专利名称：7-取代的11-卤素雄激素甾族化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及11β-卤素甾族化合物、其制备方法以及用于制备药物的应用。本发明还涉及包含11β-卤素甾族化合物的药物组合物以及某些11β-卤素甾族化合物衍生物作为具有雄激素作用之化合物的组成部分的应用。
背景技术：
为治疗雄性激素停止分泌(male menopause)、雄性性器官的发育以及雄性生育控制，都要使用雄激素、特别是睾酮。另外，这些激素还具有部分合成代谢活性组成部分，该组成部分促进例如肌肉的生长。
雄性激素停止分泌的特征是与年龄相关的内原性雄激素形成减少，使得为治疗该病症需要进行激素替代治疗(HRThormone replacementtherapy)。
除了精子发生降低外，在雄性生育控制时给药LH-RH也导致LH的释放，并降低睾酮水平和性欲，这可通过给药睾酮药物来补偿(D.E.Cummings等人，″Prostate-Sparing Effects of the Potent Androgen 7α-Methyl-19-NortestosteroneA Potential Alternative to Testosterone forAndrogen Replacement and Male Contraception″，Journal of ClinicalEndocrinology and Metabolism，第83卷12号，4212-4219页(1998))。
包括雄激素和孕激素的组合可用于控制雄性生育力(例如参考WO01/60376以及其中引用的文献)。
在用睾酮进行治疗时，表明有副作用发生，特别是由于间质的细胞和腺体的数量增加导致前列腺增大(BPH良性前列腺增生)。在通过5α-还原酶介导的睾酮代谢过程中，可产生有可能导致例如BPH发生的二氢睾酮(DHT)(Cummings等人，同上；WO 99/13883A1)。因此，在临床实践中可利用抑制5α-还原酶来治疗BPH(非那雄胺)。
雄激素甾族化合物睾酮在人体中的快速代谢不仅导致非所希望的DHT的形成，而且还使得必须口服更高的剂量才能达到所希望的睾酮有效浓度。因此，需要其他的分配形式，例如i.m.注射或者大的贴剂。
为替代上述适应症领域中的睾酮，有人提出7α-甲基-19-去甲睾酮(MeNT)，其一方面具有与睾酮一样的更高的生物有效性，这是因为它对雄激素受体具有更高的结合亲和性。另一方面，由于7α-甲基的位阻限制，假设其可耐受5α-还原酶的代谢(Cummings等人，同上；WO 99/13883 A1；WO 99/13812 A1；US-A-5,342,834)。
在睾酮的代谢过程中，该化合物的较小部分也通过甾族体系的A环的芳香化发生反应形成雌二醇，特别是在脑、肝和脂肪组织中。相对于睾酮及其代谢物的总的作用，雌二醇实质上负责性别特异性的行为以及促性腺激素的调节。因此，对于成年男性，其作用与睾酮的类似，被认为是有利的(Cummings等人，同上)。
但是，已证明睾酮的药效学性质不能令人满意。具体而言，在口服给药时，睾酮又被快速排泄，使得由此制得的药物的有效性以及作用持续时间都不能令人满意。由此还合成了其他的睾酮衍生物。这些衍生物例如描述在US-A-5,952,319中，特别是19-去甲睾酮的7α，11β-二甲基衍生物，即、7α，11β-二甲基-17β-羟基雌-4-烯-3-酮、7α，11β-二甲基-17β-庚酰基氧基雌-4-烯-3-酮、7α，11β-二甲基-17β-[[(2-环戊基乙基)-羰基]-氧基]-雌-4-烯-3-酮、7α，11β-二甲基-17β-(苯基乙酰基氧基)-雌-4-烯-3-酮、以及7α，11β-二甲基-17β-[[(trans-4-[正丁基]环己基)-羰基]-氧基]-雌-4-烯-3-酮。
上述7α，11β-二甲基衍生物与MeNT一样具有以上所述的优点，包括更高的药效学，即、相对于睾酮其效果和作用时间都得到提高。但是，这些衍生物只能通过昂贵的合成方法来制备。
因此，本发明的任务是发现对5α-还原酶的还原作用不敏感的睾酮衍生物，而且该衍生物还具有可以与7α-甲基-19-去甲睾酮相媲美的更高药效学性质，而且能够比7α，11β-二甲基衍生物更容易地制备。
发明内容
本发明的目的是通过如权利要求1所述的11β-卤素甾族化合物、如权利要求9所述11β-卤素甾族化合物作为具有雄激素作用之化合物的组成部分的应用、如权利要求10所述制备这些化合物的方法、如权利要求11所述这些甾族化合物在制备药物中的应用、以及如权利要求12所述的药物组合物而实现的。本发明的优选实施方案显示在从属权利要求中。
