含吡咯－羟吲哚衍生物的孕酮受体调节剂及其应用的制作方法

专利名称:含吡咯－羟吲哚衍生物的孕酮受体调节剂及其应用的制作方法
背景技术：
孕酮受体(PR)激动剂和拮抗剂，也称作PR调制剂，已被描述成可用于避孕和许多其它适应症。
美国专利6,562,857描述了作为PR激动剂的化合物。它们以下式化合物或其可药用盐为特征 其中T是0或者不存在；R1和R2各自独立地是氢，烷基或取代的烷基；或者R1和R2合起来形成一个环并一起含有-CH2(CH2)nCH2-；n是1至5；R3是氢；R4是氢或卤素；R5是氢或烷基；R6是氢或烷基。
需要的是新颖的PR调制剂，它们可作为避孕药使用而无需孕激素激动剂或雌激素激动剂。
发明概要在一个方面，本发明提供了PR调制剂。
在另一方面，本发明提供了一种式I化合物，其中R1至R9定义如下。
在又一方面，本发明提供了制备本发明化合物的方法。
在另一方面，本发明提供了含有本发明化合物的药物组合物。
在另一方面，本发明提供了本发明化合物在激素替代疗法和使动情期同步中的应用，以及用于处理避孕、激素肿瘤病、痛经、功能不良性子宫出血、经前综合症和经前焦虑症的症状，周期相关症状的用途和用于引发闭经。
在又一方面，本发明提供了含有本发明化合物的试剂盒。
本发明的其它方面和优点被进一步描述在以下对其优选实施方案的详细说明中。
发明详述根据本发明制备的化合物是孕酮受体(PR)拮抗剂，它们可用于各式各样的用途。当用于避孕时，PR拮抗剂可按照无需共施药的方案施用，即，在没有孕激素激动剂或雌激素激动剂的条件下施用。因此，本发明提供了没有孕激素激动剂或雌激素激动剂的副作用的用药方案。或者是，这种PR拮抗剂也可按照与诸如孕激素激动剂或雌激素激动剂等药物共施用的方案给药。
本发明提供了式I化合物或其可药用盐、前药或互变异构体 其中，R1是氢，烷基，取代的烷基，环烷基，取代的环烷基，C3-C6烯基，取代的C3-C6烯基，C3-C6炔基，或取代的C3-C6炔基；R2和R3独立地选自氢、烷基或取代的烷基；或者R2和R3合起来形成一个环并一起含有-CH2-(CH2)n-CH2-，其中n是0(即，一个化学键)、1、2或3；R4是氢或卤素；R5是氢；R6是氢或卤素；R7是氢，烷基，取代的烷基，或卤素；R8是氢；R9是氢，烷基，取代的烷基，或COORA；RA是烷基或取代的烷基。
本发明还提供了式I化合物或其可药用的盐、前药或互变异构体
其中，R1是氢，烷基，取代的烷基，环烷基，C3-C6烯基，或C3至C6炔基；R2和R3独立地选自氢、烷基或取代的烷基；或者R2和R3合起来形成一个环并一起含有-CH2-(CH2)n-CH2-，其中n是0(即，一个化学键)、1、2或3；R4是氢或卤素；R5是氢；R6是氢或卤素；R7是氢，烷基或卤素；R8是氢；R9是氢，烷基，取代的烷基，或COORA；RA是烷基或取代的烷基。
在一项实施方案中，R1是氢或烷基，R2和R3合起来形成一个环并一起含有-CH2-(CH2)n-CH2-，其中n是1或2。在另一实施方案中，R2或R3，或者二者，是C1-C6烷基。例如，R2或R3之一，或二者都可是乙基。在另一实例中，R2或R3，或者二者，是甲基。在另一实施方案中，R9是取代的或未被取代的C1-C6烷基。例如，R9可以是甲基或乙基。在另一实例中，R9是被苯基取代的C1-C2烷基。在又一实施方案中，R9是COORA。在一个实例中，RA是叔丁基。
最好是，在结构中含有卤素的情形，该卤素是F。然而，也可以选择其它的卤素，例如Cl、I或Br。在一项实施方案中，R6是F。在另一实施方案中，R4是F。
在R1和/或R9是取代的烷基的情形，该烷基最好是被卤素、腈或苯环取代。在一项实施方案中，在R1是环烷基的情形，它是C3-C6环烷基。
优选R4和R6中至少有一个是卤素，更优选是氟。优选R6是卤素，更优选是氟。R1优选是氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基或C3-C6烯基，更优选是氢、C1-C4烷基、烯丙基或环戊基，更加优选的是氢或烯丙基，最好是氢。R2和R3优选独立地选自氢和C1-C6烷基，更优选选自氢和C1-C4烷基，最好是独立地选自氢、甲基和乙基。或者，R2和R3代表-CH2-(CH2)n-CH2-，其中n优选是0、1或2，更优选是1或2。R7优选是氢、卤素或C1-C6烷基；更优选是氢或C1-C4烷基，最好是氢。R9优选是C1-C6烷基，更优选是C1-C4烷基，最优选是甲基。
根据本发明使用的化合物可以含有一个或多个不对称中心，因此会产生旋光异构体和非对映体。在不管立体化学结构进行表述时，化合物可包括旋光异构体和非对映体；外消旋物和被拆分的对映异构纯的R和S立体异构体；R和S立体异构体的其它混合物；以及它们的可药用盐。
这里使用的术语“烷基”是指直链和支链的饱和脂族烃基，有约1-8个碳原子，最好是约1-6个碳原子(即，C1、C2、C3、C4、C5或C6)。
这里使用的术语“烯基”是指有一个或多个碳-碳双键并含有约3至约8个碳原子的直链或支链烷基。术语烯基优选指有1或2个碳-碳双键和3至约6个碳原子的烷基。
这里使用的术语“炔基”是指有一个或多个碳-碳三键并含有3至约8个碳原子的直链或支链烷基。术语炔基优选指有1或2个碳-碳三键和3至约6个碳原子的烷基。
术语“取代的烷基”、“取代的烯基”和“取代的炔基”分别指有一个或多个取代基的烷基、烯基和炔基，这些取代基包括但不限于卤素，CN，OH，NO2，氨基，芳基，杂环基，芳基，烷氧基，芳氧基，烷氧基，烷基羰基，烷基羧基，氨基和芳硫基，这些基团可以任选地被取代。
这里使用的术语“酰基”指羰基取代基，即一个C(O)(R)基团，其中R是一个直链或支链的饱和的脂族烃基，包括但不限于，烷基、烯基和炔基。该R基优选有1至约8个碳原子，更优选有1至约6个碳原子。术语“取代的酰基”指被1个或多个基团，包括卤素、CN、OH和NO2，取代的酰基。
这里使用的术语“芳基”指一种芳族体系，它可包括一个单环或多个稠合或连接在一起的芳族环，其中至少一部分稠合或连接的环形成共轭的芳族系。芳基包括但不限于苯基、萘基、联苯基、蒽基、四氢萘基、菲基、茚基、苯并萘基、芴基和咔唑基。
术语“取代的芳基”指被一个或多个取代基取代的芳基，这些取代基包括卤素、CN、OH、NO2、氨基、烷基、环烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳氧基、烷氧基、烷基羰基、烷基羧基、烷氨基和芳硫基，它们可以任选地被取代。取代的芳基优选被1至约4个取代基取代。
这里使用的术语“杂环”是指稳定的4-7元单环或多环的杂环，可以是饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的。杂环在其骨架中有碳原子和一个或多个杂原子，包括氮、氧和硫原子。杂环在其环的骨架中优选有约1-4个杂原子。当杂环在环的骨架中含有氮或硫原子时，该氮或硫原子可以被氧化。术语“杂环”也指其中一个杂环与一个芳基环稠合的多环。该杂环可以通过杂原子或碳原子与芳基环连接，只要所形成的杂环结构是化学上稳定的。
许多杂环基团是本领域已知的，包括但不限于，含氧环、含氮环、含硫环、含混合杂原子的环、稠合的含杂原子的环及它们的组合。含氧环包括但不限于呋喃基、四氢呋喃基、吡喃基、吡喃酮基和二氧杂环己烯基环。含氮环包括但不限于吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、吡啶基、哌啶基、2-氧代哌啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、哌嗪基、氮杂环庚三烯基、三嗪基、吡咯烷基环。含硫环包括但不限于噻吩基和二硫杂环戊二烯基环。含混合杂原子的环包括但不限于氧硫杂环戊烯基、唑基、噻唑基、二唑基、三唑基、二唑基、噻唑基、嗪基、噻嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基亚砜、氧杂环庚三烯基、硫杂环庚三烯基和二氮杂环庚三烯基环。稠合的含杂原子环包括但不限于苯并呋喃基、硫茚基、吲哚基、苯并吡咯基、4-氮茚基、吡喃并吡咯基、异吲唑基、吲哚并嗪基、苯并唑基、苯邻甲内酰胺基、苯并吡喃基、喹啉基、异喹啉基、苯并二唑基、二氮杂萘基、苯并噻吩基、吡啶并吡啶基、苯并嗪基、呫吨基、吖啶基和嘌呤基环。
这里使用的“取代的杂环”指有一个或多个取代基的杂环基团，这些取代基包括卤素、CN、OH、NO2、氨基、烷基、环烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳氧基、烷氧基、烷基羰基、烷基羧基、烷氨基和烷硫基，它们可以任选地被取代。取代的杂环基团优选有1-4个取代基。
这里使用的术语“芳硫基”指S(芳基)基团，其中连接点是经由硫原子，并且芳基可以任选地被取代。这里使用的术语“烷氧基”指O(烷基)基团，其中连接点是经由氧原子，并且烷基可任选地被取代。这里使用的术语“芳氧基”指O(芳基)基团，其中连接点经由氧原子，并且芳基可任选地被取代。
这里使用的“烷羰基”指C(O)(烷基)基团，其中连接点经由羰基部分的碳原子，并且烷基可任选地被取代。
这里使用的术语“烷基羧基”指C(O)O(烷基)基团，其中连接点经由羧基部分的碳原子，烷基可任选地被取代。
这里使用的术语“氨基烷基”指仲胺和叔胺，其中连接点经由氮原子，且烷基可任选地被取代。多个烷基可以相同或不同。
这里使用的术语“卤素”指Cl、Br、F或I基团。
本发明化合物包括该结构的互变异构形式，只要其具有所画出的结构的生物活性特性。另外，本发明化合物可以以由药学或生理学可接受的酸、碱、碱金属和碱土金属衍生的盐的形式使用。
