利用HPLC测定曲格列汀原料药及其制剂中对映异构体杂质的方法与流程

本发明属于药物分析
技术领域：
，具体而言，本发明涉及一种利用hplc(高效液相色谱法)测定曲格列汀原料药及其制剂中对映异构体杂质的方法。
背景技术：
：琥珀酸曲格列汀(trelagliptinsμccinate，式1所示化合物)化学名为2-((6-((3r)-3-氨基-1-哌啶基)-3,4-二氢-3-甲基-2,4-二氧代-1(2h)-嘧啶基)甲基)-4-氟-苯甲腈琥珀酸盐，是由日本武田(takeda)公司原研的首个可以实现每周一次给药的小分子糖尿病药物，它是一种新型的治疗2型糖尿病的口服型二肽基肽酶iv(dpp-4)抑制剂，通过选择性、持续性抑制dpp-4，控制血糖水平。dpp-4是一种细胞表面的丝氨酸蛋白酶，能够引发肠促胰岛素(胰高血糖素样肽-1(glp-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(gip))的失活，而这两种肠降胰岛素在血糖调节中发挥着重要作用。通过抑制dpp-4，能够增加血糖水平依赖性胰岛素分泌，从而控制血糖水平。dpp-4抑制剂具有葡萄糖依赖性的刺激胰岛素分泌作用，其在有效控制血糖过程中不易引起低血糖事件，同时还保留胰岛β细胞功能等特点。与每日口服一次的传统降血糖药相比，琥珀酸曲格列汀只需每周口服一次，通过减少用药次数能够改善2型糖尿病患者对琥珀酸曲格列汀的用药依从性，从而使患者在长期治疗期间能够维持良好的血糖控制，预防并发症的发生和加重。琥珀酸曲格列汀片于2015年3月获得日本厚生劳动省(mhlw)的批准，用于2型糖尿病的治疗。原研的琥珀酸曲格列汀片(zafatek)为薄膜包衣片，分别有50mg/片和100mg/片两种规格，用法用量为每周服药一次，每次100mg)。琥珀酸曲格列汀的对映异构体杂质(s型)结构式为：琥珀酸曲格列汀作为近年上市的新药，其异构体杂质的检测方法尚未见专利和文献报道。现有专利cn104237421a提出了一种琥珀酸曲格列汀及其制剂的有关物质检测方法，其中所述有关物质是指琥珀酸曲格列汀合成过程中带有的杂质成分如溶剂、中间体、副产物等，并不能实现琥珀酸曲格列汀与其对映异构体杂质的分离，因此，创建一种分离分析琥珀酸曲格列汀与其对映异构体杂质的方法对于琥珀酸曲格列汀的原料药和制剂的质量控制具有非常重要的现实意义。技术实现要素：本发明旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。为此，本发明的一个目的在于提供一种快速分离分析曲格列汀原料药及其制剂中对映异构体杂质的方法，从而实现主药曲格列汀及其对映异构体杂质的有效分离与测定，保证曲格列汀原料药及其制剂的质量控制。在本发明的一个方面，本发明提供了一种利用hplc测定曲格列汀原料药及其制剂中对映异构体杂质的方法。所述方法的分析条件包括：采用硅胶表面涂敷有直链淀粉-三(3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯)为固定相的手性色谱柱；采用含有正己烷和碱性添加剂的混合溶液为流动相a，采用含有乙醇和碱性添加剂的混合溶液作为流动相b进行等度洗脱。由此，根据本发明实施例的利用hplc测定曲格列汀原料药及其制剂中对映异构体杂质的方法可以将曲格列汀或其盐与曲格列汀的对映异构体杂质进行有效分离，从而可以有效控制曲格列汀原料药及其制剂的质量，并且该检测方法专属性强、精密度高、准确性强、耐受性好，操作方便，可有效控制药品质量。根据本发明实施例的利用hplc测定曲格列汀原料药及其制剂中对映异构体杂质的方法，还可以具有以下附加技术特征：在本发明的一些实施例中，所述色谱柱的柱温20℃～30℃，优选25℃。