本发明涉及医用抗肿瘤药物，特别涉及一种抗妇科肿瘤化合物及其制备方法和应用。
背景技术：
恶性肿瘤严重威胁着人类的生命。据第三次全国居民死因调查结果显示，我国肿瘤引起的死亡率在所有病因中居第二位，占17.9％，且发病率呈逐年上升的趋势。近20年以来，我国肿瘤死亡率上升了29.42％。在中壮年人群中，肿瘤已列居各类死因之首。寻找有效的抗癌药物与方法，彻底攻克癌症，是世界医学界研究的重要课题。
化疗在肿瘤治疗的研究中扮演着举足轻重的作用。现有的多数抗肿瘤药物属于细胞毒类药物，主要是破坏肿瘤细胞dna结构，可使肿瘤患者生存时间延长。传统的化疗药物包括烷化剂，铂络合物，抗代谢药，影响激素功能抗癌药等。随着临床长期大量使用，它们的弊端也不断显现。
技术实现要素：
本发明的目的是提供一种抗妇科肿瘤化合物及其制备方法和应用，其可以解决现有技术中的上述缺点。
本发明采用以下技术方案：
一种式(ⅰ)所示的抗妇科肿瘤化合物及其药学上可接受的盐或水合物，其结构如下：
所述的药学上可接受的盐为通式(ⅰ)表示的化合物与丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸所述的有机酸形成的盐；或与盐酸、磷酸、硫酸、氢氟酸、氢溴酸所述的无机酸形成盐；或与卤烷形成的季铵盐，所述卤烷为氟、氯、溴或碘代烷烃。
一种式(ⅰ)所述的化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
一种抗妇科肿瘤化合物及其药学上可接受的盐或水合物的制备方法，式(ⅰ)所示的化合物通过以下方法制备得到：
化合物8通过以下方法制备得到：
化合物7通过以下方法制备得到：
化合物6通过以下方法制备得到：
化合物5通过以下方法制备得到：
化合物4通过以下方法制备得到：
化合物3通过以下方法制备得到：
本发明的优点是：本发明化合物i作用于乳腺癌细胞、卵巢癌细胞，该化合物可有效的抑制细胞增殖。其中对乳腺癌细胞、卵巢癌细胞，的抑制效果要优于原芹菜素。
具体实施方式
下面结合进一步阐述本发明的具体实施方式：
一种式(ⅰ)所示的抗妇科肿瘤化合物及其药学上可接受的盐或水合物，其结构如下：
所述的药学上可接受的盐为通式(ⅰ)表示的化合物与丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸所述的有机酸形成的盐；或与盐酸、磷酸、硫酸、氢氟酸、氢溴酸所述的无机酸形成盐；或与卤烷形成的季铵盐，所述卤烷为氟、氯、溴或碘代烷烃。
一种式(ⅰ)所示化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
式(ⅰ)所示化合物在制备用于治疗妇科系统肿瘤药物中的应用。
一种抗妇科肿瘤化合物及其药学上可接受的盐或水合物的制备方法，式(ⅰ)所示的化合物通过以下方法制备得到：
实施例1
将0.1mol化合物的1与0.1mol化合物2溶于乙醇中，溶解完成后向其中加入0.12mol碳酸钾，加热回流，tlc检测至反应完成。反应完后，将反应溶剂去除，向反应体系中加入水和乙酸乙酯，水相用乙酸乙酯萃取三次，将有机相合并浓缩，有机相用饱和nacl洗涤，硫酸钠干燥，浓缩得到粗品。粗品通过柱层析得到油状物化合物30.02mol。esi-ms(m/z)：841[m-1]-；1h-nmr(400mhz，indmso)：δ7.31-7.20(1h，m)；δ6.79(1h，m)；δ6.19(1h，m)；δ5.73(1h，m)；δ5.37(1h，m)；δ5.13(1h，m)；δ4.53(1h，s)；δ3.41(2h，m)；δ3.37(1h，m)；δ2.90(1h，m)；δ2.62(1h，m)；δ2.01-2.33(11h，m)；δ1.36-1.7(7h，m)；δ1.71(3h，s)；δ1.62(2h，m)；δ1.49(6h，m)；δ1.46(2h，d)；δ1.36(3h，s)；δ1.16(6h，s)；δ1.06(3h，d)。
将戊酸溶解于二氯乙烷中，然后向其中加入二甲亚砜，加入适量的dmf作为催化剂，反应结束后将溶剂蒸干，将0.01mol的化合物3溶解于二氯乙烷中，然后将制备得到的酰氯加入到其中，室温下搅拌至反应结束，然后向其中加入水中止反应，水相用二氯乙烷萃取，然后合并有机相干燥浓缩，得到油状物化合物40.9mol。esi-ms(m/z)：925[m-1]-。
将化合物0.1mol的化合物4溶解于dmf，加入催化量的二异丙基咪唑氯化钯，室温搅拌溶解。转冰水浴冷却，加入30ml40％的二甲胺水溶液，在10℃～15℃下搅拌反应8小时，检测结束反应，将反应液中加入水和二氯乙烷，水相用二氯乙烷萃取，合并有机相，浓缩后得到粗品，粗品通过柱层析得到化合物5。esi-ms(m/z)：934[m-1]-。