可药用的盐可以由有机和无机酸形成，例如，乙酸、丙酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、丙二酸、扁桃酸、苹果酸、苯二甲酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、甲磺酸、萘磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、樟脑磺酸和已知可药用的类似酸。盐也可以由无机碱形成，优选碱金属盐，例如，钠、锂或钾盐，以及有机碱，例如铵，一、二和三甲铵，一、二和三乙胺，一、二和三丙铵(异和正)，乙基二甲基铵，苄基二甲铵，环己铵，苄铵，二苄胺，哌啶，吗啉，吡咯烷，哌啶，1-甲基哌啶，4-乙基吗啉，1-异丙基吡咯烷，1，4-二甲基哌嗪，1-正丁基哌啶，2-甲基哌啶，1-乙基-2-甲基哌啶，一、二和三乙醇铵，乙基二乙醇胺，正丁基单乙醇胺，三(羟甲基)甲铵，苯基单乙醇胺等。
生理上可接受的碱金属盐和碱土金属盐可包括但不限于酯和氨基甲酸酯形式的钠、钾、钙和镁盐。其它的常规“前药”形式也可以使用，它在以这种形式释放出时在体内转化成活性部分。
这些盐及本发明的其它化合物可以是酯、氨基甲酸酯和其它常规的“前药”形式，它们在以这种形式服用时，在体内转化成活性部分。在一项实施方案中，该前药是酯类。例如见B.Testa和J.Caldwell，“Prodrugs RevisitedThe‘Ad Hoc’Approach as a Complement toLigand Design”，Medicinal Research Review，16(3)233-241，ed.，John Wiley & Sons(1996)。
如本文所述，式I化合物和/或其盐、前药或互变异构体，是按照所述的用于避孕、治疗或预防的目的的方案服用的。
这里所讨论的化合物也包括通过细胞或患者对本发明化合物进行加工形成的唯一产物“代谢物”。代谢物最好是在体内形成。
本发明化合物容易由本领域技术人员按照以下方案由市售的起始物或可以用文献方法制备的起始物制备。这些方案说明了本发明代表性化合物的制备方法。这些方法或本领域已知的其它方法的变化，容易被本领域技术人员根据其中提供的信息加以利用。
方案1 按照方案1，适当取代的羟吲哚(1)用合适的碱(通常2或更多摩尔当量)和烷基化试剂处理以得到3，3-取代的羟吲哚(2)。合适的碱包括烷基锂、叔丁醇钾、六甲基二硅杂氮烷钠盐和类似的碱。碱也可以与一种添加剂联合使用。通常本发明化合物用正丁基锂作为碱在氯化锂存在下于无水THF中制备。烷基化试剂通常是烷基卤化物(例如溴或碘化物)，但也可以是三氟甲磺酸盐、甲苯磺酸盐或甲磺酸盐。如果使用一当量的烷基化试剂，则形成的羟吲哚是单取代的。如果用2当量，则羟吲哚是二取代的。如果烷基化试剂是双功能的(例如在烷基链的两端各有一个卤基或其它离去基团)，则生成一个螺环。
随后将3，3-取代的羟吲哚(2)溴化，得到溴化的化合物(3)。溴化反应宜用溴在例如二氯甲烷或乙酸等溶剂中进行，可以用添加剂如乙酸钠将其缓冲。溴化也可以用N-溴代丁二酰亚胺或溴化吡啶完成。然后在钯催化剂和合适的偶合配偶物作用下将溴化物(3)转化成化合物(4)。该偶合配偶物可以由吡咯(5)和二异丙基氨基化锂及硼酸三烷基酯原位形成，或者可以是预形成的一代硼酸(6)。钯源通常是四(三苯膦)合钯(O)或其它合适的来源，例如在三丁基膦存在下的二亚苄基丙酮合钯(Fu，G.C等，Journal of thd AmericanChemical Society，2000，122，4020，对于供选择的催化剂体系，还参见Hartwig，J.F.等，Journal of Organic Chemistry，2002，67，5553)。反应中还要求有碱，通常的选择是碳酸钠或钾、氟化铯、氟化钾、磷酸钾或一种叔胺碱，例如三乙胺，但也可以用其它碱。溶剂的选择包括THF，二甲氧基乙烷，二烷，乙醇，水和甲苯。根据偶合配偶物和试剂的反应活性，如果需要，该反应可在最高达溶剂的沸点下进行，或者甚至在微波辐射下加速反应。
当想要R1是取代的烷基时，则在R1是H时将化合物(4)用合适的碱(例如氢化钠、叔丁醇钾或碳酸铯)在溶剂如THF或DMF中处理，随后用合适的烷基化试剂处理。该烷基化试剂通常是烷基卤化物，或是烷基磺酸酯(例如甲苯磺酸酯，甲磺酸酯或三氟甲磺酸酯)。
方案2 另一方法可以用来制备R9为氢的化合物(4)。这一方法需要在上述条件下用式(7)的吡咯硼酸偶合溴化物(3)。化合物(8)随后可以转化成腈(9)。这最适宜通常与氯磺酰异氰酸酯反应，随后用DMF处理来进行，但是也有其它方法可供采用。然后除去碳酸叔丁酯保护基团以得到产物(4)，R9＝H。见方案2。
当羟吲哚(1)无市售商品时，它可以按照方案3制备。例如，2，6-二氟苯胺(10)在乙酸中于氧化剂如过硼酸钠作用下被氧化成化合物(11)。化合物(11)随后通过在合适的溶剂(通常为DMF)中于碱(氢化钠或碳酸烷基酯)存在下加入丙二酸二烷基酯(通常为二甲酯或二乙酯)转化成化合物(12)。然后将化合物(12)用含水强酸(盐酸)水解和脱羧基，得到化合物(13)。化合物(13)随后被还原(氢气和过渡金属催化剂，例如碳载钯，或者利用在盐酸或乙酸中溶解的金属如锡、锌或铁还原)。回收的产物是羟吲哚(14)。如果条件温和，有时会分离出中间体羧酸(15)。在这种情况通过在沸腾的乙醇里用对甲苯磺酸处理可以将环闭合。
或者是，化合物(1)至(3)可以按照美国临时专利申请No.60/676,149和60/676,381中描述的方法制备，上述专利申请在这里全文引用作为参考。
如果有适当取代的起始物(10)，则这一方法对于其它的取代型式也有效。
方案3 在一项实施方案中，本发明化合物的制备方法是(a)将任选被取代的羟吲哚烷基化；(b)将步骤(a)的产物溴化；和(c)将步骤(b)的产物与2-氰基吡咯偶合。任选被取代的羟吡咯具有以下结构，其中R4至R6见以上说明。
步骤(a)的产物具有以下结构，其中R2至R6定义如上。
步骤(b)的产物通常具有以下结构，其中R2至R6定义如上 用来制备3，3-取代的羟吲哚的氰基吡咯具有以下结构，其中R7至R9定义如上 或者，该氰基吡咯通过二异丙基氨基化锂、硼酸三烷基酯及下式结构的吡咯反应来制备，其中R7至R9定义如上 在另一实施方案中，一种制备本发明化合物的方法包括(a)5-溴代羟吲哚和含保护基团的吡咯硼酸偶合；(b)将步骤(a)的产物转化成腈；和(c)从步骤(b)的产物中除去保护基团。该吡咯硼酸任选地具有以下结构，其中R7和R8定义如上 另外，步骤(b)的产物具有以下结构，其中R2至R8定义如上 在另一实施方案中，本发明提供了一种制备本发明化合物的方法，其中包括(a)将任选被取代的以下结构的羟吲哚烷基化，其中R4至R6定义如上。
(b)将步骤a)的产物溴化，形成以下结构的化合物，其中R2至R6定义如上。
(c)将步骤b)的产物与以下结构的2-氰基吡咯偶合，其中R7至R9的定义如上。
或者是，步骤b)的产物与作为二异丙基氨基化锂、硼酸三烷基酯和下式结构的吡咯反应的产物的2-氰基吡咯偶合，其中R7至R9定义如上 本发明包括含有一种或多种本发明化合物和一种可药用载体或赋形剂的药物组合物。本发明还包括治疗方法，该方法包括对哺乳动物施用药学有效量的上述一种或多种作为孕酮受体拮抗剂的化合物。
本发明化合物可用于避孕方法、激素替代疗法及治疗和/或预防良性和恶性肿瘤病。本发明化合物和药物组合物的具体应用包括治疗和/或预防子宫肌层肌瘤、子宫内膜异位症、良性前列腺肥大；子宫内膜、卵巢、乳房、结肠、前列腺、垂体、脑膜瘤和与激素有关的其它肿瘤的癌和腺癌；痛经；功能不良性子宫出血；经前综合症和经前焦虑症的症状；周期相关症状，以及用于引发闭经。本发明的孕酮受体拮抗剂的其它应用包括使家畜的动情期同步化。
术语“周期相关症状”是指在月经周期的黄体期内产生的与妇女月经周期有关的心理和身体症状。已报道过大多数妇女有周期相关症状的经历。这些症状一般在月经开始后消失，而且患者在剩余的卵泡期内没有症状。该症状变化的周期本质是周期相关症状的特点。
约95％的妇女发生周期相关症状，她们经历随月经周期产生的身体或情绪的某些变化。这些妇女中仅约三分之一发生中等到严重的周期相关症状。妇女们在月经前的症状在数目、类型、严重程度和型式方面各不相同。所有各类周期相关症状的一个共同点是在月经之后两周直至排卵，这些症状减少或者消失。
术语“周期相关症状”是指与妇女月经周期有关的心理症状(例如，情绪变化、易怒、焦虑、不专心、或性欲减退)和身体症状(例如，痛经、乳房压痛、胃气胀、疲劳或食物渴求)。周期相关症状发生在排卵之后，但在月经之前，通常在月经期开始时或之后不久终止。周期相关症状包括但不限于痛经和中等至严重的周期相关症状。
在本发明中使用的PR拮抗剂适宜配制成用任何合适的途径递药，例如，利用任何合适的递药装置，包括例如透皮贴剂、局部用乳膏或凝胶、阴道环等，经皮肤、粘膜(鼻内、颊、阴道)、口腔、肠道外等递药。
当化合物被用于以上用途时，它们可以与一种或多种可药用的载体或赋形剂例如溶剂、稀释剂等结合，并且可以以诸如片剂、胶囊剂、可分散的粉剂、粒剂或含有例如约0.05-5％悬浮剂的混悬剂、含有例如约10-50％糖的糖浆剂，以及含例如约20-50％乙醇的酏剂等形式口服，或者以灭菌的注射溶液或在等渗介质中含0.05-5％悬浮剂的混悬剂形式肠道外施用。这些药物制剂可以含例如约25-90％的与载体结合的活性成分，更常见的是含约5-60％重量。