由此，可以显著提高曲格列汀或其盐与曲格列汀的对映异构体杂质的分离效率。在本发明的一些实施例中，流动相流速为0.5～1.0ml/min，优选0.8ml/min。由此，可以进一步提高曲格列汀或其盐与曲格列汀的对映异构体杂质的分离效率。在本发明的一些实施例中，检测波长为270nm～280nm，优选278nm。由此，可以进一 步提高曲格列汀或其盐与曲格列汀的对映异构体杂质的分离效率。在本发明的一些实施例中，样品溶液的进样体积为5～20μl。由此，可以进一步提高曲格列汀或其盐与曲格列汀的对映异构体杂质的分离效率。在本发明的一些实施例中，所述样品溶液是将所述曲格列汀原料药及其制剂的样品用乙醇溶解配制而成的。在本发明的一些实施例中，所述曲格列汀为2-((6-((3r)-3-氨基-1-哌啶基)-3,4-二氢-3-甲基-2,4-二氧代-1(2h)-嘧啶基)甲基)-4-氟-苯甲腈及其药学上可接受的盐，如琥珀酸盐，盐酸盐，优选为琥珀酸盐。在本发明的一些实施例中，所述曲格列汀对映异构体杂质为2-((6-((3s)-3-氨基-1-哌啶基)-3,4-二氢-3-甲基-2,4-二氧代-1(2h)-嘧啶基)甲基)-4-氟-苯甲腈及其药学上可接受的盐，如琥珀酸盐，盐酸盐，优选为琥珀酸盐。在本发明的一些实施例中，所述手性色谱柱选自chiralpakad或chiralpakad-h，优选为chiralpakad-h。在本发明的一些实施例中，所述流动相a和流动相b的体积比为(60：40)～(45：55)，优选为55：45。由此，可以进一步提高r和s两种构型化合物的分离度。在本发明的一些实施例中，所述碱性添加剂为二乙胺或丁胺，优选为二乙胺。由此，可以有效改善色谱峰的峰形。在本发明的一些实施例中，所述流动相a中碱性添加剂的含量为0.1体积％～0.4体积％，优选为0.3体积％。由此，可以进一步提高r和s两种构型化合物的分离度。在本发明的一些实施例中，所述流动相b中碱性添加剂的含量为0.1体积％～0.4体积％，优选为0.3体积％。由此，可以进一步提高r和s两种构型化合物的分离度。在本发明的一些实施例中，所述曲格列汀制剂包括药学上可接受的给药剂型，优选为片剂、胶囊剂、颗粒剂等。根据本发明的具体实施例，利用hplc测定曲格列汀原料药及其制剂中对映异构体杂质的方法，可以依照以下步骤实现：(1)取待检测样品适量，用乙醇溶解，配制成每1ml约含0.5mg的样品溶液。(2)采用硅胶表面涂敷有直链淀粉-三(3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯)为固定相的手性色谱柱，以含有正己烷和二乙胺的混合溶液为流动相a(其中，流动相a中含有0.3体积％的二乙胺)，含有乙醇和二乙胺的混合溶液为流动相b(其中，流动相b含有0.3体积％的二乙胺)，并且流动相a与流动相b的比例为体积比55％：45％进行等度洗脱，其中，设置色谱柱柱温为20℃～30℃，优选为25℃。流动相的流速为0.5～1.0ml/min，优选为0.8ml/min，检测波长为270nm～280nm，优选为278nm。(3)取(1)的样品溶液进样量5～20μl，优选为10μl，注入高效液相色谱仪，完成曲格列汀原料药及制剂中对映异构体杂质的测定。