本发明属于有机合成领域，特别涉及一种2-氨基嘧啶-5-硼酸频哪酯硼酸盐的合成方法。
（二）
背景技术：
在已知的上市或在研新药中I型PI3K抑制剂Apitolisib和激酶抑制剂Votrient，都含有2-氨基嘧啶基团，并且有更多的研究仍将此片段作为重要的结构单元。2-氨基嘧啶-5-硼酸频哪酯作为其中一个关键中间体，目前已有公开资料的合成方法：主要包括1）采用2-氨基-5-碘嘧啶与频哪醇硼烷在在Pd (PPh) 4催化下（参考： Org. Biomol.Chem. ,2011,9,3139）或2一氨基－5一澳略院与联棚酸频那醇国旨在PdCl2dppf 存在下偶联（参考: WO 2012/109423 Al) ;2）采用同样的原料将氨基用Boe （参考： CN102399235A 和CN102367260A）或二苯亚甲基（参考： US 2008/0269523 Al ）保护后，（或是不保护直接，参考： Eur.J.Org.Chem. 2007,5712）采用I基鲤／棚酸兰异丙醋I 78 ℃下超低温反应先形成棚酸，随后脱保护后，再接着与频那醇反应成醋。上述方法： 1 ）偶联催化剂用量较大，成本高，而且产物有重金属残留： 2）氨基采用二苯甲酣保护时，按照专利方法第一步得不到缩合产物，采用Boe 保护时需要用将氮全部保护起来：氨基不保护直接反应的方法收率不稳定，重现性差，且该类方法都存在需要超低温反应的缺点。
（三）
技术实现要素：
本发明为了弥补现有技术的不足，提供了一种2-氨基嘧啶-5-硼酸频哪酯硼酸盐的合成方法。
本发明是通过如下技术方案实现的：
一种2-氨基嘧啶-5-硼酸频哪酯硼酸盐的合成方法，其特征在于：包括以下步骤：以2-氨基-5-溴嘧啶和联硼酸频那醇酯为原料，在溶剂和催化剂，碱的作用下，在50-125℃反应3-8个小时生成2-氨基嘧啶-5-硼酸频哪酯硼酸盐，然后经重结晶得到纯品2-氨基嘧啶-5-硼酸频哪酯硼酸盐。
本发明的2-氨基嘧啶-5-硼酸频哪酯硼酸盐的合成方法，其特征在于：所述溶剂为二氯甲烷、乙醇、1,4-二氧六环、乙腈、甲醇和DMF中的一种或两种。
本发明的2-氨基嘧啶-5-硼酸频哪酯硼酸盐的合成方法，其特征在于：所述碱是醋酸钾。
本发明的2-氨基嘧啶-5-硼酸频哪酯硼酸盐的合成方法，其特征在于：所述催化剂是1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物
本发明的2-氨基嘧啶-5-硼酸频哪酯硼酸盐的合成方法，其特征在于：所述反应物与溶剂的投料量为：2-氨基-5-溴嘧啶：溶剂=1：4 ~30，以上为重量比。
本发明的2-氨基嘧啶-5-硼酸频哪酯硼酸盐的合成方法，其特征在于：所述提纯步骤为蒸发浓缩，重结晶。
本发明2-氨基嘧啶-5-硼酸频哪酯硼酸盐的合成工艺及合成步骤如下：
本发明的有益效果是：采用本发明制备2-氨基嘧啶-5-硼酸频哪酯硼酸盐，采用特定催化剂和特定碱，反应条件温和，操作简单易行，且产品质量稳定，纯度高。
（四）具体实施方式
实施例1：
在100mL三口圆底烧瓶中加入2-氨基-5-溴嘧啶（1.044g，6mmol）, 联硼酸频那醇酯（1.524g，6mmol）,乙腈30ml，醋酸钾（1.767g，18mmol），Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 （0.245g，0.3mmol）。反应瓶中的混合物在85℃下搅拌反应7小时。TLC和HPLC确定反应完成。反应结束后，旋蒸除去溶剂，得到粗产品，粗品用二氯甲烷：正己烷=1：3打浆，然后乙酸乙酯重结晶得到纯产品2-氨基嘧啶-5-硼酸频哪酯硼酸盐，干燥后，计算收率64.73%，纯度98.76%(HPLC)，核磁共振分析： 1HNMR(400Hz，氘代DMSO)δ:1.16(s,12H)，1.27(s,12H),7.03(s,2H), 7.94(s,1H), 8.37(s, 2H)。
实施例2：