所用的活性成分的有效剂量可以随所用的具体化合物、施药方式和所治疗的症状的严重程度而变。然而，一般来说，当本发明化合物以每kg动物体重约0.5-500mg的日剂量施用时会得到令人满意的效果，最好是以每天1-4次分剂量给药，或者是以缓释形式给药。对于大多数大型哺乳动物，总日剂量为约1-100mg，最好是约2-80mg。适合内服的剂型含有与固体或液体可药用载体充分混合的约0.5-500mg活性化合物。这种用药方案可以调节以得到最佳的治疗效果。例如，可以每天施用几次分剂量，或者根据治疗状况的紧急需要按比例减小剂量。
这些活性化合物可以口服以及通过静脉内、肌内或皮下途径施用。固体载体包括淀粉、乳糖、磷酸二钙、微晶纤维素、蔗糖和高岭土，而液体载体包括无菌水、聚乙二醇、非离子表面活性剂和食用油，例如玉米油、花生油和芝麻油，要适合活性成分的本质和所希望的具体施用方式。可以有利地包含在药物组合物制备中常用的辅剂，例如增香剂、着色剂、防腐剂和抗氧化剂，如维生素E、抗坏血酸、BHT和BHA。
从容易制备和服用的角度，优选的药物组合物是固体组合物，特别是片剂和硬灌装胶囊和液体灌装胶囊。理想的是化合物口服给药。这些化合物也可以肠道外或腹腔内施用。游离碱或可药用盐形式的这些化合物的溶液剂或混悬剂可以在适当地混有表面活性剂如羟丙基纤维素的水中制备。分散体也可以在甘油、液体聚乙二醇及其在油中的混合物中制备。在通常的贮存和使用条件下，这些制剂含有防腐剂以阻止微生物生长。
适合注射用的药物形式包括无菌水溶液或分散体，以及用来临时配制无菌注射液或分散体的无菌粉末。在所有情形，该形式必须是无菌的，并且必须能流动到容易注射出去的程度。它必须在制备和贮存条件下是稳定的，而且必须被保藏以防止诸如细菌和真菌等微生物的污染作用。载体可以是包括例如水、乙醇(例如，甘油、丙二醇和液体聚乙二醇)、它们的合适混合物及植物油等的溶剂或分散介质。
在一项实施方案中，本发明提供了包括只服用本发明的PR拮抗剂的循环方案。在另一实施方案中，该循环方案包括联合施用本发明的PR拮抗剂和雌激素或孕激素，或二者。特别理想的孕激素可选自在美国专利6,355,648、6,521,657、6,436,929、6,540,710和6,562,857及美国专利申请公开号2004-0006060-A1中描述的那些。本领域中已知还有其它孕激素，容易进行选择。在一项实施方案中，本发明提供了与PR激动剂(即，孕激素)tanaproget 5-(4，4-二甲基-2-硫代-1，4-二氢-2H-3，1-苯并嗪-6-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲腈联合施用的方案。
本发明还包括连续进行28天的用药方案。这些方案可以是连续的，或者可以包括一个该周期的终止部分，例如0至7天，其间不施用孕激素、雌激素或抗孕激素。例如参见美国临时专利申请No.60/585,883和60/676,135中所述的方案，这些文献并入本文中作为参考。
这里所述的用药方案可用于避孕，或用于本文所述的任何其它适应症。当为了避孕而用药时，可以将组合物配制成口服剂量单元。
当用于避孕时，本发明的PR拮抗剂可以单独地或与雌激素联合地施用于生育期妇女。对于周期的前14-24天，服用一种促孕剂，剂量范围优选为其孕激素活性等于每天约35-150μg左炔诺孕酮，更优选其活性等于每天约35-100μg左炔诺孕酮。然后可以在周期的第14-24天的任何一天开始单独地或与雌激素联合地服用PR拮抗剂1-11天。在这些联合用药中，抗孕激素可以按每天约2-50μg的剂量施用，雌激素可以按每天约10-35μg的剂量施用。在口服用药时，一种装有28片的包装或试剂盒中应包括一种安壁剂药片，用来在不服用本发明的PR拮抗剂或者孕激素或雌激素的那些天服用。
在本发明的一项实施方案中，本发明化合物可以单独地或者与雌激素联合地在一个28天周期的前18-21天服用，然后单独地或与雌激素联合地服用本发明化合物1至7天。在本发明的联合用药和制剂中使用的雌激素优选是炔雌醇。
可用于本发明的促孕剂包括但不限于tanaproget，左炔诺孕酮，炔诺孕酮，去氧孕烯，3-酮基去氧孕烯，炔诺酮，孕二烯酮，乙酸炔诺酮，诺孕酯，奥沙特隆，醋酸环丙孕酮，曲美孕酮，地诺孕素，屈螺酮，诺美孕酮或(17-脱酰基)诺孕酯。优选用于本发明联合用药的孕激素是左炔诺孕酮、孕二烯酮和曲美孕酮。
本发明的28天周期口服用药方案的实例包括在前21天只服用促孕剂，其日剂量等于孕激素活性为约35-100μg左炔诺孕酮。然后从第22至第24天按日剂量约2-50mg服用本发明的PR拮抗剂化合物，随后从第25至第28天不服药或服用安慰剂。最好是将各有关的活性成分的日剂量结合成一个单一的组合日剂量单元，总计每28天周期28个日剂量单元。
在另一实施方案中，可以在头21天共服一种促孕剂和一种雌激素(例如炔雌醇)，前者的日剂量的孕激素活性等于约35-150μg左炔诺孕酮，优选等于约35-100μg左炔诺孕酮，后者的日剂量为约10-35μg。随后可如上所述地从第22至第24天服用本发明的PR拮抗剂，日剂量为约2-50mg，接着从第25至第28天不服药或服用安慰剂。
本发明范围内的又一方案包括从第1天至第21天共服一种促孕剂(例如左炔诺孕酮)和一种雌激素(例如炔雌醇)，前者日剂量的孕激素活性等于约35-100μg左炔诺孕酮，后者的日剂量为约10-35μg。随后从第22至第24天，共服一种本发明的PR拮抗剂(2-50mg/天)和日剂量为约10-35μg的一种雌激素(如炔雌醇)。从第25至第28天，可以不服药或者服用安慰剂。
本发明还包括设计用于本文所述方案的药物制剂的试剂盒或包装。这些试剂盒优选被设计成在28天周期内每日口服，最好是每天口服一次，并且安排成标示出在28天周期的每天要服用的单一口服制剂或联合的口服制剂。最好是每只试剂盒中包含着每一天指定要服用的口服药片，优选一片口服药中就包含着所示联合用药日剂量的各成分。
根据上述方案，一28天的试剂盒中可包含(a)初始阶段的14-21个日剂量单元的促孕剂，其孕激素活性等于约35-150μg左炔诺酮，最好是孕激素活性等于约35-100μg左炔诺酮；(b)第二阶段的1至11个日剂量单元的本发明PR拮抗剂化合物，每个日剂量单元含有日剂量为约2-50mg的抗孕激素化合物；和(c)任选地，第三阶段的口服和可药用的安慰剂，供该周期内不服用抗孕激素、孕激素或雌激素的其余各天使用。
在这种试剂盒的一项实施方案中，初始阶段包括前一段中所述的21个日剂量单元，第二阶段包括供第22至24天用的本发明PR拮抗剂化合物的3个日剂量单元，任选存在的第三阶段包括供第25至第28天用的口服可药用安慰剂的4个剂量单元。
在另一实施方案中，本发明的28天周期包装方案或试剂盒包括第一阶段的18-21个前段中所述的日剂量单元，最好是21个，并且还包含作为雌激素的炔雌醇，日剂量为约10-35μg；第二阶段的1-7个、最好是4个加上所述的日剂量单元；以及在28天周期内不服用促孕剂、雌激素或抗孕激素的其余0-9天的各天内，或约4天内，任选服用的安慰剂。
在另一个本发明的28天包装用药方案或试剂盒中包含(a)第一阶段的18-21个日剂量单元，各含日剂量的孕激素活性等于约35-150μg左炔诺孕酮，优选等于约35-100μg左炔诺孕酮的本发明的促孕剂，以及日剂量为约10-35μg的炔雌醇；(b)第二阶段的1至7个日剂量单元，每个日剂量单元含有浓度为2-50mg的本发明的抗孕激素和浓度为约10至约35μg的炔雌醇；和(c)任选地，一种可药用的口服安慰剂，用于28天周期中不服用促孕剂、雌激素或抗孕激素的其余0-9天的各天。
在一项实施方案中，所述的包装或试剂盒中含有第一阶段的21个日剂量单元；用于第22至24天的第二阶段3个日剂量单元，各剂量单元中含有浓度为2-50mg的本发明的抗孕激素和浓度为允10-35μg的炔雌醇；以及任选地，用于第25至第28天第三阶段的4个可药用的口服安慰剂日剂量单元。
在所述的各用药方案和试剂盒中，最好是方案中各药物活性组分的日剂量在它被服用的各具体阶段内保持固定。还应理解，所述的日剂量单元是按照所述的次序服用，第一阶段之后依次是第二和第三阶段。为提高各方案的顺应性，试剂盒中还优选包含用于周期最后几天的所述安慰剂。还优选各包装或试剂盒中包含指示用于28天周期的那一天的可药用包装，例如本领域已知的带标干的泡眼包装或标度盘分配器包装。
这里使用的术语抗促孕剂、抗孕激素和孕酮受体拮抗剂应理解为同义词。类似地，孕激素、促孕剂和孕酮受体激动剂应理解为是指相同活性的化合物。
可以调节用药方案以提供最佳的治疗效果。例如，可以每日服用几次分剂量的各个组分，或者可以根据治疗状况的紧急需要按比例地增大或减小剂量。在本文的说明中，提到的日剂量单元也可包括在所考虑的周期的每天内服用的分剂量单元。
从容易制备和服用的角度，理想的药物组合物是固体组合物，特别是片剂和硬灌装胶囊或液体灌装胶囊。最好是口服本发明化合物。
这些活性化合物也可以通过阴道环施用。阴道环的使用宜与28天周期合拍。在一项实施方案中，将环插入阴道，在其中保留3周。在第4周内取出阴道环，月经发生。下一周插入一个新环并戴上另外3周，直至下一周期开始。在另一实施方案中，每周放入阴道环，连续更换3周。然后在接下的一周里不放环，放入新环则开始新的周期。在又一实施方案中，阴道环放入更长或更短的时间。
为了在阴道环中使用，按照先前为经由阴道环释放避孕化合物所述的类似方式配制PR拮抗剂化合物。例如见美国专利5,972,372，6,126,958和6,125,850。