作为具有雄激素作用之化合物的组成部分，根据本发明的11β-卤素甾族化合物具有以下基本结构 其中X-Y-Z代表两个结构CH＝C-C或者CH2-C＝C之一，环A中的其他键是饱和的，R7和R13不是氢，而R11是卤素。环骨架中的其他位置中，可存在任意其他的取代基，包括氢原子。
因此，本发明基本上涉及以下两个基本结构，即、11β-卤素-雌-5(10)-烯-3-酮 以及11β-卤素-雌-4-烯-3-酮 具体而言，根据本发明的雄激素甾族化合物具有以下通式I 其中X-Y-Z代表两个结构CH＝C-C或者CH2-C＝C之一；R1可处于α或β位，并代表氢、R或通过P键连在基本环结构上的P-Q-R，其中P和Q代表直链或支链、任选部分或完全氟化的C1-8亚烷基、C1-8亚烯基、C1-8亚炔基，而且可以相同或者不同，而且R代表CH3基团或者CF3基团，条件是如果X-Y-Z代表CH2-C＝C，则在Z位不存在取代基R1；R6是氢原子或者也具有与R7相同的定义，R7代表R或通过P键连在基本环结构上的P-Q-R，其中这些基团与上述定义相同，R11代表卤素，R13是甲基或者乙基，以及R17是氢或者代表C(O)-R18，其中R18是直链或支链的C1-8亚烷基、C1-8亚烯基、C1-8亚炔基或者芳基，或者代表通过T连接在C(O)基团上的T-U-V，其中T和U可相同或不同，并代表直链或支链的C1-8亚烷基、C1-8亚烯基、C1-8亚炔基、C3-C8脂族环基或者芳基，而V是直链或支链的C1-8亚烷基、C1-8亚烯基、C1-8亚炔基或者芳基；R18具有以上定义之一，而且还被一个或者多个NR19R20基团或者一个或多个SOxR21基团取代，其中x＝0、1或2，而R19、R20和R21分别是氢或者通过T键合在N、S上的T-U-V，定义与以上相同，其条件是还包括与无机酸和有机酸形成的生理相容性加成盐。
R11基团优选是氟。另外，在此情况下，其也可以是氯、溴或碘。
具体而言，R6基团可以是氢、甲基、乙基、或氟甲基。R6优选代表氢。
具体而言，R7基团可以是甲基、乙基或氟甲基。R7优选是甲基。
如果R1是氢，则是特别有利的，使得其是19-去甲基睾酮衍生物。但是，R1基本上也可以是甲基、乙基、丙基或丁基或这些基团的氟代、特别是全氟代衍生物。
R13可以是甲基或乙基。R13特别是甲基。
R17优选是氢或C(O)-R18，其中R18是直链或支链烷基。
如果R17定义中基团C(O)-R18中的R18是烷基，则可具体地是甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、和十八烷基，而且可以是直链或支链的衍生物，具体为异丙基、异丁基、叔丁基、异戊基、叔戊基、和新戊基。在上述烷基取代基中，特别优选的是己基、庚基、辛基、壬基和癸基。
如果R18是烯基，则可具体地是乙烯基以及1-或2-丙烯基。如果R18是炔基，则可具体地是乙炔基以及1-或2-丙炔基。
如果R18代表基团T-U-V，则首先是线性亚甲基环己基，其通过亚甲基键合至CO基团上，或者是线性亚乙基环己基，其通过1-或2-位的亚乙基键合在CO基团上。
在直链P-Q-R和T-U-V中碳原子数的上限是22。
对于C(O)-R18取代基中的芳基，则具体地苯基和1-萘基或2-萘基是合适的。相同地，T-U-V中的芳烷基可特别地是苄基、苯乙基、苯基丙基、萘甲基和萘乙基。
C(O)-R18取代基中的芳基还可代表杂芳基。杂芳基的例子特别地是2-、3-和4-吡啶基，2-和3-呋喃基，2-和3-噻吩基，2-和3-吡咯基，2-、4-和5-咪唑基，哒嗪基，2-、4-和5-嘧啶基，以及2-和4-哒嗪基。
如果R18还被基团NR19R20取代，则可以是甲基氨基、二甲基氨基、乙基氨基、二乙基氨基、环己基氨基、二环己基氨基、苯基氨基、二苯基氨基、苄基氨基、或者二苄基氨基。在此情况下，还包括与无机和有机酸形成的相应的生理相容性加成盐。作为与无机酸形成的生理相容性加成盐，具体合适的是盐酸盐、氢溴酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、草酸盐、酒石酸盐和甲磺酸盐。
