并嗪-2,1'-环己烷]-4-酮与乙醇的质量比为1：1，称取80g乙醇。
在氮气保护下，将氯苯、螺[2,3-二氢-4H-1,3-苯并嗪-2,1'-环己烷]-4-酮、α-溴丙酰溴和磁性固体催化剂加入四口烧瓶中进行反应，所述反应的温度为50℃，反应的时间为8h。反应结束后，降至室温，分别用200g水洗三次，用200g10％的氢氧化钾溶液洗三次，用200g水洗三次，合并有机相，减压浓缩至无液体流出。然后加入乙醇，降温至-5℃，搅拌析晶2h，过滤，烘干，得到溴丙酰螺苯并噁嗪环己烷97g。其摩尔收率为75.0％，纯度为97.1％。
通过上述实施例以及比较例，可以看出，本发明采用反应活性更低的α-氯丙酰氯配合其他特定的原料，不但不会减少反应收率，反而使得反应收率有较大的提高；同时，由于α-氯丙酰氯的活性更低，使得参与反应的副反应较少，进而得到的产物杂质较少。本发明通过进一步控制反应温度及物料配比，获得了收率和纯度更高的氯丙酰螺苯并噁嗪环己烷，而这种收率和纯度更高的氯丙酰螺苯并噁嗪环己烷可以取代溴丙酰螺苯并噁嗪环己烷制备美罗培南。另外，本发明提供的氯丙酰螺苯并噁嗪环己烷的合成工艺中，反应条件更为安全，反应路线简单，后处理方便，原料及催化剂价廉易得，安全环保，制备成本较低，更适合工业化生产。
对所公开的实施例的上述说明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例，而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。