本发明涉及一种咪唑并异喹啉化合物的合成方法，更特别地涉及一种医药中间体化合物咪唑并异喹啉的合成方法，属于有机化学合成
技术领域：
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背景技术：
：咪唑并异喹啉结构是一类重要的活性基团，存在于多种生物碱和化学药物中，具有广泛的生物活性，其在在药物设计和官能团修饰中具有十分重要的作用。开发咪唑并异喹啉类化合物的合成方法日益受到化学工作者的关重视，对其进行了大量研究，并取得了一定的成果。但是芳酰基官能化的咪唑并异喹啉的合成方法针对性研究较少，缺乏获得这些的直接方法部分。现有的合成方法仍存在着一些缺陷，例如产物产率较低，操作复杂等。本发明提供了一种咪唑并异喹啉化合物的合成方法，实现了咪唑并异喹啉化合物的高产率合成，操作简便、环境友好具有良好的应用前景和价值。技术实现要素：为了克服现有技术中咪唑并异喹啉化合物的合成的上述缺陷，探索芳酰基官能化的咪唑并异喹啉的合成方法，本发明该类化合物的制备方法进行了深入的研究，从而完成了本发明。本发明提供了一种式(II)所示咪唑并异喹啉化合物的合成方法，所述方法包括：在催化剂、配体和碱存在下，式(I)化合物和2-甲酰基苯基三氟甲磺酸酯在有机溶剂中反应，得到式(II)的咪唑并异喹啉化合物。其中，R1、R2、R3各自独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素，或R2和R3与它们所键合的氮原子一起形成环结构；在本发明的所述合成方法中，所述C1-C6烷基的含义是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，非限定性地例如可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基或正己基等。在本发明的所述合成方法中，所述C1-C6烷氧基的含义是指具有上述含义的C1-C6烷基与氧原子相连后得到的基团。在本发明的所述合成方法中，所述卤素为卤族元素，例如可为F、Cl、Br或I。在本发明的所述合成方法中，所述催化剂为钌催化剂，所述配体为结构式L1的化合物。本发明提供了一种式(II)所示咪唑并异喹啉化合物的合成方法，所述方法包括：在钌催化剂、配体和碱存在下，式(I)化合物和2-甲酰基苯基三氟甲磺酸酯在有机溶剂中反应，50-90℃下反应4-8小时，反应完毕后冷却至室温，加入适量水并用乙酸乙酯萃取机相，有机相用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，将所得残余物经300-400目硅胶柱色谱分离，即得所述式(II)化合物。在本发明的所述合成方法中，所述钌催化剂为碘化钌、氯化钌、三苯基膦氯化钌、二茂钌中的任意一种，最优选为二茂钌。在本发明的所述合成方法中，所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、乙醇钠、乙醇钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、二乙胺或吡啶中的任意一种，最优选为碳酸钾。在本发明的所述合成方法中，所述有机溶剂为二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈、甲苯、苯、1,4-二氧六环中的任意一种或任意多种的混合物，优选N,N-二甲基甲酰胺。其中，所述有机溶剂的用量并没有严格的限定，本领域技术人员可根据实际情况进行合适的选择与确定，例如其用量大小以方便反应进行和后处理即可，在此不再进行详细描述。在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与2-甲酰基苯基三氟甲磺酸酯的摩尔比为1:1-2，例如可为1:1.2、1:1.4或1:1.6。在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与钌催化剂的摩尔比为1:0.05-0.2，例如可为1:0.08、1:0.1或1:0.15。在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与碱的摩尔比为1:1-3，例如可为1:2或1:2.5。在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与配体的摩尔比为1:0.05-0.2，例如可为1:0.12、1:0.16或1:0.18。在本发明的所述合成方法中，反应温度为50-90℃，例如60-80℃。在本发明的所述合成方法中，反应时间为4-8小时，例如5-6小时。在本发明的所述合成方法中，上述使用的所有物料都可以通过多种商业渠道而购买得到，再此不再进行详细描述。综上所述，本发明提供了一种咪唑并异喹啉化合物的合成方法，本发明所述方法通过催化剂、配体和碱的共同作用，从而实现了咪唑并异喹啉化合物的高产率合成，具有良好的实际应用前景和大规模生产潜力。具体实施方式下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明，但这些例举性实施方式的用途和目的仅用来例举本发明，并非对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何限定，更非将本发明的保护范围局限于此。