一类治疗肿瘤的药物化合物及其应用的制作方法

本发明涉及新的二氯乙酸二甲双胍/2-(乙酰氧基)苯甲酸二甲双胍，以及它们在治疗肿瘤中的应用。

背景技术：

化疗和分子靶向治疗是目前内科治疗恶性肿瘤的2类方案，化疗药物在杀灭肿瘤细胞同时，也会对病人各个组织和器官产生比较严重的毒副反应，相对而言，分子靶向药物在杀灭肿瘤细胞同时，对病人各个组织和器官的伤害要小许多，但是分子靶向治疗能够起效的靶肿瘤细胞，必须有特定的位点，而且研制新型分子靶向药物费用动则以十亿美元计，随之而来的是治疗费用的大幅度攀升，对于一些缺乏靶点(或目前还未发现靶点)的肿瘤细胞则毫无疗效。因此，开发“老药”达到“新用”是当前提高肿瘤疗效的捷径。

临床流行病学研究发现某些经典的老药，如治疗2型糖尿病的二甲双胍具有延长某些类型肿瘤病人生存期的作用，研究表明，二甲双胍能在体外抑制前列腺癌、乳腺癌、胃癌、结肠癌和卵巢癌细胞的生长。二氯乙酸能促进细胞有氧代谢，改善肿瘤的糖酵解，同时研究也发现具有抑制肿瘤细胞生长、促进凋亡的作用。最近的基础研究发现，二甲双胍联合二氯乙酸具有协同抑制肿瘤细胞的作用，不足之处是二氯乙酸生物利用率较低，联合用药时二氯乙酸需要较高的浓度，我们的研究发现，将二甲双胍与二氯乙酸有机合成为新型化合物结晶二氯乙酸二甲双胍，该结晶能提高肿瘤细胞吸收二氯乙酸，抑制肿瘤细胞的作用强于二甲双胍联合二氯乙酸。我们设计的新化合物结晶是一种全新的化合物。同样，作为一种经典药物，2-(乙酰氧基)苯甲酸(阿司匹林)具有抑制血小板聚集的作用和解热镇痛药物，因此，该药主要运用于心血管系统的疾病和缓解炎性反应导致的机体发热和疼痛症状。最近的研究发现：2-(乙酰氧基)苯甲酸具有抑制结直肠癌的作用，还具有降低乳腺癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌和皮肤癌的作用。

目前临床上使用的为盐酸二甲双胍，二甲双胍具有阳离子的特性，盐酸作为二甲双胍的稳定剂存在，而二氯乙酸和2-(乙酰氧基)苯甲酸(阿司匹林)理论上可作为二氯乙酸的稳定剂取代盐酸，并且与二甲双胍协同发挥联合治疗作用。目前的二氯乙酸二甲双胍合成是通过两种方法制备得到的，其中，第1种合成方法如图1所示，第2种合成方法如图2所示。

技术实现要素：

本发明的目的在于提供具有药用价值的新的化合物——二氯乙酸二甲双胍或对2-(乙酰氧基)苯甲酸二甲双胍，以便为人类治疗肿瘤提供更多的药物选择途径。

具体地说，本发明提供了下面式(ⅰ)或式(ⅱ)或式(ⅲ)所示的化合物，以及上述化合物在制备治疗肿瘤的药物方面的用途。

本发明的二氯乙酸二甲双胍由式(ⅰ)或式(ⅱ)表示，对2-(乙酰氧基)苯甲酸二甲双胍由式(ⅲ)表示：

结构式为ⅰ的二氯乙酸二甲双胍，且分子式为c6h13cl2n5o2，分子量为258.11；

(ⅰ)

结构式为ⅱ的对二氯乙酸二甲双胍，且分子式为c8h15cl4n5o4，分子量为387.05；

(ⅱ)

结构式为ⅲ的对2-(乙酰氧基)苯甲酸二甲双胍，且分子式为c13h19n5o4，分子量为309.32。

(ⅲ)

发明人发现本发明化合物对肿瘤具有良好的治疗作用。

本发明的化合物可用于制备治疗肿瘤的药物。

本发明的有益效果是：

本发明的药物具有：二甲双胍与二氯乙酸化合后，①二甲双胍可作为二氯乙酸的载体，增加二氯乙酸的生物利用率，减少2药联合使用时二氯乙酸的剂量，②同样剂量的该化合物的治疗作用大于同样剂量的2药联合治疗作用，相当于减少了药物剂量，③方便病人服用，一粒药丸等于二粒不同的药丸，④本药是一类高效无毒抗肿瘤药物，⑤合成的药物扩大了治疗肿瘤类型。二甲双胍与2-(乙酰氧基)苯甲酸化合后，同样有以上5点优势。

附图说明

下面结合附图和具体实施方式对本实用新型作进一步详细的说明。

图1是目前的二氯乙酸二甲双胍的第1种合成方法的合成过程。

图2是目前的二氯乙酸二甲双胍的第2种合成方法的合成过程。

具体实施方式

一、合成方法

1、由盐酸二甲双胍盐与二氯乙酸钠通过阴离子交换反应制备：

由于盐酸二甲双胍与二氯乙酸钠均为易得的商品化试剂，拟通过两者间的阴离子交换，通过甲醇选析出氯化钠，再通过异丙醇提纯，以实现盐酸二甲双胍的合成。该方法避免了传统阴离子交换途径中银盐的加入，排除了后续生物体模型试验中重金属盐的毒性干扰。