附图说明图1显示了根据本发明实施例1，方法学验证中专属性项下空白溶液的hplc图；图2显示了根据本发明实施例1，方法学验证中专属性项下分离度溶液的hplc图；图3显示了根据本发明实施例1，方法学验证中定量限和检测限项下定量限(loq)溶液的hplc图；图4显示了根据本发明实施例1，方法学验证中定量限和检测限项下检测限(lod)溶液的hplc图；图5显示了根据本发明实施例1，方法学验证中线性项下琥珀酸曲格列汀对映异构体杂质的线性回归图；图6显示了根据本发明实施例2，分离度测试液检测的hplc图；图7显示了根据本发明实施例2，琥珀酸曲格列汀样品溶液检测的hplc图；图8显示了根据本发明实施例2，琥珀酸曲格列汀片样品溶液检测的hplc图；图9显示了根据本发明实施例3，分离度测试液检测的hplc图；图10显示了根据本发明实施例4，分离度测试液检测的hplc图；图11显示了根据本发明实施例5，分离度测试液检测的hplc图；图12显示了根据本发明实施例7，分离度测试液检测的hplc图。具体实施方式提供以下实施例以进一步举例说明本发明及其实施方式。在实施例中给出的具体详细内容仅是出于举例说明的目的，而不是应将其解释为限制本发明。实施例中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。琥珀酸曲格列汀对照品(自制，批号：tre-rs20140901)；琥珀酸曲格列汀对映异构体对照品(自制，批号：ws1002-048-05)；琥珀酸曲格列汀原料药(自制，批号：tre-20140801)；琥珀酸曲格列汀片剂(自制，规格：50mg，批号：14092501)。实施例1：仪器：agilent1100高效液相色谱仪，紫外检测器色谱柱：chiralpakad-h(4.6*250mm，5μm)流动相a：含有正己烷和二乙胺的混合溶液(含0.3体积％的二乙胺)流动相b：含有乙醇和二乙胺的混合溶液(含0.3体积％的二乙胺)等度洗脱：流动相a(％)：流动相b(％)＝55:45流动相流速：0.8ml/min检测波长：278nm柱温：25℃样品溶液进样体积：10μl溶剂：乙醇对映异构体的方法学验证：1、系统适用性琥珀酸曲格列汀对映异构体对照溶液：精密称取琥珀酸曲格列汀对映异构体对照品适量，加乙醇溶解并定量稀释制成每1ml含2.5μg的溶液。取琥珀酸曲格列汀对映异构体对照溶液，按上述条件连续进样6针，按上述色谱条件进入色谱系统，结果如下：结论：0.5％对映异构体对照溶液连续进样6针峰面积的rsd为0.9％(2015版中国药典要求不大于10％)，符合要求。2、专属性空白溶液：乙醇分离度溶液：分别精密称取琥珀酸曲格列汀对照品和琥珀酸曲格列汀对映异构体对照品适量，用乙醇溶解并稀释制成每1ml含琥珀酸曲格列汀0.5mg和琥珀酸曲格列汀对映异构体2.5μg的混合溶液，作为分离度溶液。取空白溶液、分离度溶液分别按上述色谱条件进入色谱系统，结果见附图1和附图2，结果如下：组分名称保留时间(分钟)相对保留时间分离度曲格列汀对映异构体(s型)16.10.86---曲格列汀(r型)18.81.003.8结论：空白溶液对各峰检测无干扰，曲格列汀和对映异构体杂质间的分离度为3.8(2015 版中国药典要求不小于1.5)，方法专属性符合要求。3、定量限和检测限空白溶液：乙醇定量限溶液：精密量取系统适用性项下的琥珀酸曲格列汀对映异构体对照溶液适量，用乙醇进行逐步稀释，选取主峰的信噪比约为10的溶液为定量限溶液。检测限溶液：精密量取定量限溶液3ml于10ml量瓶中，用乙醇稀释至刻度，摇匀。取定量限溶液和检测限溶液，分别按上述色谱条件进入色谱系统，结果见附图3和附图4，结果如下：溶液名称浓度(μg/ml)限度(％)信噪比定量限溶液0.10000.0211检测限溶液0.03000.0063结论：该分析方法定量限为0.1000μg/ml(0.02％)，检测限为0.0300μg/ml(0.006％)，该分析方法的检测灵敏度高。