将化合物5溶解于甲醇中，冷却条件下加入硫酸，然扣再加入催化量的5％铑碳催化剂，室温下加氢反应至反应结束，然后结束反应。过滤，浓缩得到粗品，然后通过柱层析纯化得化合物6,esi-ms(m/z)：934[m-1]-。
将化合物6加入：
将苄胺(0.2mol)溶于100ml的叔丁醇中，往其中加入多聚甲醛(0.5mol)，浓hcl(0.3mol)和环戊酮(0.5mol).反应液在80℃下搅拌16小时，冷却后用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。洗涤后的水相旋干，所得残留物溶于乙酸(200ml)，并缓慢滴加到95℃的多聚甲醛(0.5mol)、浓hcl(0.2mol)和乙酸(200ml)的混合液中。滴加完毕后，反应液在95℃搅拌1小时，然后冷却到室温，旋干。所得残留物溶液乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠和食盐水洗涤，干燥，旋干。所得出产品柱分离，得到化合物7，esi-ms(m/z)：1049[m-1]-。
将化合物7(0.2mol)溶于氯仿中，冷却到-5℃后，向其中缓慢滴加3.5ml的浓硫酸。滴加完毕后，将叠氮化钠(0.4mol)小心的加入到该混合液中。该反应液随后在20℃搅拌6小时，并在50℃继续反应2小时。反应液降温到室温后，加冰水混合物(20ml)淬灭，用氢氧化钠水溶液调节ph值到8，然后用氯仿萃取该混合物。所有有机相合并后干燥，旋干。所得粗品化合物柱层析分离，得到化合物8。
将化合物8与pd/c(10％)的甲醇混合物在氢气球条件下室温搅拌过夜。反应液过滤，浓缩，得到化合物ⅰ，esi-ms(m/z)：974[m-1]-。
1h-nmr(400mhz，indmso)：δ7.20(1h，m)；δ6.56-6.65(2h，m)；δ6.19(1h，m)；δ5.73(1h，m)；δ5.37(1h，m)；δ5.13(1h，m)；δ4.53(1h，s)；δ3.87(1h，m)；δ3.41(2h，m)；δ3.37(1h，m)；δ2.90(1h，m)；δ2.85(9h，s)；δ2.62-3.0(6h，m)；δ2.01-2.42(3h，m)；δ1.33-1.7(13h，m)；δ1.71(3h，s)；δ1.62(2h，m)；δ1.49(6h，m)；δ1.46(2h，d)；δ1.36(3h，s)；δ1.16(6h，s)；δ1.06(3h，d)；δ0.96(3h，d)。
本发明中使用的妇科肿瘤细胞株如下所示：人源性乳腺癌细胞株(mda-mb-231和mcf-7)、人源性卵巢癌细胞株(skov3)购自中国典型菌株保存中心(chinacenterfortypeculturecollection，cctcc)，并且培养于添加了10％胎牛血清的dmem高糖培养基中。
体外抗肿瘤实验采用四氮唑盐还原法(mtt法)：在96孔板内接种5×104/ml细胞，培养18个小时后以不同浓度(0.1，0.5，1.0，5.0，10.0，50.0，100.0μm)的原芹菜素及化合物ⅰ。以mtt细胞增殖检测法测定供试化合物对肿瘤细胞株的抑制作用。用酶标仪检测，检测波长570nm。无药物作用的细胞组认为存活率100％。存活率＝(加药组od值/对照组od值)×100％。
每组实验重复4次。
请参见表1，为原芹菜素及化合物ⅰ对不同肿瘤细胞株的抑制作用。在表1中，化合物ⅰ对乳腺癌细胞，卵巢癌细胞，前列腺癌细胞、肝癌细胞及胰腺癌细胞的抑制作用优于原芹菜素，特别是对乳腺癌细胞(mda-mb-231、mcf-7)及卵巢癌细胞(skov3)具有较强的抑制作用，显示其在妇科肿瘤治疗中的潜力。同时其对人外周血单个核细胞(pbmc)和人胚胎肾细胞(hek293)抑制作用较弱，提示其不会造成强烈的血液系统和代谢系统抑制的不良反应。相较而言，原芹菜素对多发性骨髓瘤(rpmi8226、u266)和人胚胎肾细胞(hek293)的抑制作用要优于2-(1-羟基-4-酮-2，5-环己二烯)-吡喃-4-酮化合物，但其对pbmc细胞的抑制作用同样明显，可能会造成血液系统和代谢系统抑制等不良反应。
表1原芹菜素及化合物对不同细胞株的抑制作用。
综上所述，本发明化合物i作用于乳腺癌细胞、卵巢癌细胞，该化合物可有效的抑制细胞增殖。其中对乳腺癌细胞、卵巢癌细胞，的抑制效果要优于原芹菜素。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。