实施例1向反应器中依次加入10mlN,N-二甲基甲酰胺，加入1mmol上式(I)化合物、1.2mmol2-甲酰基苯基三氟甲磺酸酯、0.1mmol催化剂二茂钌、0.15mmol配体L1和2.5mmol碳酸钾，N2气氛下80℃搅拌反应5小时，反应完成后冷却至室温，加入10ml水，并用乙酸乙酯萃取，有机相减压蒸馏除去溶剂，将所得残余物经300-400目硅胶柱色谱分离，即得上述式(II)的咪唑并异喹啉化合物，产率为87.3%。1HNMR(CDCl3,400MHz)：8.95(d,J=7.9Hz,1H),8.16(d,J=7.2Hz,2H),8.03(d,J=8.2Hz,1H),7.85−7.69(m,4H),7.60(t,J=7.7Hz,2H),7.55−7.47(m,2H),7.29−7.24(m,2H)。实施例2向反应器中依次加入10mlN,N-二甲基甲酰胺，加入1mmol上式(I)化合物、1.2mmol2-甲酰基苯基三氟甲磺酸酯、0.12mmol催化剂二茂钌、0.14mmol配体L1和2.6mmol碳酸钾，N2气氛下80℃搅拌反应5小时，反应完成后冷却至室温，加入10ml水，并用乙酸乙酯萃取，有机相减压蒸馏除去溶剂，将所得残余物经300-400目硅胶柱色谱分离，即得上述式(II)的咪唑并异喹啉化合物，产率为86.5%。1HNMR(CDCl3,400MHz):δ8.90(d,J=8.0Hz,1H),8.04(d,J=8.2Hz,1H),7.80−7.71(m,2H),7.71−7.67(m,3H),7.58−7.48(m,2H),7.45(d,J=7.6Hz,1H),7.39−7.30(m,2H),7.18(s,1H),2.67(s,3H)。实施例3向反应器中依次加入10mlN,N-二甲基甲酰胺，加入1mmol上式(I)化合物、1.2mmol2-甲酰基苯基三氟甲磺酸酯、0.15mmol催化剂二茂钌、0.2mmol配体L1和2.5mmol碳酸钾，N2气氛下80℃搅拌反应6小时，反应完成后冷却至室温，加入10ml水，并用乙酸乙酯萃取，有机相减压蒸馏除去溶剂，将所得残余物经300-400目硅胶柱色谱分离，即得上述式(II)的咪唑并异喹啉化合物，产率为86.7%。1HNMR(CDCl3,400MHz):δ9.10(s,1H),8.18−8.13(m,1H),7.89(d,J=8.1Hz,2H),7.73−7.65(m,2H),7.60−7.54(m,3H),7.40(t,J=7.5Hz,1H),7.32(d,J=1.4Hz,1H),2.86(s,3H);实施例4向反应器中依次加入10mlN,N-二甲基甲酰胺，加入1mmol上式(I)化合物、1.2mmol2-甲酰基苯基三氟甲磺酸酯、0.12mmol催化剂二茂钌、0.15mmol配体L1和2.5mmol碳酸钾，N2气氛下80℃搅拌反应5小时，反应完成后冷却至室温，加入10ml水，并用乙酸乙酯萃取，有机相减压蒸馏除去溶剂，将所得残余物经300-400目硅胶柱色谱分离，即得上述式(II)的咪唑并异喹啉化合物，产率为90.3%。1HNMR(CDCl3,400MHz):8.91(s,1H),8.29(d,J=8.0Hz,1H),8.10(s,1H),7.95(d,J=7.7Hz,1H),7.87(d,J=8.1Hz,2H),7.76−7.70(m,1H),7.57(s,1H),7.56−7.50(m,1H),7.43(d,J=7.9Hz,2H),2.45(s,3H)。实施例5-10：分别将实施例1或实施例4中的催化剂二茂钌替换为碘化钌，其它操作均相同，从而得到实施例5-6。分别将实施例1或实施例4中的催化剂二茂钌替换为氯化钌，其它操作均相同，从而得到实施例7-8。分别将实施例1或实施例4中的催化剂二茂钌替换为三苯基膦氯化钌，其它操作均相同，从而得到实施例9-10。结果见下表1。表1编号催化剂对应实施例产物产率(%)实施例5碘化钌实施例176.3实施例6碘化钌实施例479.5实施例7氯化钌实施例175.2实施例8氯化钌实施例475.7实施例9三苯基膦氯化钌实施例181.8实施例10三苯基膦氯化钌实施例484.6上述结果表明，当使用二茂钌作为催化剂时，该类反应能够使咪唑并异喹啉产物取得更高的产率(见实施例1-4)，其他钌催化剂例如碘化钌、氯化钌、三苯基膦氯化钌也能获得较高的产物产率。实施例11-14：在实施例11-14中，将实施例1-4中的配体L1省略，其它操作不变，再次操作制备相应的化合物，发现其咪唑并异喹啉化合物产率相比于实施例1-4有明显的降低，产物的产率仅为46.5-62.1%。表明配体L1的存在，可以提高催化剂的催化效果，配体与催化剂产生配合作用促进反应的进行，从而获得较高咪唑并异喹啉化合物产率。实施例15-17：在实施例15-17中，分别将实施例1中的碳酸钾替换为氢氧化钠、碳酸铯或乙醇钠，其它操作均相同，进行反应得到咪唑并异喹啉化合物产物的产率分别相比于实施例1有所降低，如下表2所示，表明碱的选择对于该反应的结果有一定的影响。表2编号碱对应实施例产物产率(%)实施例15氢氧化钠实施例182.1实施例16碳酸铯实施例185.7实施例17乙醇钠实施例178.6综上所述，本发明提供了一种咪唑并异喹啉化合物的合成方法，获得了制备咪唑并异喹啉化合物的高产率，具有良好的工业应用前景和生产潜力。应当理解，这些实施例的用途仅用于说明本发明而非意欲限制本发明的保护范围。此外，也应理解，在阅读了本发明的技术内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动、修改和/或变型，所有的这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的保护范围之内。当前第1页1 2 3