具体而言，以下的11β-卤素甾族化合物是优选的11β-氟-17β-羟基-7α-甲基-雌-4-烯-3-酮，11β-氯-17β-羟基-7α-甲基-雌-4-烯-3-酮，11β-溴-17β-羟基-7α-甲基-雌-4-烯-3-酮，17β-羟基-11β-碘-7α-甲基-雌-4-烯-3-酮，7α-乙基-11β-氟-17β-羟基-雌-4-烯-3-酮，11β-氟-7α-(氟甲基)-17β-羟基-雌-4-烯-3-酮，11β-氟-17β-庚酰基氧基-7α-甲基-雌-4-烯-3-酮，11β-氟-7α-甲基-17β-十-烷酰基氧基-雌-4-烯-3-酮，11β-氟-17β-羟基-7α-甲基-雌-5(10)-烯-3-酮。
上述具有通式I之11β-卤素甾族化合物特别适合用于制备药物。
另外，本发明涉及包含至少一种上述的11β-卤素甾族化合物以及至少一种药物学上可接受的载体的药物组合物。
根据本发明之通式I的11β-卤素甾族化合物是具有强的雄激素作用的化合物，但没有如上所述的副作用，例如刺激前列腺(特别是没有良性前列腺增生)。它们可以容易地合成。已证实，11β-卤素甾族化合物不仅可以用于男性HRT，而且如果给药足够的剂量充分降低LH、血液中产生的睾酮以及FSH(卵泡刺激激素)的血浓，还可在无需给药其他活性成分的情况下用作有效的男性避孕药。这取决于根据本发明的11β-卤素甾族化合物可抑制LH和FSH的释放。LH刺激Leydig细胞，由此分泌睾酮。如果LH的血浓保持较低，内原性睾酮释放也下降。精子生成时需要睾酮，而FSH刺激精细胞。因此，足够高的FSH和LH血浓对于有效的精子生成是必须的，足够高的LH血浓导致睾酮的释放，而后者对于精子生成是必须的。
因为仅用11β-卤素甾族化合物而无需其他的用于不育的活性成分的治疗可提供有效的男性避孕作用，所以可显著地简化用于此目的的药物的给药，而且该治疗的费用也显著下降。
本发明的11β-卤素甾族化合物还可与孕激素组合使用来控制男性生育力。
另外，根据本发明的11β-卤素甾族化合物可有效地抑制5α-还原酶和甾体-11-羟基酶(CYP11B(P450c11)，G.Zhang，W.L Miller，Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism，第81卷3254-3256页(1996))，使得例如可选择性地避免对前列腺的刺激，而且这些化合物具有更高的药效学性质。对11-羟基酶的抑制作用可导致雄激素化合物的失活作用下降以及减少由人体中的分泌。其结果是，这些化合物口服后的有效性以及作用的持续时间与已知化合物相比都显著提高。
由于以上原因，这些化合物特别适用于男性生育控制以及雄激素替代疗法中，降低了5α-还原作用的趋势，并同时得到形成雌激素甾族化合物的芳构化性(aromatizability)，而且对于血清脂质和中枢神经系统具有有利的作用。
具体实施例方式
雄激素作用以及不发生上述副作用的评论是在大鼠中体内测定的。
在雄性幼鼠中的合成代谢活性以及雄激素活性原理附属生殖腺(精囊、前列腺)和肌肉(例如肛提肌)的功能及尺寸都是雄激素依赖性的。阉割可导致这些器官的萎缩，用雄激素化合物进行替代可以剂量依赖性的方式刺激生长和功能。
试验描述在阉割的雄性幼鼠中，雄激素的药理活性激动剂刺激前列腺、精囊(雄激素性质)和肛提肌(合成代谢性质)的生长。分别每日给药化合物A11β-氟-17β-羟基-7α-甲基-雌-4-烯-3-酮(不同剂量)、化合物B7α-甲基-19-去甲基睾酮(不同剂量)、丙酸睾酮(参比化合物)和苯甲酸苄基酯/蓖麻油(溶剂和对照)，对阉割的幼鼠处理7天，并用于测定eF-MENT的雄激素作用以及合成代谢作用。
分析前列腺、精囊和肛提肌的相对重量(Hershberger，LG，Shipley，EG，Meyer，RK(1953).Myotrophic activity of 19-nortestosterone and othersteroids determined by modified levator ani muscle method.Proc.Soc.Exp.Biol.Med.83175-180)化合物A11β-氟-17β-羟基-7α-甲基-雌-4-烯-3-酮与化合物B7α-甲基-19-去甲基睾酮的对比前列腺
动物ORX幼鼠，治疗持续时间7天精囊
动物0RX幼鼠，治疗持续时间7天肛提肌
动物ORX幼鼠，治疗持续时间7天在这些试验中，化合物A作为本发明化合物的代表具有可以与现有技术中的化合物B相媲美的活性模式，说明本发明的化合物可与已知化合物类似地使用。
在肝微粒体中的稳定性在各种物种的肝微粒体(市售)中测试了化合物的代谢稳定性。通过使用人测试材料，可预测为首过代谢作用。测试材料的快速降解暗示了测试物质的低口服生物利用度。
