黄芩苷共无定形物及其制备和应用的制作方法

本发明属于医药，具体涉及药物共无定形物。

背景技术：

0、技术背景

1、黄芩苷(baicalin)是从唇型科植物黄芩根中提取出来的一种黄酮类化合物，黄芩苷具有抑菌抗炎、降压、抗过敏反应等生物活性，以及强大的抗氧化剂和抗凋亡特性。研究证明，黄芩苷可用作哺乳动物肝唾液酸酶的特异性抑制剂，调节某些疾病；也可抑制大鼠晶状体中醛糖还原酶的活性，降低白内障的发病率。同时，黄芩苷可以诱导癌细胞凋亡和分化、抑制癌细胞迁徙和逆转肿瘤耐药，临床上用于原发性肝癌、结肠癌等恶性肿瘤的治疗。但是黄芩苷几乎不溶于水，口服吸收生物利用度低，极大地限制了临床应用。

2、为了提高黄芩苷的溶解度和生物利用度，目前研究报道了多种方法。如采用泡沫化分散和冻干法制备了含黄芩苷的纳米脂质体，研究证明，黄芩苷纳米脂质体对原位人肺癌裸鼠的抗肿瘤治疗效果较好，其中位生存时间(25.90±0.53天)相较于黄芩苷原药(17.30±0.47天)增加，生物利用度明显改善。以pbs缓冲液为溶出介质，筛选f-127水凝胶(一种由聚环氧乙烷(peo)和聚氧丙烯(ppo)组成的嵌段共聚物)为药物载体基质，制备的黄芩苷-f127注射性水凝胶溶解度显著增加，且溶血百分比远低于最大限值，具有优异的血液生物相容性和良好的细胞相容性。利用β-环糊精对黄芩苷进行包合制备超分子包合物，黄芩苷与β-环糊精通过疏水相互作用和氢键相互作用结合，制备的包合物血药浓度达峰时间缩短，且溶解度增加。上述方法能在一定程度上增加黄芩苷的溶解度和溶出度，但是存在一定缺陷，例如制剂载药量太低、或者制备过程需要大量的有机溶剂或稳定剂、导致制备时间长且成本高，难以实现工业化生产或者广泛使用。

3、共无定形物是由两个或多个小分子组成的无定形固体系统，这两个小分子包括药物-药物或者药物-非药物小分子组合。它们通过分子间弱相互作用(如氢键、电荷辅助相互作用等)以及改善组分的相容性等多种机制改善药物的溶解和稳定性。常见的是使用低分子量配体分子(例如氨基酸)提供稳定且快速溶解的混合物。共无定形既能提高无定形药物单体的稳定性，又能改善药物的溶解度和溶出速率，而且将具有协同作用的两种药物组合，能产生协同药理作用，提高临床疗效，减少药物的毒副反应。

4、关于黄芩苷共无定形研究鲜有报道，目前仅有专利cn113995764a报道了黄芩素与黄芩苷共无定形物及其制剂的制备方法。黄芩素在肠上皮细胞和肝脏中酶的作用下被代谢为黄芩苷，黄芩素与黄芩苷最终均以黄芩苷的形式吸收入血。因此，即使上述专利报道的黄芩素与黄芩苷共无定形物在胃肠道有很好的溶解性，但仍不能从本质上提高黄芩苷在血液循环中的溶解度，从而发挥治疗作用。

5、鉴于此，迫切需要一种合适的制备方法或剂型，以安全、经济和实用的方式改善黄芩苷的溶解度，从而提高其体内生物利用度，发挥其临床价值。

技术实现思路

1、为了解决现有技术的不足，本发明的目的是提供全新的黄芩苷共无定形物，旨在改善其溶解度，并协同改善其生物利用度。

2、本发明第二目的在于，提供所述的黄芩苷共无定形物的制备方法及其制药用途。

3、本发明第三目的在于，提供包含所述黄芩苷共无定形物的药物组合物。

4、一种黄芩苷共无定形物，为黄芩苷和配体形成的共无定形物，所述的配体为l-精氨酸、l-组氨酸、2-氨基吡啶中的至少一种。

5、本发明提供了全新的通过黄芩苷和包含l-精氨酸、l-组氨酸、2-氨基吡啶中的至少一种的配体形成的共无定形物，其能够意外地显著改善其溶解性，此外，所述的配体以及黄芩苷联合，还可以在肌体内实现协同，显著改善其生物利用度。

6、本发明中，所述的黄芩苷共无定形物为黄芩苷和配体形成的、粉末x射线衍射光谱没有尖锐的衍射峰的物质。

7、本发明中，所述的黄芩苷共无定形物包括黄芩苷/l-精氨酸共无定形物、黄芩苷/l-组氨酸共无定形物和黄芩苷/2-氨基吡啶共无定形物中的至少一种；

8、本发明中，所述黄芩苷/l-精氨酸共无定形物使用cu-kα辐射，粉末x射线衍射光谱没有尖锐的衍射峰；用氘代水测得的核磁共振氢谱在1.615±0.1、1.835±0.1、3.127±0.1、3.680±0.1、3.853±0.1、4.967±0.1、6.249±0.1、6.457±0.1、7.244±0.1、7.369±0.1和7.422±0.1ppm处有特征吸收峰；