在本发明的另一方面，PR拮抗剂化合物经由透皮贴剂释放。贴剂的使用宜与28天周期合拍。在一项实施方案中，贴剂通过适当的粘结剂敷在皮肤上，在那里保持一周，每周更换，总计3周。在第4周不施用贴剂，月经发生。下一周敷上新的贴剂开始新用药方案。在另一实施方案中，贴剂原位保留更长或更短的时间。
本发明还提供了装有本发明化合物的试剂盒和递药装置，用于如本文所述的多种其它治疗用途，例如，激素替代治疗，良性和恶性肿瘤病或周期相关病的治疗和/或预防。这些试剂盒除本发明化合物外还包含各种组分，例如，用来供应本发明化合物、稀释剂、小瓶、注射器、包装等的说明。这些试剂盒可以任选地修改成适应所选择的应用，例如，激素替代治疗、治疗和/或预防子宫肌层肌瘤、子宫内膜异位、良性前列腺肥大；子宫内膜、卵巢、乳房、结肠、前列腺、垂体、脑膜瘤和其它激素依赖性肿瘤的癌症和腺癌，周期相关症状，或用于使家畜动情期同步化。
提供以下实施例用以说明本发明，而不是对其范围的限制。本领域技术人员将会理解，虽然在以下实施例中概述了具体的试剂和条件，但是可以进行预定包括在本发明的精神和范围内的各种修改。
实施例实施例15-(7-氟-3，3-二甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲腈A.2，6-二氟硝基苯在搅拌下向过硼酸钠四水合物(65g，422mmol)在冰乙酸(250mL)中的80℃悬浮液慢慢加入在冰乙酸(50mL)中的2，6-二氟苯胺(11.0g，85mmol)。将温度在80-90℃保持1小时。冷却后的反应混合物倒入水中，用乙醚萃取2次，合并的有机层用碳酸氢钠稀溶液洗，干燥(MgSO4)并蒸发。残余物用硅胶柱色谱法(己烷THF，9∶1)纯化，产物用己烷洗，得到2，6-二氟硝基苯(7.0g)，使用前不作进一步检验。
B.2-(3-氟-2-硝基苯基)丙二酸二甲酯向2，6-二氟硝基苯(5.0g，31.44mmol)在无水DMF(50mL)中的溶液加入碳酸钾(4.41g，32mmol)和丙酸二甲酯(3.6mL，31.44mmol)。将反应混合物加热至65℃，搅拌24小时。冷却至室温后，该混合物用稀盐酸中和，用乙醚萃取，干燥(MgSO4)，减压浓缩。自己烷/乙酸乙酯(95/5)中结晶，得到2-(3-氟-2-硝基苯基)丙二酸二甲酯(4.6g，54％)。HRMSC11H10FNO6的计算值271.0492；实验值(ESI，[M+H]+)272.0576。
C.(3-氟-2-硝基苯基)乙酸将2-(3-氟-2-硝基苯基)丙二酸二甲酯(12g，44mmol)在200mL 6N盐酸(6N，200mL)中加热回流4小时。将混合物冷却，用250mL水稀释，用乙醚萃取，干燥(MgSO4)，减压浓缩。自己烷/乙酸乙酯(95/5)中结晶，得到(3-氟-2-硝基苯基)乙酸(7.6g，54％)，使用前不作进一步检验。
D.7-氟-1，3-二氢吲哚-2-酮将(3-氟-2-硝基苯基)乙酸(9.6g，48mmol)溶于乙酸(100mL)，在10％钯/碳(1.3g)上于50psi下氢化24小时。经Celite(R)(硅藻土)度剂过滤，蒸除溶剂。然后将混合物溶于乙醇(100mL)，加入对甲苯磺酸(50mg)，将混合物加热回流1小时。将其冷却，倒入水中，用乙酸乙酯萃取，干燥(MgSO4)后蒸发。得到的固体用己烷/乙酸乙酯(95/5)研制，得到7-氟-1，3-二氢吲哚-2-酮(6g，83％)。HRMSC8H6FNO的计算值，151.0433；实验值(ESI，[M+H]+)，152.0515。
E.7-氟-3，3-二甲基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮将7-氟-1，3-二氢吲哚-2-酮(7.3g，48mmol)和氯化锂(6.67g，158mmol)溶在THF(200mL)中，然后将溶液冷却至-78℃，于15分钟内慢慢加入正丁基锂(2.5M，40mL，100mmol)。20分钟后在-78℃下加入甲基碘(6mL，96mmol)，将混合物温热至室温。24小时后，将该混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取，干燥(MgSO4)，减压浓缩。急骤色谱法纯化(SiO2，己烷/乙酸乙酯9∶1，然后8∶2)得到7-氟-3，3-二甲基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮(4.1g，48％)；HRMSC10H10FNO计算值，179.0831；实验值(ESI，[M+H]+)，180.0831。
F.5-溴-7-氟-3，3-二甲基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮室温下将7-氟-3，3-二甲基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮(4.1g，22.9mmol)溶在二氯甲烷(100mL)和乙酸(2mL)中。加入溴(1.2mL，23mmol)，将溶液搅拌24小时。将反应混合物倒入硫代硫酸钠溶液中，用乙醚萃取，干燥(MgSO4)，蒸发。粗产物用己烷研制，得到5-溴-7-氟-3，3-二甲基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮(4.84g，82％)HRMSC10H9BrFNO计算值，256.9852；实验值(ESI，[M-H]-)，255.9781。
G.5-(7-氟-3，3-二甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲腈在氮气下将5-溴-7-氟-3，3-二甲基-1，3-二氢吲哚-2-酮(5.16g，20.0mmol)、1-甲基-5-氰基-2-吡咯硼酸(5.4g，36mmol)、KF(3.83g，66mmol)和Pd2(dba)3-氯仿加成物(516mg，0.500mmol)加到一只200mL园底烧瓶中。将烧瓶密封，用氮气吹洗5分钟。加入THF(50mL)，将混合物用氮气再吹洗5分钟。用注射器加入三叔丁基膦(10％重量的己烷溶液)(2.97mL，1.00mmol)，将混合物在25℃激烈搅拌5小时。用250mL EtOAc稀释，经硅胶塞过滤，用200mL EtOAc充分洗，浓缩后得到粗制的棕/黑半固体。用急骤色谱法纯化(20％丙酮/己烷)，得到标题化合物(4.5g，80％)，为灰白色固体。HRMSC16H14FN3O计算值，283.1121；实验值(ESI，[M-H]-)，282.1034。
分析HPLC主产物＝98.9％，在210-370nm窗口；99.2％，在286nm(最大吸收)；RT＝8.7分，85/15-5/95(甲酸铵缓冲，pH＝3.5/Can+MeOH)10分钟，保持4分钟，XterraRP18仪器3.5μ，150×4.6mm。
实施例25-(4-氟-3，3-二甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲腈A.2-(2-氟-6-硝基苯基)丙二酸二甲酯向2，3-二氟硝基苯(9g，56mmol)在DMF中的溶液加入碳酸钾(13.8g，100mmol)和丙二酸二甲酯(6.88mL，60mmol)。将反应混合物加热至65℃并搅拌24小时。将混合物冷却，用稀盐酸中和，用乙醚萃取，有机层用硫酸镁干燥，减压浓缩。粗产物自己烷/乙酸乙酯(95/5)中重结晶，过滤，得到2-(2-氟-6-硝基苯基)丙二酸二甲酯(6.6g，43％)。
B.(2-氟-6-硝基苯基)乙酸将2-(2-氟-6-硝基苯基)丙二酸二甲酯(6.5g，23.98mmol)在200mL 6N盐酸中回流24小时。抽气过滤收集固体，干燥，得到3.3g标题化合物，产率54％。
C.4-氟-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮将(2-氟-6-硝基苯基)乙酸(3.3g，16.6mmol)溶于乙酸(20mL)，在钯/碳(10％，0.5g)上于50psi下氢化24小时。经Celite试剂过滤除去催化剂，用甲醇洗该试剂，合并的有机相随后蒸发。将反应混合物溶在乙醇(100mL)中，加入50mg对甲苯磺酸，将该混合物加热回流1小时。将混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取，用硫酸镁干燥，蒸发。得到的固体用己烷/乙酸乙酯(95∶5)研制，得到1.7g(67％)4-氟-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮HRMS[M+H]+＝152.0515。
D.4-氟-3，3-二甲基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮将4-氟-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮(3.4g，22.5mmol)和氯化锂(2.7g，60mmol)溶在THF(100mL)中，然后将溶液冷却至-78℃，于15分钟内慢慢加入正丁基锂(7mL，2.5M己烷溶液，15mmol)。加入甲基碘(3.08mL，50mmol)，将混合物温热至室温。24小时后，将混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取，用硫酸镁干燥，减压浓缩。急骤色谱法(SiO2，己烷/乙酸乙酯，9∶1然后8∶2)得到4-氟-3，3-二甲基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮(1.0g，25％)。