在可比的代谢活性(细胞色素P450酶)下，由各物种中分离的微粒体在有至少两个浓度的测试化合物存在下温育两个不同的时间段。时间点对应于证实参比化合物分解的时间。残余化合物的量通过与0分钟后的剩余量对比来定量。
在相应的形态中，得到对I期代谢物以及所涉及的CYP同功酶的暗示。如果肝微粒体补充有添加物，则除了I期反应外还观察到葡糖苷酸化(Glucuronidierungen)(II期反应)。
浓度为3μM的测试化合物在肝脏中的物种特异稳定性
作为本发明化合物之代表的化合物A具有比现有技术的化合物更高的代谢稳定性。
根据本发明的化合物或者根据本发明包含这些化合物的药物组合物极为适合于治疗非绝育的男性患者以及还包括雄性哺乳动物。用于避孕的治疗可使待治疗的男性患者仅是暂时性地不育。在完成用本发明的活性成分或者药物组合物的治疗后，又产生原始状态，使得以前治疗的男性患者不再是不育的，而且精子生成作用又恢复至原始程度。为在所希望的时间段内恒定地保持暂时性的不育，可连续地给药本发明的活性成分或者药物组合物，其中取决于给药形式，可以较短的间隔每日重复给药，或者以较长的间隔定期地给药。在完成一次性或者重复给药活性成分或者药物组合物后，男性患者的非绝育状态不是立即恢复，而仅是缓慢地恢复，其中所需要的时间取决于各种因素，例如剂量、治疗患者的身体条件、以及其他药物的平行给药。
如果是用于避孕治疗，11β-卤素甾族化合物的剂量必须较高地设定，以使各种情况下LH和FSH的血浓最高为2.5I.E./ml(I.E.国际单位)，特别是最多1.0I.E./ml，而睾酮的血浓最多为10nmol/l、特别是最多3nmol/l。
如果根据本发明的化合物是用于HRT，而不是用于避孕，则剂量可较低地设定。在此情况下，试图达到作用浓度，该浓度可以使LH和FSH的血浓分别超过2.5I.E./ml，而睾酮超过10nm/ml。
为设定LH、FSH和睾酮的血浓所需要的根据本发明的11β-卤素甾族化合物的剂量取决于多种因素，并因此必须根据具体的应用来确定。首先，该剂量自然地取决于治疗的类型。如果化合物是用于男性避孕，则必须给药显著高于用于HRT时的剂量。该剂量还取决于11β-卤素甾族化合物的类型及其生物利用度。使用类型对于给药量也是必要的。最后，该剂量还取决于待治疗患者的身体条件以及其他因素，例如是否平行使用其他药物。
本发明的化合物可通过口服和非胃肠道途径给药，例如i.p.(腹膜内)、i.v.(静脉内)、i.m.(肌肉内)或者经皮给药。化合物也可植入在组织中。如果给药有效的量，则化合物的给药量可在一个宽的范围内波动。基于待治疗的病症或者所要达到的作用以及药物分配类型，化合物的给药量可在宽的范围内变化。在人中，日剂量在0.1-100mg的范围内。在人中，优选的日剂量为0.1-10mg。治疗的持续时间取决于所要达到的目的。
胶囊、丸剂、片剂、包衣片、乳膏剂、软膏剂、洗剂、液体如糖浆剂、凝胶剂、例如用于i.p.、i.v.、i.m.或者经皮注射的注射液是合适的，其中每个分配剂型都向身体中逐渐释放本发明的化合物或者在短时间内释放全部的量，这取决于具体的剂型。
在口服给药时，本发明的药物组合物可采用胶囊剂、丸剂、片剂、包衣片和液体剂或者其他已知的口服剂型。在此情况下，药物组合物可配制成以下两种形式在短时间释放活性成分并向身体转运该活性成分，或者是它们具有贮库制剂的作用，以实现在更长的时间内缓慢地向身体转运活性成分。除11β-卤素甾族化合物外，剂量单元可包含一种或者多种药物学上可接受的载体，例如用于调节药物的流变学性质的物质、表面活性剂、增溶剂、微胶囊、微粒、粒化剂(granulate)、稀释剂、粘合剂如答复、糖、山梨醇和明胶、以及填料如硅酸和滑石、润滑剂、染料、香料以及其他物质。
具体而言，根据本发明的11β-卤素甾族化合物也可配制成用于口服给药的溶液剂，除11β-卤素甾族化合物活性成分外，其还包含以下成分药物学上可接受的油和/或药物学上可接受的亲脂性表面活性剂和/或药物学上可接受的亲水性表面活性剂和/或药物学上可接受的水可混溶的溶剂。在此方面，可参考WO-A-97/21440。
为达到更好的生物利用度，本发明的化合物也可配制成环糊精笼形物。为此目的，化合物与α-、δ-或γ-环糊精或其衍生物反应(PCT/EP95/02656)。