4、线性精密称取琥珀酸曲格列汀对照品适量，加乙醇超声使溶解并制成一定浓度的线性储备液，用乙醇将线性储备液稀释制成不同浓度水平的线性溶液，按上述色谱条件分别进入色谱系统，以峰面积a对琥珀酸曲格列汀对映异构体浓度c(μg/ml)进行线性回归，所得线性回归图见附图5，结果如下：结论：线性回归方程为：a＝18.43766c+0.10296，相关系数r＝0.99998，表明对映异构体杂质在0.1000～5.002μg/ml浓度范围内线性关系良好。5、准确度琥珀酸曲格列汀对映异构体加样回收贮备液：精密称取琥珀酸曲格列汀对映异构体对照品适量，加乙醇溶解并定量稀释制成每1ml含25μg的溶液。100％加样回收溶液：取琥珀酸曲格列汀样品约25mg，精密称定，置50ml量瓶中，加琥珀酸曲格列汀对映异构体加样回收贮备液5ml置于同一量瓶中，再加乙醇超声溶解并稀释至刻度，摇匀。平行配制6份。依次取各100％加样回收溶液进样，按上述色谱条件进入色谱系统，按照下列公式计算回收率：式中m测得量为加样回收样品溶液中测得对映异构体的质量(由线性方程计算所得)，mg；m样品中含有量为样品溶液中测得对映异构体的质量(由线性方程计算所得)，mg；m加入量为样品中加入的加样回收贮备液所含的对映异构体的质量，mg。6份加样回收溶液中对映异构体杂质回收率结果如下：结论：6份琥珀酸曲格列汀对映异构体杂质100％加样回收溶液回收率为97.2％～98.5％(2015版中国药典要求回收率在92％～105％之间)，回收率符合要求，准确度良好。6、耐用性(柱温、流速、流动相比例变化对曲格列汀r型和s型分离度的影响)空白溶液：乙醇琥珀酸曲格列汀对映异构体对照溶液：同系统适用项下琥珀酸曲格列汀对映异构体对照溶液。样品溶液：取琥珀酸曲格列汀样品约25mg，精密称定，置50ml量瓶中，用乙醇超声溶解并用乙醇稀释至刻度，摇匀。分离度溶液：同专属性项下分离度溶液。取琥珀酸曲格列汀对映异构体对照溶液、分离度溶液和样品溶液分别进入色谱系统，结果如下：结论：在原始条件的基础上，改变色谱条件如流速变化±0.1ml/min，柱温变化±2℃和流动相比例变化±2％，曲格列汀和曲格列汀对映异构体峰之间的分离度均大于3.0(2015版中国药典要求不小于1.5)，耐用性符合要求。实施例2仪器：agilent1100高效液相色谱仪，紫外检测器色谱柱：chiralpakad-h(4.6*250mm，5μm)流动相a：含有正己烷和二乙胺的混合溶液(含0.3体积％的二乙胺)流动相b：含有乙醇和二乙胺的混合溶液(含0.3体积％的二乙胺)等度洗脱：流动相a(％)：流动相b(％)＝55:45流速：0.8ml/min检测波长：278nm柱温：25℃进样体积：10μl试验步骤：琥珀酸曲格列汀对映异构体贮备液：精密称取琥珀酸曲格列汀对映异构体对照品约10mg，置50ml量瓶中，加乙醇适量超声溶解并稀释至刻度，摇匀。分离度测试液：精密称取琥珀酸曲格列汀原料药约10mg，置100ml量瓶中，加适量乙醇超声溶解后，取琥珀酸曲格列汀对映异构体贮备液5ml于同一量瓶中，用乙醇稀释至刻度，摇匀。琥珀酸曲格列汀样品溶液：精密称取琥珀酸曲格列汀原料药25.06mg，置50ml量瓶中，加乙醇适量，超声使溶解，用乙醇稀释至刻度，摇匀。琥珀酸曲格列汀片样品溶液：取琥珀酸曲格列汀片1片(规格：50mg)，置100ml量瓶中，加乙醇适量超声使溶解，用乙醇稀释至刻度，摇匀，过滤，取续滤液。分别取分离度测试液、琥珀酸曲格列汀样品溶液、琥珀酸曲格列汀片样品溶液在上述色谱条件下进行高效液相色谱分析，记录色谱图，结果见附图6、附图7、附图8。图6中保留时间为18.791min的峰为曲格列汀，保留时间为16.093min的峰为曲格列汀对映异构体杂质。