E.5-溴-4-氟-3，3-二甲基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮将4-氟-3，3-二甲基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮(1g，22.9mmol)于室温下溶在二氯甲烷(DCM)(50mL)和乙酸(2mL)中。加入溴(0.386mL，7.5mmol)，将溶液搅拌24小时。将反应混合物倒入硫代硫酸钠溶液中，用乙醚萃取，合并的有机层用硫酸镁干燥后蒸发。粗产物用己烷研制，得到5-溴-4-氟-3，3-二甲基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮(1.25g，87％)HRMS[M-H]-255.9781。
F.5-(4-氟-3，3-二甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲腈将5-溴-4-氟-3，3-二甲基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮(1.25g，4.86mmol)和四(三苯膦)合钯(O)(0.4g)溶在乙二醇二甲醚(40mL)中并搅拌15分钟。加入N-甲基-5-氰基吡咯硼酸(2.0g，13.33mmol)和碳酸钾(3.48g，25mmol)，随后加水(20mL)。将混合物加热回流(24小时)，然后倒入水中，用稀盐酸中和，用乙酸乙酯萃取。用硫酸镁干燥该溶液，然后减压浓缩。急骤色谱法(SiO2，己烷/THF，7∶3)得到5-(4-氟-3，3-二甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲腈(0.060g，5％)HRMSC6H14FN3O计算值，283.1121；实验值(ESI，[M+H]+)，284.1121。
分析HPLC保留时间＝8.8分，纯度＝100％在210-300nm，100％在274nm(最大吸收)，85/15-5/95(甲酸胺缓冲，pH＝3.5/ACN+MeOH)10分钟，保持4分钟，XterraRP18仪器，3.5μ，150×4.6nm。
实施例35-(7′-氟-2′-氧-1′，2′-二氢螺[环丙烷-1，3′-吲哚]-5′-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲腈A.7′-氟螺[环丙烷-1，3′-吲哚]-2′-(1′H)-酮将7-氟羟吲哚(1.28g，8.50mmol)和氯化锂(0.899g，21.3mmol)悬浮在80mL THF中，冷却至0℃。慢慢加入正丁基锂(8.5mL，16.9mmol)，将混合物搅拌20分钟，然后加入二溴乙烷(0.73mL，8.5mmol)。将混合物温热至25℃并搅拌16小时。加入NH4Cl饱和水溶液以猝灭反应，然后用乙醚稀释。有机相用水、盐水洗，用MgSO4干燥后浓缩。急骤色谱法(10％丙酮/己烷)得到0.54g(36％)7′-氟螺[环丙烷-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮，为白色固体。HRMSC10H8FNO3计算值，177.0590；实验值(ESI，[M+H]+)，178.0659。
分析HPLC保留时间6.6分，210-370nm，XterraRP18仪器，3.5μ，150×4.6mm 40℃，85/15-5/95(甲酸铵缓冲，pH＝3.5/ACN+MeOH)10分钟，保持4分钟，1.2mL/分，5μl注入量。
B.5′-溴-7′-氟螺[环丙烷-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮7′-氟螺[环丙烷-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮(0.54g，3.05mmol)溶于20mL CH2Cl2中，依次加入乙酸钠(0.28g，3.36mmol)和溴(0.173mL，3.36mmol)。将混合物在25℃搅拌16小时，然后用乙醚稀释，用Na2S2O3、碳酸氢钠、水、盐水洗，用MgSO4干燥后浓缩。用急骤色谱法(15％丙酮/己烷)纯化，得到5′-溴-7′-氟螺[环丙烷-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮(0.64g，82％)，为白色固体。
分析HPLC保留时间8.4分，210-370nm，XterraRP18仪器，3.5μ，150×4.6mm 40℃85/15-5/95(甲酸铵缓冲，pH＝3.5/ACN+MeOH)10分钟，保持4分钟，1.2mL/分，5μl注入量。
C.5-(7′-氟-2′-氧-1′，2′-二氢螺[环丙烷-1，3′-吲哚]-5′-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲腈将5′-溴-7′-氟螺[环丙烷-1，3′-吲哚]-2′-(1′H)-酮(0.60g，2.3mmol)、1-甲基-5-氰基-2-吡咯硼酸(0.63g，4.2mmol)、KF(0.44g，7.6mmol)和Pd2(dba)3一氯仿加成物(60mg，0.058mmol)加到一只小瓶中，然后用氮吹洗。加入THF(5.5mL)，混合物用氮吹洗5分钟。经注射器加入三叔丁基膦(10％重量的己烷溶液)(0.342mL，0.115mmol)，将混合物在25℃激烈搅拌2.5小时。用100mL EtOAc稀释后经硅胶塞过滤并浓缩。用急骤色谱法纯化(25％丙酮/己烷)，得到标题化合物(0.53g，83％)，为白色固体。MP 228-231℃。
分析HPLC保留时间8.6分，210-370nm，XterraRP18仪器，3.5μ，150×4.6mm 40℃85/15-5/95(甲酸铵缓冲，pH＝3.5/ACN+MeOH)10分钟，保持4分钟，1.2mL/分，5μl注入。
实施例45-(7-氟-1，3，3-三甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲腈A.7-氟-1，3，3-三甲基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮将7-氟羟吲哚(1.51g，10mmol)和氯化锂(1.06g，25mmol)悬浮在30mL THF中，冷却至0℃。慢慢加入正丁基锂(10mL，20mmol)，将混合物搅拌20分钟。加入碘甲烷(1.24mL，20mmol)，将混合物在0℃搅拌1小时，然后温热至25℃并搅拌16小时。用饱和NH4Cl水溶液猝灭反应，用乙酸乙酯稀释。有机相用水、NaCl饱和水溶液洗，用MgSO4干燥后浓缩。急骤色谱法(5％丙酮/己烷)得到标题化合物0.12g(7％)，为白色固体。
HRMSC11H22FNO计算值，193.0903；实验值(ESI，[M+H]+)，194.0976。
B.5-溴-7-氟-1，3，3-三甲基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮将7-氟-1，3，3-三甲基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮(0.10g，0.52mmol)溶于5mL CH2Cl2中，依次加入乙酸钠(47mg，0.56mmol)和溴(0.029mL，0.56mmol)。将混合物在25℃搅拌16小时，然后直接加在硅胶柱上。用250mL CH2Cl2和250mL 5％丙酮/CH2Cl2洗脱该柱，得到标题化合物(116mg)，为白色固体(82％)。
HRMSC11H11BrFNO计算值，271.0008；实验值(ESI，[M+H]+)，272.0088。
分析HPLC保留时间9.4分，210-370nm，XterraRP18仪器，3.5μ，150×4.6mm 40℃，85/15-5/95(甲酸铵缓冲，pH＝3.5/ACN+MeOH)10分钟，保持4分钟，1.2mL/分，5μl注入。
C.5-(7-氟-1，3，3-三甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲腈将5-溴-7-氟-1，3，3-三甲基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮(0.10g，0.36mmol)、1-甲基-5-氰基-2-吡咯硼酸(95mg，0.63mmol)、KF(69mg，1.19mmol)悬浮在1mL二烷中。加入Pd2(dba)3一氯仿加合物(3.1mg，0.003mmol)和Pd(P(t-Bu)3)2(4.6mg，0.009mmol)，将混合物在45℃激烈搅拌6小时。用100mL EtOAc稀释，经硅胶塞过滤后浓缩。用急骤色谱法(2％丙酮/己烷)纯化，得到标题化合物(30mg，28％)，为棕黄色固体。
HRMSC17H16FN3O计算值，297.1277；实验值(ESI，[M+H]+)，298.1366。
分析HPLC保留时间9.4分，210-370nm，XterraRP18仪器，3.5μ，150×4.6mm 40℃，85/15-5/95(甲酸铵缓冲，pH＝3.5/ACN+MeOH)10分钟，保持4分钟，12mL/分，5μl注入。