如果是使用可局部施用的乳膏剂、软膏剂、洗剂和液体剂，则它们的组成必须能够以充足的量向身体输送根据本发明的化合物。在这些分配剂型中包含佐剂，例如用于调节药物制剂的流变学性质的物质、表面活性剂、防腐剂、增溶剂、稀释剂、用于增加本发明的甾族化合物透过皮肤的渗透性的物质、染料、香料以及皮肤保护剂如调理剂和湿润剂。与根据本发明的甾族化合物一起，在本发明的药物组合物中还可包含其他的活性成分。
在非胃肠道给药时活性成分可溶解或者分散在生理相容性的稀释剂中。作为稀释剂，通常使用油，其中可添加或者不添加增溶剂、表面活性剂、悬浮剂或者乳化剂。所用油的例子是橄榄油、花生油、棉籽油、豆油、蓖麻油、以及芝麻油。在配制可注射的制剂时，可使用任何液体载体，并将本发明的化合物溶解或者乳化于其中。这些液体通常还包含调节粘度的物质、表面活性剂、防腐剂、增溶剂、稀释剂以及其他调节溶液的渗透压的添加剂。其他活性成分也可以与11β-卤素甾族化合物共同给药。
11β-卤素甾族化合物可以贮库注射剂或者植入剂的形式给药，例如通过皮下给药，它们的配制方式应可以使活性成分延迟释放。为此目的，可以使用已知的技术，例如可溶解的贮库制剂或者具有膜的贮库制剂。植入剂可包含惰性物质，例如可生物降解的聚合物或者合成硅氧烷例如硅胶。11β-卤素甾族化合物也可掺入在例如贴剂中，用于经皮给药。
有多种合成根据本发明的11β-卤素甾族化合物的方法。以下显示其中的两种。
由以下通式B，D的化合物起始，
其中R11可代表羟基、卤素或者亲核离去基团，而R13与以上定义相同，首先通过1，6-加成通式R7-M或者R7-M′X的烷基金属化合物，其中M是碱金属，M′是碱土金属，X是卤素原子，而R7与以上定义相同，形成通式B′，E的化合物， 然后该化合物被选择性还原为具有通式I的化合物，或者如果R11不是卤素，则在11-位用卤化剂进行亲核取代，接着选择性还原为具有通式I的化合物 在合成中，该方法的第一个实施方案是由化合物A起始，例如11β-羟基-19-去甲基雄-4-烯-3，17-二酮(J.de Flines等人，Recl.Trav.Chim.Pays-Bas，第82卷129页(1963))
合成11α-羟基-19去甲雄-4-烯-3，17-二酮，R11＝OH，而R13＝甲基化合物A(其中R11＝OH)在第一个反应中与卤化脱羟基试剂反应，例如氢氟酸、盐酸、氢溴酸或氢碘酸、亚硫酰氯或者亚硫酰溴、五氯化磷、膦酰氯、N-氯琥珀酰亚胺、三苯基膦/四氯化碳、HF/吡啶或者二乙基氨基三氟化硫或者优选nonaflyl氟/1，5-二氮杂二环[5.4.0]十一烷，形成卤代-去甲雄烯二酮。形成根据上述通式A′的11β-卤素-去甲雄-4-烯-3，17-二酮(R11＝卤素)。
然后，例如首先将3-酮基-Δ4体系在质子催化下转化为3，5-二烯-3-醇-醚A″，由此引入Δ6-双键 其中Hal＝F、Cl、Br、I，化合物A″例如通过溴化/脱溴化氢作用，特别是用N-溴代琥珀酰亚胺或者1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲以及吡啶处理或者溴化锂/碳酸锂处理，转化为通式B的Δ4，6-酮化合物。
通过铜催化的1，6-加成烷基金属化合物例如甲基溴化镁或者甲基锂，化合物B在7-位被烷基化为化合物B′ 在下一步中，所制得的7α-烷基-11β-卤素-去甲雄-4-烯-3，17-二酮B′在低温下于THF或者二乙基醚中用硼氢化钠处理，17-酮基由此被选择性地还原。在此情况下，制得根据本发明的7α-烷基-11β-卤素-17β-羟基-去甲雄-4-烯-3-酮I 17-位的羟基任选用酸酐或者酰卤进行酯化，例如用乙酰氯、丁酰氯或者庚酰氯，其中存在合适的碱如吡啶。在此情况下，制得根据本发明的相应酯I′ 为制备另外的11β-卤素甾族化合物I″，即、7α-烷基-11β-卤素-17β-羟基-去甲雄-5(10)-烯-3-酮，化合物I的Δ4-3-酮基首先进行缩酮化(ketalized)，由此得到Δ5-和Δ5(10)-双键异构体缩酮C的混合物
这些混合物小心地去缩酮，然后分离异构体，由此分离出根据本发明的7α-烷基-11β-卤素-17β-羟基-去甲雄-5(10)-烯-3-酮I″ 在另一个合成方法中，通式I的化合物是由11α-乙酰氧基-19-去甲雄-4，6-二烯-3，17-二酮D(CAS228570-21-6)起始 其中R13是甲基，在低温下例如于THF或乙醚中进行铜催化的1，6-加成烷基金属化合物如甲基溴化镁或者甲基锂，形成通式E的化合物 然后，化合物E例如用氢氧化钾的甲醇溶液进行皂化，得到11β-羟基衍生物F