2、由二甲双胍与二氯乙酸通过成盐析方法制备：

考虑到市售二甲双胍量少且价格昂贵，拟通过便宜易得的盐酸二甲双胍盐与氢氧化钠中和，先得到二甲双胍，再与二氯乙酸反应合成二氯乙酸二甲双胍，然后对多种有机溶剂进行考察,通过盐析得到高纯度的二氯乙酸二甲双胍。

3、由二甲双胍与2-(乙酰氧基)苯甲酸通过成盐析方法制备：

考虑到市售二甲双胍量少且价格昂贵，拟通过便宜易得的盐酸二甲双胍盐与氢氧化钠中和，先得到二甲双胍，再与2-(乙酰氧基)苯甲酸反应合成2-(乙酰氧基)苯甲酸二甲双胍，然后对多种有机溶剂进行考察，通过盐析得到高纯度的2-(乙酰氧基)苯甲酸二甲双胍。

二、药物实验结果

当量数1:1的二甲双胍与二氯乙酸反应,得到的二氯乙酸二甲双胍(met·dca)如式(ⅰ)所示：

(ⅰ)

当量数1:2的二甲双胍与二氯乙酸反应，得到的对二氯乙酸二甲双胍(met·2dca)如式(ⅱ)所示：

(ⅱ)

理论上，2:1当量合成的对二氯乙酸二甲双胍应该具有更好的疗效。

当量数1:1的二甲双胍与2-(乙酰氧基)苯甲酸反应,得到的2-(乙酰氧基)苯甲酸二甲双胍如式(ⅲ)所示：

(ⅲ)

经我们的试验表明：

以10mm二氯乙酸二甲双胍干预培养的卵巢癌细胞skov3和ovcar3后48小时，skov3活性降低45%，ovcar3活性减低40%。

用0mm，10mm，20mm，40mm的二氯乙酸二甲双胍分别干预培养的卵巢癌细胞skov3和ovcar3后48小时，随着二氯乙酸二甲双胍浓度的增加，肿瘤细胞的活性呈阶梯状下降。

同样我们的试验显示2-(乙酰氧基)苯甲酸二甲双胍对胰腺癌panc-1和bxpc-3细胞具有明显抑制作用。

现代医学已经证明：正常体细胞能量主要线粒体的有氧代谢提供，由细胞质糖酵解和线粒体依赖的有氧氧化2阶段生成atp。在atp产生过程中，糖酵解的最终产物丙酮酸经线粒体中的丙酮酸脱氢酶复合体催化后氧化脱羧生成nadh和乙酰辅酶a，最终经三羧酸循化生成水、二氧化碳和atp。研究显示绝大多数肿瘤细胞中糖酵解是明显增强的，由此继发出一系列不同于正常体细胞的代谢改变，所有发生的代谢改变都是为了满足肿瘤细胞在特定的微环境中快速生长的需要，发生在肿瘤细胞上的这些不同于正常细胞的代谢改变被称为肿瘤细胞的代谢重编码。在肿瘤细胞代谢重编码途径中，腺苷酸活化蛋白激酶(ampk)作为细胞能量代谢的调节中枢，在细胞的生长、增殖、分化、凋亡方面起着十分重要的作用。二甲双胍作用于肿瘤细胞的机制为：有效激活机体内的ampk及其下游通路参与了对体内多种信号传导通路，能够阻断细胞内的蛋白合成，引起细胞生长停滞，并促进细胞凋亡的发生。二氯乙酸通过抑制丙酮酸脱氢酶激酶，激活丙酮酸脱氢酶复合体，重启三羧酸循化，加快atp合成，抑制肿瘤细胞的warburg效应，还有促进糖酵解产物丙酮酸进入线粒体，促进细胞细胞色素c进入细胞质，诱导细胞凋亡的作用。我们的研究已经显示：二氯乙酸与二甲双胍化合成二氯乙酸二甲双胍后可显著提高抑制肿瘤卵巢癌细胞skov3和ovcar3生长。根据肿瘤细胞生长的特点及二氯乙酸二甲双胍作用的机理，可以推论，该药对具有相同代谢途径的其他实体瘤和非实体瘤均具有抑制作用。阿司匹林通过抑制肿瘤蛋白c-myc表达，抑制肿瘤细胞生长，与二甲双胍合成后同样具有协同治疗恶性肿瘤的作用。

本实施例所发明的新型化合物式(i)(ii)(iii)，由于所有的肿瘤细胞具有代谢重编码，因此，所发明的药物适用于：脑胶质瘤、头面部肿瘤包括鼻咽癌、肺癌、乳腺癌、消化道肿瘤、胰腺癌、卵巢癌、宫颈癌、骨肉瘤、软组组肉瘤、淋巴瘤、恶性黑色素瘤、各种血液系统肿瘤的辅助治疗和姑息性治疗。

本实施例具有如下特点：

1、本实施例采用二甲双胍与二氯乙酸或2-(乙酰氧基)苯甲酸有机合成的方式，强化2药的治疗作用，具有1+1大于2的治疗效果。

2、本实施例所合成的二氯乙酸二甲双胍或2-(乙酰氧基)苯甲酸二甲双胍，具有治疗恶性肿瘤和保护心血管的功能。

3、本实施例采用有效、安全的“老药”合成具有更加高效的、新治疗用途“新药”。

以上所述的本发明实施方式，并不构成对本发明保护范围的限定。任何在本发明的精神和原则之内所作的修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的权利要求保护范围之内。