实施例55-(7-氟-3，3-二甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-1H-吡咯-2-甲腈A.2-(7-氟-3，3-二甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯一只小瓶中装有5-溴-7-氟-3，3-二甲基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮(1.0g，3.5mmol)、1-叔丁氧羰基-2-吡咯硼酸(1.12g，5.3mmol)、KF(0.67g，11.5mmol)和Pd2(dba)3一氯纺加成物(54mg，0.053mmol)并在氮气氛下放置。加入THF(8mL)，将混合物用氮吹洗5分钟。经注射器加入P(t-Bu)3(10％重量的己烷溶液，0.370mL，0.126mmol)，将混合物在25℃搅拌16小时。用EtOAc将混合物稀释，经硅胶塞过滤后浓缩。用急骤色谱法(500mL 25％己烷/CH2Cl2，然后500mL 100％CH2Cl2，然后500mL 5％乙酸乙酯/CH2Cl2)纯化，得到标题化合物(1.06g，88％)，为无色晶体。
HRMSC19H21FN2O3+H计算值，345.16145；实验值(ESI，[M+H]+)，345.1629。
分析HPLC保留时间10.0分，210-370nm，XterraRP18仪器，3.5μ，150×4.6mm 40℃，85/15-5/95(甲酸铵缓冲，pH＝3.5/ACN+MeOH)10分钟，保持10分钟，1.2mL/分，5μl注入。
B.2-氰基-5-(7-氟-3，3-二甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯在搅拌下向2-(7-氟-3，3-二甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯(1.0g，2.9mmol)的溶液中加入氯磺酰异氰酸酯(0.28mL，2.3mmol)。将混合物在25℃搅拌2小时，然后加入DMF(0.21mL，2.9mmol)，将混合物再搅拌1小时，用乙酸乙酯稀释后，用NaHCO3、水、饱和NaCl水溶液洗，用MgSO4干燥，然后浓缩。急骤色谱法(2％MeOH/CH2Cl2)纯化，得到0.23g(21％)标题化合物，为白色固体。
HRMSC20H20FN3O3+H计算值，370.15670；实验值(ESI，[M+H]+)，370.1554。
分析HPLC保留时间9.5分，210-370nm，XterraRP18仪器，3.5μ，150×4.6mm，40℃，85/15-5/95(甲酸铵缓冲，pH＝3.5/ACN+MeOH)10分钟，保持4分钟，1.2mL/分，注入5μl。
C.5-(7-氟-3，3-二甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-1H-吡咯-2-甲腈将2-氰基-5-(7-氟-3，3-二甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯(0.18g，0.5mmol)溶于10mL二甲基乙酰胺中，溶液在180℃加热1小时。将该混合物冷却，用乙酸乙酯稀释，用水、NaCl饱和水溶液洗，用MgSO4干燥后浓缩。急骤色谱法(25％丙酮/己烷)纯化，得到0.121g(91％)标题化合物，为白色固体。
HRMSC15H12FN3O+H计算值，270.10426；实验值(ESI，[M+H]+)，270.1053。
分析HPLC保留时间8.7分，210-370nm，XterraRP18仪器，3.5μ，150×4.6mm 40℃，85/15-5/95(甲酸铵缓冲，pH＝3.5/ACN+MeOH)10分钟，保持4分钟，1.2mL/分，5μl注入量。
实施例65-(7-氟-3，3-二甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲腈烷基化的通用步骤向5-(7-氟-3，3-二甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲腈(0.10g，0.35mmol)在无水THF(2mL)中的溶液加入叔丁醇钾(1M THF溶液，1mL，1mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时。随后用注射器加入合适的烷基化试剂(烷基碘或烷基溴)(0.5mmol)。将所形成的混合物搅拌过夜，然后蒸发并用硅胶柱色谱法(EtOAc/己烷，梯度洗脱)纯化。
化合物用高分辨质谱法和HPLC鉴定。使用的HPLC条件XterraRP18柱，3.5μ，150×4.6mm，流速1.2mL/分，流动相成分85/15-5/95(甲酸铵缓冲，pH＝3.5/ACN+MeOH)；检测210-370nm。
用此步骤制备了以下化合物A.[5-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)-7-氟-3，3-二甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基]乙酸乙酯产量0.087g烷基化试剂溴乙酸甲酯(0.047mL)分析HPLC纯度99.7％分析HPLC保留时间9.2分HRMSC19H18FN3O3+H计算值，356.14050；实验值(ESI，[M+H]+)，356.142。
B.5-(1-乙基-7-氟-3，3-二甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲腈产量0.0723g烷基化试剂乙基碘(0.040mL)
分析HPLC纯度99.9％分析HPLC保留时间9.8分HRMSC18H18FN3O+H计算值，312.15067；实验值(ESI，[M+H]+)，312.1524；(δ＝6ppm)C.5-(7-氟-3，3-二甲基-2-氧-1-丙-2-炔-1-基-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲腈产量0.050g烷基化剂剂丙炔基溴(0.045ml)分析HPLC纯度95.9％分析HPLC保留时间9.5分HRMSC19H16FN3O+H计算值，322.13502；实验值(ESI，[M+H]+)，322.135。
D.5-[7-氟-3，3-二甲基-2-氧-1-(2-苯基乙基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲腈产量0.041g烷基化试剂苯乙基溴(0.067mL)分析HPLC纯度100％分析HPLC保留时间10.8分HRMSC24H22FN3O+H计算值，388.18197；实验值(ESI，[M+H]+)，388.1806。
E.5-(1-苄基-7-氟-3，3-二甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲腈产量0.0766g烷基化试剂苄基溴(0.059mL)分析HPLC纯度100％分析HPLC保留时间10.5分HRMSC23H20FN3O+H计算值，374.16632；实验值(ESI，[M+H]+)，374.1685；(δ＝6ppm)。
F.5-(7-氟-3，3-二甲基-2-氧-1-丙基-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲腈产量0.070g烷基化试剂碘丙烷(0.049mL)
分析HPLC纯度100％分析HPLC保留时间10.3分HRMSC19H20FN3O+H计算值，326.16632；实验值(ESI，[M+H]+)，326.1652。
G.5-(7-氟-1-异丁基-3，3-二甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲腈产量0.0662g烷基化试剂2-甲基碘丙烷(0.060mL)分析HPLC纯度100％分析HPLC保留时间10.6分HRMSC20H22FN3O+H计算值，340.18197；实验值(ESI，[M+H]+)，340.1838。
H.5-(7-氟-1-异丙基-3，3-二甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲腈产量0.055g烷基化试剂异丙基碘(0.049mL)分析HPLC纯度98.8％分析HPLC保留时间10.3分HRMSC19H20FN3O+H计算值，326.16632；实验值(ESI，[M+H]+)，326.1661。
I.5-(1-烯丙基-7-氟-3，3-二甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲腈产量0.077g烷基化试剂烯丙基碘(0.045mL)分析HPLC纯度99.6％分析HPLC保留时间9.9分HRMSC19H18FN3O+H计算值，324.15067；实验值(ESI，[M+H]+)，324.1512。
J.5-(1-环己基-7-氟-3，3-二甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲腈产量0.0037g烷基化试剂环己基磺(0.064mL)
分析HPLC纯度94.3％分析HPLC保留时间11.2分HRMSC22H24FN3O+H计算值，366.19762；实验值(ESI，[M+H]+)，366.1978。