后者接着与卤化脱羟基试剂反应，例如氢氟酸、盐酸、氢溴酸或氢碘酸、亚硫酰氯或者亚硫酰溴、五氯化磷、膦酰氯、N-氯琥珀酰亚胺、三苯基膦/四氯化碳、HF/吡啶或者二乙基氨基三氟化硫或者优选nonaflyl氟/1，5-二氮杂二环[5.4.0]十一烷，形成7α-烷基-11β-卤素-17β-羟基-去甲雄-4-烯-3，17-二酮，该化合物在低温下于THF或者乙醚中用硼氢化钠对17-位进行选择性的还原，形成7α-烷基-11β-卤素-17β-羟基-去甲雄-4-烯-3-酮I。
以下实施例用于更为详细地说明本发明。
实施例1制备11β-氟-17β-羟基-7α-甲基-雌-4-烯-3-酮(I)(合成路线A，
图1)a)11β-氟-雌-4-烯-3，17-二酮(A′)在0℃下将4.6ml全氟丁烷-1-磺酸氟滴加至5.0g的11β-羟基-雌-4-烯-3，17-二酮(A)(J.de Flines等人，Recl.Trav.Chim.Pays-Bas(1963))于100ml甲苯和7.3ml的1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一烷-7-烯中的溶液内。30分钟后，溶液用乙酸乙酯稀释，用包含氯化钠水溶液洗涤，然后干燥。接着进行真空蒸发浓缩。粗产物在硅胶上用己烷-乙酸乙酯进行梯度色谱纯制后，得到3.8g的11β-氟-雌-4-烯-3，17-二酮(A′)，其熔点为173-174℃。
b)11β-氟-3-甲氧基-雌-3，5-二烯-17-酮(A″)在40ml含有780mg甲苯-4-磺酸吡啶的2，2-二甲氧基丙烷中搅拌7.8g的11β-氟-雌-4-烯-3，17-二酮(A′)，在80℃下共进行5小时。添加1.5ml的三乙胺。用乙酸乙酯稀释，然后用包含氯化钠水溶液洗涤。由甲醇中结晶后，得到5.3g的11β-氟-3-甲氧基-雌-3，5-二烯-17-酮(A″)，其熔点为173℃。
c)11β-氟-雌-4，6-二烯-3，17-二酮(B)于0℃下向5.0g的11β-氟-3-甲氧基-雌-3，5-二烯-17-酮(A″)在50ml DMF中的溶液内顺序地添加5ml的10％乙酸钠溶液以及分批加入的2.5g的1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲。30分钟后，顺序地添加2.3g的亚硫酸钠、2.5g的溴化锂和2.0g的碳酸锂，并在100℃下搅拌2小时。在冰水中搅拌反应混合物。抽滤出沉淀的产物，溶解在乙酸乙酯中，用水洗涤，干燥，然后真空蒸发浓缩。由乙酸乙酯中重结晶后，得到3.6g的11β-氟-雌-4，6-二烯-3，17-二酮(B)，其熔点为198℃。
d)11β-氟-7α-甲基雌-4-烯-3，17-二酮(B′)在室温下将68.7mg的氯化亚铜(I)添加至2g的11β-氟-雌-4，6-二烯-3，17-二酮(B)在36ml四氢呋喃中的溶液内。搅拌该溶液10分钟，然后将反应混合物冷却至-15℃。接着与427mg的氯化铝混合，在该温度下搅拌30分钟，逐滴地与4.63ml的甲基溴化镁溶液混合，然后在-10℃下再搅拌5小时。
在进行后处理时，反应混合物在-10℃下与4N盐酸混合，在室温下搅拌1.5小时，添加至水中，用乙酸乙酯萃取三次，在硫酸钠上干燥，真空蒸发浓缩，然后在硅胶上用己烷/乙酸乙酯进行色谱纯制。得到1.0g的11β-氟-7α-甲基雌-4-烯-3，17-二酮(B′)([α]D20＝+135.8°(c＝0.525％，在氯仿中))，其熔点为101.4℃。由以后的分馏物中得到0.17g的11β-氟-7β-甲基雌-4-烯-3，17-二酮异构体([α]D20＝+93.7°(c＝0.525％，在氯仿中))，其熔点为84.8℃。
e)11β-氟-17β-羟基-7α-甲基雌-4-烯-17-酮(I)500mg的11β-氟-7α-甲基雌-4-烯-3，17-二酮(B′)在10ml四氢呋喃、5.8ml乙醇和1.15ml水中的溶液在-55℃下与175.6mg的硼氢化钠混合2.5小时。添加另外351.2mg的硼氢化钠后，在-55℃下再搅拌1.5小时，然后添加至冰水中，用乙酸乙酯萃取三次，洗涤至中性，在硫酸钠上干燥，然后真空蒸发浓缩。在硅胶上用己烷/乙酸乙酯进行色谱纯制。得到230mg的11β-氟-17β-羟基-7α-甲基雌-4-烯-17-酮(I)([α]D20＝+79.9°(c＝0.53％，在氯仿中))，其熔点为126.7℃。