9、本发明中，所述黄芩苷/l-组氨酸共无定形物使用cu-kα辐射，粉末x射线衍射光谱没有尖锐的衍射峰；用氘代水测得的核磁共振氢谱在3.226±0.1、3.669±0.1、3.854±0.1、3.961±0.1、4.949±0.1、6.225±0.1、6.427±0.1、7.226±0.1、7.396±0.1和8.360±0.1ppm处有特征吸收峰；

10、本发明中，所述黄芩苷/2-氨基吡啶共无定形物使用cu-kα辐射，粉末x射线衍射光谱没有尖锐的衍射峰；用氘代水测得的核磁共振氢谱在3.684±0.1、3.888±0.1、3.910±0.1、5.021±0.1、6.338±0.1、6.523±0.1、6.766±0.1、6.834±0.1、6.855±0.1、7.305±0.1、7.419±0.1、7.514±0.1、7.532±0.1、7.675±0.1和7.766±0.1ppm处有特征吸收峰。

11、本发明中，黄芩苷和配体的摩尔比为1:0.1～10，优选为1:0.2～5：进一步优选为1:0.5～1.5。

12、本发明还提供了所述的黄芩苷共无定形物的制备方法，将黄芩苷与配体在溶剂中进行反应，随后脱溶、干燥，即得；

13、所述溶剂中包含水。

14、本发明创新地研究表明，采用l-精氨酸、l-组氨酸、2-氨基吡啶中的至少一种作为配体，其意外地可以和黄芩苷结构适配，利于形成共无定型物。在该配体创新适配协同下，进一步配合制备过程的溶剂的联合控制，如此能够意外地实现协同，可以促使二者形成全新的共无定型物材料。

15、本发明中，所述的配体以及溶剂的联合是协同实现所述的共无定型成功制备，并改善其溶解度以及生物利用度的关键。在此基础上，进一步控制黄芩苷以及配体的比例以及处理温度等条件，可进一步改善制备效果和成本。

16、优选地，黄芩苷与配体的摩尔比为1:0.1～10，优选为1:0.2～5：进一步优选为1:0.5～1.5；

17、优选地，所述的溶剂为水，或者水-有机溶剂的混合溶剂，所述的有机溶剂为能溶于水的溶剂，优选为c1～c4的醇、丙酮、乙腈中的至少一种，进一步优选为甲醇、乙醇、异丙醇中的至少一种；

18、优选地，所述的溶剂中，所述的水的含量在45v％以上；本发明中，当采用所述的混合溶剂时，所述的水的含量优选在45～60v％。

19、本发明中，溶剂的用量可根据需要进行调整，例如，溶剂和黄芩苷的体积重量比在5ml/g以上，考虑到成本，可进一步为10～250ml/g，进一步为10～80ml/g。

20、优选地，反应的温度为20～65℃，优选为40～60℃；

21、优选地，反应的时间为1～10h，优选为1～8h，进一步优选为4～8h；

22、优选地，所述的脱溶手段为减压旋转蒸发；

23、优选地，减压旋转蒸发阶段的温度为30～65℃；

24、优选地，干燥的方式为真空干燥；

25、优选地，真空干燥后，在相对湿度小于30％rh环境下取出，得到所述的黄芩苷共无定形物。

26、本发明还提供了一种所述的黄芩苷共无定形物在制备抑菌抗炎、降压、抗过敏反应、抗氧化剂、抗凋亡、抗肿瘤、治疗心脑血管疾病、增强免疫力、保肝护肝的至少一种药物的应用。

27、本发明中，所述的黄芩苷共无定形物，基于黄芩苷-配体的联合，其不仅能够协同改善溶出、稳定性等利于制剂的效果，还能够协同改善生物利用度，进一步发挥和改善黄芩苷的治疗效果。也即是，本发明所述的黄芩苷共无定形物，可以适用于黄芩苷有效的任意适应症的治疗。

28、本发明还提供了一种药物组合物，其包含药学有效量的所述的黄芩苷共无定形物。

29、本发明所述的药物组合物，其还允许包含药学上可接受的辅料。

30、本发明所述的药物组合物，具有药学上可接受的给药剂型。

31、有益效果

32、本发明中提供的黄芩苷共无定形物与黄芩苷、l-精氨酸、l-组氨酸和2-氨基吡啶及其对应的物理混合物的粉末x射线图谱、核磁共振氢谱不同，因此所述的固体形态是完全不同于单体和物理混合物的新形态。

33、本发明将黄芩苷与l-精氨酸、l-组氨酸和2-氨基吡啶制备成共无定形物，稳定性良好，具有溶解度和溶出度优势，本发明形成的共无定形物提高了黄芩苷的溶解度，所制备的共无定形物的药理性质使共无定形物作为新的固体产品的应用性也得到提高。

34、此外，本发明所述的黄芩苷共无定型物，其在肌体内也能实现适配协同，有助于显著改善生物利用度。