K.5-(1-环戊基-7-氟-3，3-二甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲腈产量0.034g烷基化试剂环戊基碘(0.057mL)分析HPLC纯度100％分析HPLC保留时间10.9分HRMSC21H22FN3O+H计算值，352.18197；实验值(ESI，[M+H]+)，352.187；(δ＝6ppm)。
实施例7药理学这里示例说明用来测定本发明化合物的活性的三类试验。
A.孕激素和抗孕激素对T47D细胞中碱性磷酸酶活性的影响(T47D碱性磷酸酶试验)预期本发明的分子在3μM或更低的浓度下会在T47D碱性磷酸酶试验中以拮抗剂方式显示活性。
1.试剂培养基DMEMF12(1∶1)(GIBCO，BRL)，补充了5％(v/v)活性炭洗提的胎牛血清(未加热失活)、100U/mL青霉素，100μg/mL链霉素和2mM GlutaMax(GIBCO，BRL)。
碱性磷酸酶试验缓冲液I.0.1M Tris-HCl，pH 9.8，含0.2％Triton X-100，II.0.1 M Tris-HCl，pH 9.8，含4mM磷酸对硝基苯基酯(Sigma)。
2.细胞培养和处理将冷冻的T47D细胞在37℃水浴中解冻，在培养基中稀释至280,000细胞/mL。向96孔板(Falcon，Becton Dickinson Labware)的每孔中加入180μl稀释的细胞悬浮液。然后每孔中加入20μl稀释在培养基中的参比或试验化合物。当试验孕激素拮抗剂活性时，在1nM的孕酮存在下加入参比的抗孕激素或试验化合物。将细胞在37℃于5％CO2增湿的气氛中温育24小时。为进行高流量筛选，各化合物将在0.3μg/mL一个浓度进行试验。根据文库中化合物的平均分子量为300g/mol，此浓度约为1μM。随后在剂量-响应试验中试验各活性化合物以确定EC50和IC50。
3.碱性磷酸酶试验在处理结束时，从板中除去培养基。向各孔中加入50μl试验缓冲液I。将板在滴定板振荡器中摇动15分钟。然后向各孔中加入150μl缓冲液II。在405nM的试验波长下每隔5分钟测定光密度共30分钟。
4.剂量-响应数据分析对于参比和试验化合物，得到一条反映剂量-酶反应速率(斜率)的剂量-响应曲线。使用平方根-转化数据进行方差分析的对激动剂和拮抗剂模式非线性剂量响应曲线拟合分析。采用Huber权重法降低异常值的影响。由再转换的数值计算EC50和IC50值。在单剂量和剂量响应研究中都使用JMP软件(SAS Institute，Inc.)进行单向方差分析和非线性剂量响应分析。
5.参比化合物孕酮和曲美孕酮是参比的孕激素，RU 486是参比的抗孕激素。所有的参比化合物都以全剂量响应曲线方式试验并计算出EC50和IC50值。
T47D细胞碱性磷酸酶试验
B.成熟的卵巢切除大鼠中的孕激素和抗孕激素活性(大鼠蜕膜化试验)此试验用来评价孕激素和抗孕激素对大鼠子宫脱膜化的影响并比较各种试验化合物的相对效力。
1.方法和试剂将试验化合物溶在100％乙醇中并与玉米油(载体)混合。然后将混合物加热(～80℃)蒸除乙醇，制备试验化合物在油(MazolaTM)中的贮备液。随后将试验化合物用100％玉米油或10％的乙醇/玉米油稀释，再用其处理动物。比较这两种载体未发现蜕膜响应有差别。
2.动物切除卵巢的成熟雌性Sprague-Dawley大鼠(约60天龄和230g)由Taconic(Taconic Farms，NY)经手术后得到。卵巢切除在处理前至少10天进行，以便减少循环的性甾体。将动物在12小时明/暗周期下饲养，标准鼠食，随意饮水。
3.处理将大鼠称重，处理前随机地分成4或5只一组。通过在颈背部皮下注射施加在0.2mL载液中的试验化合物，或用管饲法施加0.5mL。动物每天处理1次，共7天。为试验抗孕激素，在整个处理期间对动物施用试验化合物和EC50剂量的孕酮(5.6mg/kg)。一组动物只接受EC50剂量的孕酮作为正对照。
4.用药根据每kg平均组体重的mg数配制剂量。在所有研究中，均包括一个接受载体的对照组。剂量响应曲线的确定采用按半对数增加的剂量(例如0.1、0.3、1.0、3.0mg/kg)进行。
5.诱导蜕膜在第3次注射后约24小时，通过用一只钝的21G针头刮擦子宫系膜对侧腔上皮，在被麻醉的大鼠的一个子宫角诱发蜕膜化。对侧的子宫角不被刮擦，作为未受到刺激的对照物。在第一次处理后约24小时，用CO窒息处死大鼠并测量体重。取下子宫和修整掉脂肪。分别称量蜕膜的子宫角(D-horn)和对照的子宫角(C-horn)。
6.结果分析在激动剂模式中，利用D-horn/C-horn计算蜕膜的子宫角重量的增加，用对数转换找到最大的方差正态性和齐性。使用Huber M估算器将剂量响应曲线拟合和单向方差分析(ANOVA)中的异常转换观察值的权重下调。从转换值计算出EC50。在拮抗剂模式中，推荐使用最大似然Box-Cox转换进行对原始响应(D-horn/C-horn)的方根转换。使用Huber权重法将对剂量响应曲线拟合和单向ANOVA观察到的异常转换值权重下调。从再转换的数值计算出IC50。对于单向ANOVA和非线性剂量响应分析均使用JMP软件(SAS Institute，Inc.)。
7.参比化合物所有的孕激素或抗孕激素参比化合物均以全剂量-响应曲线方式试验，计算对蜕膜响应的EC50或IC50。
C.食蟹猴月经诱发1.实验设计以单一剂量的形式，或以剂量响应示例的形式，对照合适的对照物(只有载体)测定服用化合物的作用。当化合物以单一剂量试验时，对该剂量使用一组4只动物。在剂量响应研究中，每次实验包括最高达5组动物(一个对照组和4组用不同剂量化合物处理的动物)。实验组每组包括3-4只动物，因为这一样本大小是文献中常用的，并且根据我们自己的经验发现是合适的。将动物在其月经周期的黄体中期用试验化合物每天处理1或2次，共4天，以试验化合物对生殖参数月经的影响。
2.步骤首先，通过观察月经时间对动物依据其生殖周期性进行鉴定。只使用有两个接连的正常周期的动物来评价试验化合物。每天肉眼检查阴道出血来确定月经。
在每项实验中，每天用试验化合物以静脉内、肌内、皮下或口服方式对动物施用1或2次。对各给药途径确定合适的载体，并经由计划修正案来指定。口服载体是2％Tween-80或20％Tween-80/0.5％甲基纤维素水溶液。对照动物只用载体处理。使用的最大剂量体积如下管饲10mL/kg，静脉内10mL/kg，皮下1.5mL/kg，肌内0.2mL/kg。效力被定义为避孕化合物诱发的月经提前。
3.对照实例5-(3，3-二甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲腈在碱性磷酸酶试验中是PR拮抗剂(IC50＝10nm)，并且在大鼠蜕膜试验中很有效力(ED50＝0.2mg/kg，口服)。但在食蟹猴月经诱发试验中在5mg/kg的剂量下无活性(化合物的用药量未超过5mg/kg)。5-(7-氟-3，3-二甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲腈在T47D碱性磷酸酶试验中(IC50＝3.4nm)和大鼠蜕膜试验中(ED50＝0.1mg/kg，口服)也具有活性。然而，在如上所述的食蟹猴月经诱发试验中，它在5mg/kg(口服)的剂量诱发5只动物的4只月经提前。
当用5-(3，3-二甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲腈或5-(7-氟-3，3-二甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲腈以0.25mg/kg的剂量对食蟹猴静脉内施用时，测定到以下关键的药物动力学参数对于5-(3，3-二甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲腈，在动物中观察到的平均半寿期(t1/2)为2.1小时，暴露值(AUC0-∞)为343ng*hr/mL。对于5-(7-氟-3，3-二甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲腈(0.25mg/kg，静脉内)，观察到的动物内的半寿期(t1/2)为8.8小时，暴露值(AUC0-∞)为578ng*hr/mL。因此，从以上数据显然可见，在5-(7-氟-3，3-二甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲腈中存在的R6＝氟基团大大改善了分子的药物动力学性能。这一改善的药物动力学性能在食蟹猴月经诱发试验中转化成活性的显著提高。
本说明书中引用的所有出版物均在本文引用作为参考。虽然已参照特别优选的实施方案对本发明作了描述，但应理解，可以在不偏离本发明精神的情况下进行修改。这些修改都将包括在所附 权利要求
的范围之内。
权利要求
1.一种式I化合物或其可药用的盐 其中，R1是氢，烷基，取代的烷基，环烷基，C3-C6烯基，或C3-C6炔基；R2和R3各自独立地选自氢，烷基和取代的烷基；或者R2和R3合起来形成一个环，并一起含有-CH2-(CH2)n-CH2-；n是0、1、2或3；R4是氢或卤素；R5是氢；R6是氢或卤素；R7是氢，烷基或卤素；R8是氢；R9是氢，烷基，取代的烷基，或COORA；RA是烷基或取代的烷基。
2.根据 权利要求
1的化合物，其中R1是氢或烷基；R2和R3合起来形成一个环，并一起含有-CH2-(CH2)n-CH2-；n是1或2。
3.根据 权利要求
1的化合物，其中R2和R3是烷基。
4.根据 权利要求
3的化合物，其中R2或R3是甲基或乙基。
5.根据 权利要求
