本发明属于药物化学领域，具体涉及到一类新型吲哚衍生物及其体外抗肿瘤活性。
背景技术：
癌症是正常细胞不受调控恶性增殖、扩散的结果，是继心脏病后，造成死亡人数最多的第二大类疾病。目前的抗肿瘤药物多有副作用、耐药性且疗效并不显著，因此，研发更多新型的抗肿瘤药物迫在眉睫。n杂环化合物在天然产物、药物、染料中较为常见，最近几年发现它们在抑制癌症细胞生长方面作用显著。这些n-杂环化合物包括苯并咪唑、苯并噻唑、吲哚、恶二唑、咪唑、异恶唑、吡唑、三唑、喹啉和喹唑啉等。所以在药物中引入这些n-杂环结构成为抗肿瘤药物研发的热点。
吲哚是天然产物和药物化合物中普遍存在具有生物活性的结构单元，并且它的衍生物广泛应用于医药、农药、香料、食品饲料添加剂、染料等领域。不仅如此，吲哚是药物设计的潜力股，其药物活性如抗细菌，抗病毒和抗炎等，均已在许多重要的化合物中被证实。抗肿瘤活性也已被广泛证实，包括对人早幼粒细胞白血病细胞，亲代(mes-sa和hct15)和多药耐药(mdr；mes-sa/dx5和hct15/cl02)细胞系的细胞毒活性，雌激素依赖性和独立性乳腺癌细胞系，hepg2和molt-3癌细胞系，以及几种常见的癌细胞系。因此，吲哚衍生物的合成受到了极大的关注。
苯并咪唑类化合物在各种杂环中占据了显着的地位，它们在药物化学中的用途越来越广泛，并且也是药物中的重要药效团，具有不同药理活性最通用的化合物，具有抗炎，抗惊厥，抗结核，抗抑郁，抗高血压，抗凝血、抗病毒以及抗肿瘤活性。临床批准的苯并咪唑类药物有阿苯达唑，甲苯达唑，奥美拉唑，兰索拉唑，泮托拉唑(质子泵抑制剂)，阿司咪唑(抗组胺药)，环磷酰胺(抗病毒药)，坎地沙坦和替米沙坦(抗高血压药)等。鉴于苯并咪唑类化合物的抗肿瘤活性，需要投入更多的努力以满足抗肿瘤药物的市场需求。
技术实现要素：
本发明的目的是提供一类吲哚衍生物及其在抗肿瘤活性中的应用。
本发明公开了式(ι)所示的化合物，其中所述化合物可以任选作为药学上可接受的盐、氘代物、水合物和化学保护形式的前药。
其中x和y可以为n、o、s。
当x和y为n时，式中取代基r1和r7可以为—h，—ch3，—ch2ch3，—ch2ch2ch3，—ch(ch3)2，—ch2ch＝ch2，—ch2ph，—coch3，—conhch3，p-ch3-c6h4-so2—；r2、r3、r4、r5、r6、r8、r9、r10可以为—h，—ch3，—ch2ch3，—chch＝ch2，—ch2ph，—coch3，—cf3，—ccl3，—cn，—nhch3，—no2，—och3，—ch2nh2，—cooch3，—conhch3。当x和y为o、s时，式中取代基r2、r3、r4、r5、r6、r8、r9、r10可以为—h，—ch3，—ch2ch3，—chch＝ch2，—ch2ph，—coch3，—cf3，—ccl3，—cn，—nhch3，—no2，—och3，—ch2nh2，—cooch3，—conhch3。
式中的n可以为0、1、2、3、4。
本发明包括通式(ι)所示的化合物，但不限于以下所示化合物1-27。
与现有技术相比，本发明具有以下有益的技术效果：
具有通式(ι)所示结构的化合物易于合成，反应条件温和、所需原料成本低且环保。通过对此类化合物进行体外抗肿瘤活性测定，证实本发明公开的化合物对人体肿瘤细胞(人宫颈癌细胞hela、人结肠癌细胞ht-29、人脐静脉血管内皮细胞huvec、人肺腺癌细胞a549、人乳腺癌高转移细胞mda-mb-435)具有一定的抑制活性，从而可以抑制肿瘤细胞的增殖与分化，为抗肿瘤药物的研发提供新的思路。
具体实施方式
现将对本发明的具有代表性的实施方案进行举例说明，仅仅是示例性的说明，通过下述实施例将有助于理解本发明，但所举实例并不限制本发明的范围。
本发明的化合物对人体肿瘤细胞抑制活性的测定方法：cc8-k法。
实验方案：
取活细胞比例达到90％以上的细胞进行实验。细胞增殖抑制试验采用enogenecelltmcountingkit-8(cck-8)细胞活力检测试剂盒。细胞消化、计数、制成浓度1×105个/ml的细胞悬液，96孔板中每孔加入100μl细胞悬液(每孔1×104个细胞)；96孔板置于37℃，5％co2培养箱中培养24小时；每孔加入100μl相应的含药物的培养基，同时设立阴性对照组，溶媒对照组，阳性对照组，每组5复孔；96孔板置于37℃，5％co2培养箱中培养72小时后；每孔加入10μlcck-8溶液，将培养板在培养箱内孵育4小时，用酶标仪测定在450nm处的od值，计算27个化合物以及阳性药苹果酸舒尼替尼对人宫颈癌细胞hela、人结肠癌细胞ht-29、人脐静脉血管内皮细胞huvec、人肺腺癌细胞a549、人乳腺癌高转移细胞mda-mb-435等细胞的抑制率及ic50值。