也可对上述合成方法进行改进，在步骤d)中用相应的烷基溴化镁溶液替代甲基溴化镁溶液或者其相应的衍生物，用于在甾体骨架中引入7α-甲基及其衍生物的更高级的同系物。这样，例如可以制得7α-乙基-11β-氟-17β-羟基-雌-4-烯-3-酮和11β-氟-7α-(氟甲基)-17β-羟基-雌-4-烯-3-酮实施例2制备11β-氟-17β-庚酰氧基-7α-甲基雌-4-烯-3-酮(I′)(合成路线B，图2)220mg的11β-氟-17β-羟基-7α-甲基雌-4-烯-17-酮(I)在5ml四氢呋喃和1.09ml吡啶中的溶液在0℃下逐滴地与1.09ml的庚酰氯混合，然后搅拌1小时。与碳酸氢钠溶液混合，用乙酸乙酯萃取三次，洗涤至中性，在硫酸钠上干燥，真空蒸发浓缩，然后在硅胶上用己烷/乙酸乙酯进行色谱纯制。得到210mg泡沫状的11β-氟-17β-庚酰氧基-7α-甲基雌-4-烯-17-酮(I′)([α]D20＝+40.8°(c＝0.56％，在氯仿中))。
用相应的烷酰基氯替代庚酰氯，可对上述合成方法进行改进，以引入17β-庚酰氧基的更高的同系物。
实施例3制备11β-氟-17β-羟基-7α-甲基雌-5(10)-烯-3-酮(I″)(合成路线C，图3)a)3-亚乙二氧基-11β-氟-7α-甲基雌-5(10)-烯-17β-醇(C)将3.63ml的乙二醇和1.82ml的原甲酸三甲酯以及23.6ml的对甲苯磺酸水合物添加至500mg的11β-氟-17β-羟基-7α-甲基雌-4-烯-17-酮(I)在6.35ml二氯甲烷中的溶液内。反应混合物在室温下搅拌20小时。与碳酸钠水溶液混合，用乙酸乙酯稀释，洗涤至中性，在硫酸钠上干燥，真空蒸发浓缩，然后在硅胶上用己烷/乙酸乙酯进行色谱纯制。得到170mg的3-亚乙二氧基-11β-氟-7α-甲基雌-5(10)-烯-17β-醇(C)，其包含部分的双键异构体3-亚乙二氧基-11β-氟-7α-甲基雌-5(10)-烯-17β-醇(C)。
b)11β-氟-17β-羟基-7α-甲基雌-5(10)-烯-3-酮(I″)170mg在步骤3a)中得到的产物在22.5ml甲醇中的溶液在室温下与300mg的草酸和3ml的水一起搅拌24小时。然后与碳酸氢钠水溶液混合，用乙酸乙酯萃取3次，洗涤至中性，在硫酸钠上干燥，真空蒸发浓缩，然后在硅胶上用己烷/乙酸乙酯进行色谱纯制。得到62.7mg的11β-氟-17β-羟基-7α-甲基雌-5(10)-烯-3-酮(I″)。由己烷中结晶，得到47.6mg的化合物I″([α]D20＝+134.4°(c＝0.56％，在氯仿中))，其熔点为169.9℃。
实施例4制备11β-氯-17β-羟基-7α-甲基-雌-4-烯-3-酮(I)(合成路线D，图4)a)11α-乙酰氧基-7α-甲基-雌-4-烯-3，17-二酮(E)在-30℃下于1小时的时间内将20g的11α-乙酰氧基-雌-4，6-二烯-3，17-二酮(D)在500ml四氢呋喃、20ml的1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮以及20ml三甲基氯硅烷中的溶液滴加至一个预先制备的20g碘化亚铜(I)在200ml四氢呋喃和70ml甲基溴化镁中的溶液内。在-20℃下搅拌1小时。
在进行后处理时，反应混合物在-20℃下与20ml的冰乙酸混合，在室温下搅拌1小时，添加至水中，用乙酸乙酯萃取三次，在硫酸钠上干燥，真空蒸发浓缩然后在硅胶上用己烷/乙酸乙酯进行色谱纯制。得到12.8g纯的11α-乙酰氧基-7α-甲基-雌-4-烯-3，1 7-二酮(E)([α]D20＝+24.7°(c＝0.525％，在氯仿中))，其熔点为182.7℃。
b)11α-羟基-7α-甲基-雌-4-烯-3，17-二酮(F)1g的11α-乙酰氧基-7α-甲基-雌-4-烯-3，17-二酮(E)在20ml的0.2M氢氧化钾甲醇溶液中的溶液在室温下搅拌3小时。然后添加至水中，用乙酸乙酯萃取三次，洗涤至中性，在硫酸钠上干燥，真空蒸发浓缩，并用乙醚/丙酮进行重结晶。得到878mg的11α-羟基-7α-甲基-雌-4-烯-3，17-二酮(F)([α]D20＝+44.8°(c＝0.5％，在氯仿中))，其熔点为202.3℃。
c)11β-氯-7α-甲基-雌-4-烯-3，17-二酮(F′)800mg的11α-羟基-7α-甲基-雌-4-烯-3，17-二酮(F)在8ml二氯甲烷中的溶液在0℃下与1.21ml的六氯丙酮以及764mg的三苯基膦混合，然后在室温下搅拌4小时。接着用二氯甲烷稀释，洗涤至中性，在硫酸钠上干燥，真空蒸发浓缩，然后在硅胶上用己烷/乙酸乙酯进行色谱纯制。得到430mg的11β-氯-7α-甲基-雌-4-烯-3，17-二酮(F′)([α]D20＝+182.7°(c＝0.5％，在氯仿中))，其熔点为215.1℃。