1的化合物，其中R1是氢；R2和R3是烷基；或R2和R3合起来形成一个环，并且一起含有-CH2-(CH2)n-CH2-；n是0至2；R4是氢；R6是氟；R7是氢；和R9是烷基。
6.根据 权利要求
3的化合物，其中R9是甲基或COORA，RA是叔丁基。
7.根据 权利要求
1的化合物，其中该化合物是选自5-(7-氟-3，3-二甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-1-甲基吡咯-2-甲腈；5-(4-氟-3，3-二甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲腈；5-(7′-氟-2′-氧-1′，2′-二氢螺[环丙烷-1，3′-吲哚]-5′-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲腈；5-(7-氟-1，3，3-三甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲腈；2-(7-氟-3，3-二甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯；2-氰基-5-(7-氟-3，3-二甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯；5-(7-氟-3，3-二甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-1H-吡咯-2-甲腈；[5-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)-7-氟-3，3-二甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基]乙酸甲酯；5-(1-乙基-7-氟-3，3-二甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲腈；5-(7-氟-3，3-二甲基-2-氧-1-丙-2-炔-1-基-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲腈；5-[7-氟-3，3-二甲基-2-氧-1-(2-苯基乙基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲腈；5-(1-苄基-7-氟-3，3-二甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲腈；5-(7-氟-3，3-二甲基-2-氧-1-丙基-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲腈；5-(7-氟-1-异丁基-3，3-二甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲腈；5-(7-氟-1-异丙基-3，3-二甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲腈；5-(1-烯丙基-7-氟-3，3-二甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲腈；5-(1-环己基-7-氟-3，3-二甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲腈；5-(1-环戊基-7-氟-3，3-二甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲腈。
8.一种药物组合物，其中含有 权利要求
1至7中任一项的一种化合物或其可药用的盐，以及一种可药用的载体或赋形剂。
9. 权利要求
1至7中任一项的化合物或其可药用的盐在制备对哺乳动物施用的药物中的应用，其中药学有效量的该化合物产生避孕作用。
10. 权利要求
1至7中任一项的化合物或其可药用的盐在制备对哺乳动物施用的药物中的应用，其中药学有效量的该化合物提供激素替代治疗。
11. 权利要求
1至7中任一项的化合物或其可药用盐在制备对哺乳动物施用的药物中的应用，其中药学有效量的该化合物治疗激素肿瘤病。
12. 权利要求
11的应用，其中与激素有关的肿瘤病选自子宫肌瘤，子宫内膜异位，良性前列腺肥大，子宫内膜、卵巢、乳房、结肠、前列腺、垂体和脑膜瘤的癌和腺癌。
13. 权利要求
1至7中任一项的化合物或其可药用的盐在制备对哺乳动物施用的药物中的应用，其中药学有效量的该化合物使所述哺乳动物的动情期同步化。
14. 权利要求
1至7中任一项的化合物或其可药用的盐在制备对哺乳动物施用的药物中的应用，其中药学有效量的该化合物治疗痛经。
15. 权利要求
1至7中任一项的化合物或其可药用的盐在制备对哺乳动物施用的药物中的应用，其中药学有效量的该化合物治疗功能不良性子宫出血。
16. 权利要求
1至7中任一项的化合物或其可药用的盐在制备对哺乳动物施用的药物中的应用，其中药学有效量的该化合物引发闭经。
17. 权利要求
1至7中任一项的化合物或其可药用的盐在制备对哺乳动物施用的药物中的应用，其中药学有效量的该化合物治疗经前综合症和经前焦虑症的症状。
18. 权利要求
1至7中任一项的化合物或其可药用的盐在制备对哺乳动物施用的药物中的应用，其中药学有效量的该化合物治疗周期相关症状。
19. 权利要求
18的应用，其中所述的症状是心理症状。
20. 权利要求
19的应用，其中所述的心理症状包括情绪变化、易怒、焦虑、不专心或性欲减退。
21. 权利要求
18的症状，其中所述的症状是身体症状。
22. 权利要求
21的应用，其中所述的身体症状包括乳房压痛、胀气、疲劳或食物渴求。
23. 权利要求
1至7中任一项的化合物或其可药用盐在制备对生育期的女性接连施用28天的一种药物中的应用，按照步骤其中包括(a)第一阶段的14-28个促孕剂日剂量单元，其孕激素性等于约35-100μg左炔诺孕酮；(b)第二阶段的1-11个所述化合物日剂量单元，其日剂量为约2-50mg；和(c)任选的第三阶段的一种可药用的口服安慰剂日剂量单元，用于连续的28天中不服用抗孕激素、孕激素或雌激素的其余各天；其中第一、第二和第三阶段的总日剂单元等于28。
24. 权利要求
24的应用，其中促孕剂是tanaproget。
25. 权利要求
23的应用，其中第一阶段还包括按日剂量10-35μg共服一种雌激素。
26. 权利要求
25的应用，其中雌激素是炔雌醇。
27. 权利要求
25的应用，其中第一阶段包括18-24天。
28. 权利要求
27的应用，其中第一阶段包括21天。
29. 权利要求
25的应用，其中第二阶段包括3天。
30. 权利要求
25的应用，其中第三阶段包括4天。
31.一种适合每天口服的药用试剂盒，其中包括(a)第一阶段的14-21个促孕剂日剂量单元，其孕激素活性等于约35-150μg左炔诺孕酮；(b)第二阶段的1-11个 权利要求
1至7中任一项的抗孕激素日剂量单元，每个日剂量单元含有日剂量为约2-50mg的所述抗孕激素化合物；和(c)第三阶段的可药用口服安慰剂的日剂量单元；其中第一、第二和第三阶段的日剂量单元的总数等于28。
32.一种制备 权利要求
1至7中任一项的化合物的方法，包括(a)将一种任选被取代的羟吲哚烷基化；(b)将步骤(a)的产物溴化；和(c)使步骤(b)的产物与2-氰基吡咯偶合。
33.根据 权利要求
32的方法，其中被任选取代的羟吲哚具有以下结构
34.根据 权利要求
32的方法，其中步骤(a)的产物具有以下结构
35.根据 权利要求
32的方法，其中步骤(b)的产物具有以下结构
36.根据 权利要求
32的方法，其中所述的氰基吡咯具有以下结构 或者该氰基吡咯是二异丙基氨基化锂、硼酸三烷基酯及具有以下结构的吡咯的反应产物
37.一种制备 权利要求
1的化合物的方法，包括(a)使5-溴取代的羟吲哚和含保护基团的吡咯硼酸偶合；(b)将步骤a)的产物转化成腈；和(c)除去步骤b)的产物中的保护基团。
38.根据 权利要求
37的方法，其中所述的5-溴取代的羟吲哚具有以下结构
39.根据 权利要求
37的方法，其中所述的吡咯硼酸具有以下结构
40.根据 权利要求
37的方法，其中步骤(b)的产物具有以下结构
41.一种制备 权利要求
1的化合物的方法，包括(a)将结构如下的任选取代的羟吡咯烷基化 其中R4是氢或卤素；R5是氢；R6是氢或卤素；(b)将步骤a)的产物溴化，形成以下结构的化合物 其中R2和R3各自独立地选自氢，烷基和取代的烷基；或R2和R3合起来形成一个环，并一起含有-CH2-(CH2)n-CH2-；n是0，1，2或3；和(c)将步骤b)的产物与以下结构的2-氰基吡咯偶合 其中R7是氢，烷基或卤素；R8是氢；R9是氢，烷基，取代的烷基或COORA；RA是烷基或取代的烷基；或者该氰基吡咯是二异丙基氨基化锂、一种硼酸三烷基酯和以下结构的吡咯的反应产物
42.一种在哺乳动物中避孕的方法，其中对生育期的女性施用有效量的 权利要求
1至7中任一项的化合物。
专利摘要
提供了可作为孕酮受体拮抗剂使用的吡咯－羟吲哚衍生物及其制备方法。描述了含这些衍生物的药物组合物及其在避孕和与激素有关的病症中的应用。
文档编号C07D403/04GK1993123SQ20058002680
公开日2007年7月4日 申请日期2005年7月6日
发明者A·芬索姆, C·C·麦科马斯, E·G·梅伦斯基, M·A·马雷拉, J·E·弗鲁贝尔, G·S·格鲁布 申请人:惠氏公司导出引文BiBTeX, EndNote, RefMan