曲格列汀与其对映异构体杂质之间的分离度为3.78(2015版中国药典要求不小于1.5)，色谱图表明曲格列汀与其对映异构体杂质可以在同一色谱条件下达到良好的分离。图7中保留时间为18.884min的峰为曲格列汀，对映异构体杂质未检出(低于检测限，即面积归一化含量小于<0.006％)。曲格列汀峰的理论塔板数为9662(2015版中国药典要求不小于3000)，拖尾因子为1.15(2015版中国药典要求不大于2.0)，色谱图表明曲格列汀峰形好，该检测方法能检测出琥珀酸曲格列汀对映异构体杂质的含量，有效控制药品的质量。图8中保留时间为18.890min的峰为曲格列汀，对映异构体杂质未检出(低于检测限，即面积归一化含量小于<0.006％)。曲格列汀峰的理论塔板数为9641(2015版中国药典要求不小于3000)，拖尾因子为1.15(2015版中国药典要求不大于2.0)，色谱图表明曲格列汀峰形好，该检测方法能检测出琥珀酸曲格列汀对映异构体杂质的含量，有效控制药品的质量。实施例3仪器：agilent1100高效液相色谱仪，紫外检测器色谱柱：chiralpakad-h(4.6*250mm，5μm)流动相a：含有正己烷和二乙胺的混合溶液(含0.2体积％的二乙胺)流动相b：含有乙醇和二乙胺的混合溶液(含0.2体积％的二乙胺)等度洗脱：流动相a(％)：流动相b(％)＝60:40流速：1.0ml/min检测波长：278nm柱温：25℃进样体积：10μl试验步骤：琥珀酸曲格列汀对映异构体贮备液：精密称取琥珀酸曲格列汀对映异构体对照品约10mg，置50ml量瓶中，加乙醇适量超声溶解并稀释至刻度，摇匀。分离度测试液：精密称取琥珀酸曲格列汀原料药约10mg，置100ml量瓶中，加适量乙醇超声溶解后，取琥珀酸曲格列汀对映异构体贮备液5ml于同一量瓶中，用乙醇稀释至刻度，摇匀。取分离度测试液在上述色谱条件下进行高效液相色谱分析，记录色谱图，结果见附图9。图9中保留时间为17.336min的峰为曲格列汀，保留时间为15.093min的峰为曲格列汀对映异构体杂质。曲格列汀与其对映异构体杂质之间的分离度为3.21(2015版中国药典要求不小于1.5)，色谱图表明曲格列汀与其对映异构体杂质可以在同一色谱条件下达到良好的分离。实施例4仪器：agilent1100高效液相色谱仪，紫外检测器色谱柱：chiralpakad-h(4.6*250mm，5μm)流动相a：含有正己烷和丁胺的混合溶液(含0.4体积％的丁胺)流动相b：含有乙醇和丁胺的混合溶液(含0.4体积％的丁胺)等度洗脱：流动相a(％)：流动相b(％)＝50:50流速：0.5ml/min检测波长：278nm柱温：25℃进样体积：10μl试验步骤：琥珀酸曲格列汀对映异构体贮备液：精密称取琥珀酸曲格列汀对映异构体对照品约10mg，置50ml量瓶中，加乙醇适量超声溶解并稀释至刻度，摇匀。分离度测试液：精密称取琥珀酸曲格列汀原料药约10mg，置100ml量瓶中，加适量乙 醇超声溶解后，取琥珀酸曲格列汀对映异构体贮备液5ml于同一量瓶中，用乙醇稀释至刻度，摇匀。取分离度测试液在上述色谱条件下进行高效液相色谱分析，记录色谱图，结果见附图10。图10中保留时间为25.803min的峰为曲格列汀，保留时间为22.652min的峰为曲格列汀对映异构体杂质。曲格列汀与其对映异构体杂质之间的分离度为3.73(2015版中国药典要求不小于1.5)，色谱图表明曲格列汀与其对映异构体杂质可以在同一色谱条件下达到良好的分离。