在100mL三口圆底烧瓶中加入2-氨基-5-溴嘧啶（1.044g，6mmol）, 联硼酸频那醇酯（1.905g，7.5mmol）,乙腈30ml，醋酸钾（1.767g，18mmol），Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 （0.245g，0.3mmol）。反应瓶中的混合物在85℃下搅拌反应7小时。TLC和HPLC确定反应完成。反应结束后，旋蒸除去溶剂，得到粗产品，粗品用二氯甲烷：正己烷=1：3打浆，然后乙酸乙酯重结晶得到纯产品2-氨基嘧啶-5-硼酸频哪酯硼酸盐，干燥后，计算收率78.49%，纯度99.00%(HPLC)。
实施例3：
在100mL三口圆底烧瓶中加入2-氨基-5-溴嘧啶（1.044g，6mmol）, 联硼酸频那醇酯（1.905g，7.5mmol）,DMF 30ml，醋酸钾（1.767g，18mmol），Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 （0.245g，0.3mmol）。反应瓶中的混合物在85℃下搅拌反应7小时。TLC和HPLC确定反应完成。反应结束后，旋蒸除去溶剂，得到粗产品，粗品用二氯甲烷：正己烷=1：3打浆，然后乙酸乙酯重结晶得到纯产品2-氨基嘧啶-5-硼酸频哪酯硼酸盐，干燥后，计算收率68%，纯度99.00 %(HPLC)。
实施例4：
在100mL三口圆底烧瓶中加入2-氨基-5-溴嘧啶（1.044g，6mmol）, 联硼酸频那醇酯（3.048g，12mmol）,DMF 30ml，醋酸钾（1.767g，18mmol），Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 （0.245g，0.3mmol）。反应瓶中的混合物在85℃下搅拌反应6.5小时。TLC和HPLC确定反应完成。反应结束后，旋蒸除去溶剂，得到粗产品，粗品用二氯甲烷：正己烷=1：3打浆，然后乙酸乙酯重结晶得到纯产品2-氨基嘧啶-5-硼酸频哪酯硼酸盐，干燥后，计算收率60.47%，纯度98.71 %(HPLC)。
实施例5：
在500mL三口圆底烧瓶中加入2-氨基-5-溴嘧啶（10.44g，60mmol）, 联硼酸频那醇酯（19.05g，75mmol）,乙腈 300ml，醋酸钾（17.67g，180mmol），Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 （2.45g， 3mmol）。反应瓶中的混合物在85℃下搅拌反应6.5小时。TLC和HPLC确定反应完成。反应结束后，旋蒸除去溶剂，得到粗产品，粗品用二氯甲烷：正己烷=1：3打浆，然后乙酸乙酯重结晶得到纯产品2-氨基嘧啶-5-硼酸频哪酯硼酸盐，干燥后，计算收率80%，纯度99.45 %(HPLC)。
实施例6
在500mL三口圆底烧瓶中加入2-氨基-5-溴嘧啶（10.44g，60mmol）, 联硼酸频那醇酯（19.05g，75mmol）,甲醇 310ml，醋酸钾（17.67g，180mmol），Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 （2.45g， 3mmol）。反应瓶中的混合物在85℃下搅拌反应6.5小时。TLC和HPLC确定反应完成。反应结束后，旋蒸除去溶剂，得到粗产品，粗品用二氯甲烷：正己烷=1：3打浆，然后乙酸乙酯重结晶得到纯产品2-氨基嘧啶-5-硼酸频哪酯硼酸盐，干燥后，计算收率62%，纯度98.24%(HPLC)。
实施例7
在3L三口圆底烧瓶中加入2-氨基-5-溴嘧啶（87g，500mmol）, 联硼酸频那醇酯（158.75g，625mmol）,乙腈1500ml，醋酸钾（147.21g，1500mmol），Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 （20.375g，25mmol）。反应瓶中的混合物在85℃下搅拌反应6.5小时。TLC和HPLC确定反应完成。反应结束后，旋蒸除去溶剂，得到粗产品，粗品用二氯甲烷：正己烷=1：3打浆，然后乙酸乙酯重结晶得到纯产品2-氨基嘧啶-5-硼酸频哪酯硼酸盐，干燥后，计算收率78.36%，纯度98.17%(HPLC)。
本发明通过上述实施案例来说明本发明的详细工艺设备和工艺流程，但本发明并不仅限于上述详细工艺设备和工艺流程，即不意味着本发明必须依赖上述详细的工艺设备和工艺流程才能实施。所述技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。