本发明的化合物对体外肿瘤细胞活性测定通过以上试验进行测试，本发明的化合物对人宫颈癌细胞hela、人结肠癌细胞ht-29、人脐静脉血管内皮细胞huvec、人肺腺癌细胞a549、人乳腺癌高转移细胞mda-mb-435的ic50值如下所示。
(a)对于酰胺键连接的吲哚类化合物，即化合物1-4号，其对人宫颈癌细胞hela、人结肠癌细胞ht-29、人脐静脉血管内皮细胞huvec、人肺腺癌细胞a549、人乳腺癌高转移细胞mda-mb-435的ic50值如表1所示。
表1化合物1-4号及阳性药对5种体外肿瘤细胞的ic50值
(b)对于脲基连接的吲哚类化合物，即化合物5-6号，其对宫颈癌细胞hela、人结肠癌细胞ht-29、人脐静脉血管内皮细胞huvec、人肺腺癌细胞a549、人乳腺癌高转移细胞mda-mb-435的ic50值如表2所示。
表2化合物5-6号及阳性药对5种体外肿瘤细胞的ic50值
(c)对于醚键连接的吲哚类化合物，即化合物7-8号，其对宫颈癌细胞hela、人结肠癌细胞ht-29、人脐静脉血管内皮细胞huvec、人肺腺癌细胞a549、人乳腺癌高转移细胞mda-mb-435的ic50值如表3所示。
表3化合物7-8号及阳性药对5种体外肿瘤细胞的ic50值
(d)对于酯键连接的吲哚类化合物，即化合物9-27号，其对宫颈癌细胞hela、人结肠癌细胞ht-29、人脐静脉血管内皮细胞huvec、人肺腺癌细胞a549、人乳腺癌高转移细胞mda-mb-435的ic50值如表4所示。
表4化合物9-27号及阳性药对5种体外肿瘤细胞的ic50值
由表1-4中的数据可以看出，本发明的化合物对对宫颈癌细胞hela、人结肠癌细胞ht-29、人脐静脉血管内皮细胞huvec、人肺腺癌细胞a549、人乳腺癌高转移细胞mda-mb-435具有一定的抑制活性。
对于hela细胞系，阳性药和化合物1，2，3，23，24，25，26展现出极好的抑制活性，ic50值低于1μm；对于ht-29细胞系，阳性药和化合物21，23，24，25，26展现出极好的抑制活性，ic50值低于1μm；对于huvec细胞系，阳性药和化合物1，2，3，7，23，24，25，26展现出极好的抑制活性，ic50值低于1μm；对于a549细胞系，阳性药和化合物1，2，3，23，24，25，26展现出极好的抑制活性，ic50值低于1μm；对于mda-mb-435细胞系，阳性药和化合物7，23，24，25，26展现出极好的抑制活性，ic50值低于1μm；。
化合物1，3，23，24和26对hela细胞系比阳性药物具有更好的细胞毒活性，ic50分别为0.2483μm，0.2253μm，0.2744μm，0.2698μm，0.1911μm。
化合物26对ht-29细胞系比阳性药物具有更好的细胞毒活性，ic50值为0.1681μm。
化合物2，3，23，24和25对huvec细胞系的细胞毒活性与阳性药物相比更强，ic50值分别为0.2445μm，0.3403μm，0.2623μm，0.3006μm，0.2036μm。
化合物3和23对a549细胞系的细胞毒活性与阳性药物的细胞毒活性相似，ic50值分别为0.2151μm和0.2185μm。
化合物25和26对mda-mb-435细胞株的细胞毒活性优于阳性药物，ic50值分别为0.2736μm和0.3729μm。，
综上所述，与已上市的阳性药苹果酸舒尼替尼相比较，对于hela细胞系，化合物1，3，23，24，26的细胞毒活性更强；对于ht-29细胞系，化合物26的细胞毒活性更强；对于huvec细胞系，2，3，23，24，25的细胞毒活性更强；对于mda-mb-435细胞系，化合物25，26的细胞毒活性更强。对这些化合物的的分子结构进行分析得出，化合物1、3是含有酰胺键连接的吲哚-苯并噻唑结构，化合物23、24、25、26是含有酯键连接的吲哚-苯并咪唑结构，这也为以后此类分子结构的药物设计提供了新的思路。