实施例5仪器：agilent1100高效液相色谱仪，紫外检测器色谱柱：chiralpakad-h(4.6*250mm，5μm)流动相a：含有正己烷和二乙胺的混合溶液(含0.1体积％的二乙胺)流动相b：含有乙醇和二乙胺的混合溶液(含0.1体积％的二乙胺)等度洗脱：流动相a(％)：流动相b(％)＝45:55流速：0.6ml/min检测波长：278nm柱温：25℃进样体积：10μl试验步骤：琥珀酸曲格列汀对映异构体贮备液：精密称取琥珀酸曲格列汀对映异构体对照品约10mg，置50ml量瓶中，加乙醇适量超声溶解并稀释至刻度，摇匀。分离度测试液：精密称取琥珀酸曲格列汀原料药约10mg，置100ml量瓶中，加适量乙醇超声溶解后，取琥珀酸曲格列汀对映异构体贮备液5ml于同一量瓶中，用乙醇稀释至刻度，摇匀。取分离度测试液在上述色谱条件下进行高效液相色谱分析，记录色谱图，结果见附图11。图11中保留时间为19.567min的峰为曲格列汀，保留时间为17.206min的峰为曲格列汀对映异构体杂质。曲格列汀与其对映异构体杂质之间的分离度为3.44(2015版中国药典要求不小于1.5)，色谱图表明曲格列汀与其对映异构体杂质可以在同一色谱条件下达到良好的分离。实施例6仪器：agilent1100高效液相色谱仪，紫外检测器色谱柱：chiralpakad-h(4.6*250mm，5μm)流动相a：正己烷流动相b：乙醇流速：0.8ml/min检测波长：278nm柱温：25℃进样体积：10μl试验步骤：琥珀酸曲格列汀对映异构体贮备液：精密称取琥珀酸曲格列汀对映异构体对照品约10mg，置50ml量瓶中，加乙醇适量超声溶解并稀释至刻度，摇匀。分离度测试液：精密称取琥珀酸曲格列汀原料药约10mg，置100ml量瓶中，加适量乙醇超声溶解后，取琥珀酸曲格列汀对映异构体贮备液5ml于同一量瓶中，用乙醇稀释至刻度，摇匀。取分离度测试液在上述色谱条件下进行高效液相色谱分析，记录色谱图。曲格列汀与其对映异构体杂质之间未分离，两者的峰形均严重拖尾。结果说明流动相中添加二乙胺或丁胺的作用不仅仅可以改善色谱峰的峰形，而且能提高曲格列汀与其对映异构体杂质之间的分离度。实施例7仪器：agilent1100高效液相色谱仪，紫外检测器色谱柱：chiralpakas-h(4.6*150mm，5μm)流动相a：含有正己烷和二乙胺的混合溶液(含0.3体积％的二乙胺)流动相b：含有乙醇和二乙胺的混合溶液(含0.3体积％的二乙胺)等度洗脱：流动相a(％)：流动相b(％)＝55:45流速：0.8ml/min检测波长：278nm柱温：25℃进样体积：10μl试验步骤：琥珀酸曲格列汀对映异构体贮备液：精密称取琥珀酸曲格列汀对映异构体对照品约10 mg，置50ml量瓶中，加乙醇适量超声溶解并稀释至刻度，摇匀。分离度测试液：精密称取琥珀酸曲格列汀原料药约10mg，置100ml量瓶中，加适量乙醇超声溶解后，取琥珀酸曲格列汀对映异构体贮备液5ml于同一量瓶中，用乙醇稀释至刻度，摇匀。取分离度测试液在上述色谱条件下进行高效液相色谱分析，记录色谱图，结果见附图12。图12中保留时间为5.319min的峰为曲格列汀，保留时间为6.349min的峰为曲格列汀对映异构体杂质。曲格列汀与其对映异构体杂质之间的分离度为1.98，色谱图表明采用手性色谱柱chiralpakas-h(4.6*150mm，5μm)分离曲格列汀与其对映异构体杂质的效果不如chiralpakad-h(4.6*250mm，5μm)。分离度较小的情况下将影响曲格列汀与对映异构体杂质的峰面积的积分，导致检测结果不准确。在本发明的描述中，需要理解的是，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。在本发明的描述中，“多个”的含义是两个或两个以上，除非另有明确具体的限定。在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。当前第1页12