d)11β-氯-17β-羟基-7α-甲基-雌-4-烯-3-酮(I)380mg的11β-氯-7α-甲基-雌-4-烯-3，17-二酮(F′)在7.6ml四氢呋喃、4.4ml乙醇和1.15ml水中的溶液在-55℃下分批地与596mg硼氢化钠混合，然后在-55℃下搅拌7小时。将反应混合物添加至冰水中，用乙酸乙酯萃取3次，洗涤至中性，在硫酸钠上干燥，真空蒸发浓缩，然后在硅胶上用己烷/乙酸乙酯进行色谱纯制。得到130mg纯的11β-氯-17β-羟基-7α-甲基-雌-4-烯-3-酮(I)([α]D20＝+136.9°(在氯仿中)，FD＝183.2℃)上述合成方法可进行改进，例如使用溴化或者碘化试剂，制备11β-溴和11β-碘的衍生物。因此，例如还可制备11β-溴-17β-羟基-7α-甲基-雌-4-烯-3-酮和17β-羟基-11β-碘-7α-甲基-雌-4-烯-3-酮。
类似于实施例1，使用乙基溴化镁替代甲基溴化美，制得7α-乙基-11β-氟-17β-羟基-雌-4-烯-3-酮Fp115.1℃，[α]D20＝+62.1°(氯仿中)。中间产物7α-乙基-11β-氟-雌-4-烯-3，17-二酮显示Fp174.9℃，以及[α]D20＝+107.1°(氯仿中)。
类似于上述的方法，还可得到本发明的其他化合物。
权利要求
1.具有以下通式I的11β-卤素甾族化合物 其中X-Y-Z代表两个结构CH＝C-C或者CH2-C＝C之一；R1可处于α或β位，并代表氢、R或通过P键连在基本环结构上的P-Q-R，其中P和Q代表直链或支链、任选部分或完全氟化的C1-8亚烷基、C1-8亚烯基、C1-8亚炔基，而且可以相同或者不同，而且R代表CH3基团或者CF3基团，条件是如果X-Y-Z代表CH2-C＝C，则在Z位不存在取代基R1；R6是氢原子或者也具有与R7相同的定义，R7代表R或通过P键连在基本环结构上的P-Q-R，其中这些基团与上述定义相同，R11代表卤素，R13是甲基或者乙基，以及R17是氢或者代表C(O)-R18，其中R18是直链或支链的C1-8亚烷基、C1-8亚烯基、C1-8亚炔基或者芳基，或者代表通过T连接在C(O)基团上的T-U-V，其中T和U可相同或不同，并代表直链或支链的C1-8亚烷基、C1-8亚烯基、C1-8亚炔基、C3-8脂族环基或者芳基，而V是直链或支链的C1-8亚烷基、C1-8亚烯基、C1-8亚炔基或者芳基R18具有以上定义之一，而且还被一个或者多个NR19R20基团或者一个或多个SOxR21取代，其中x＝0、1或2，而R19、R20和R21分别是氢或者通过T键合在N、S上的T-U-V，定义与以上相同，其条件是还包括与无机酸和有机酸形成的生理相容性加成盐。
2.如权利要求1所述的11β-卤素甾族化合物，其中R11是氟。
3.如权利要求1或2所述的11β-卤素甾族化合物，其中R6基团是氢、甲基、乙基、或氟甲基。
4.如权利要求1-3之一所述的11β-卤素甾族化合物，其中R7是甲基、乙基或氟甲基
5.如权利要求1-4之一所述的11β-卤素甾族化合物，其中R1是氢。
6.如权利要求1-5之一所述的11β-卤素甾族化合物，其中R13是甲基。
7.如权利要求1-6之一所述的11β-卤素甾族化合物，其中R17是氢或C(O)-R18，而R18是直链或支链C1-18烷基。
8.如权利要求1-7之一所述的11β-卤素甾族化合物，其是11β-氟-17β-羟基-7α-甲基-雌-4-烯-3-酮，11β-氯-17β-羟基-7α-甲基-雌-4-烯-3-酮，11β-溴-17β-羟基-7α-甲基-雌-4-烯-3-酮，17β-羟基-11β-碘-7α-甲基-雌-4-烯-3-酮，7α-乙基-11β-氟-17β-羟基-雌-4-烯-3-酮，11β-氟-7α-(氟甲基)-17β-羟基-雌-4-烯-3-酮，11β-氟-17β-庚酰基氧基-7α-甲基-雌-4-烯-3-酮，11β-氟-7α-甲基-17β-十-烷酰基氧基-雌-4-烯-3-酮，11β-氟-17β-羟基-7α-甲基-雌-5(10)-烯-3-酮。
9.以下通式之基本结构作为具有雄激素作用的化合物的组成部分的应用 其中X-Y-Z代表两个结构CH＝C-C或者CH2-C＝C之-，环A中的其他键是饱和的，R7和R13不是氢，而R11是卤素。
10.制备如权利要求1-8之一所述的11β-卤素甾族化合物的方法，其中由以下通式B，D的化合物起始， 其中R11可代表羟基、卤素或者亲核离去基团，而R13与以上定义相同，首先通过1，6-加成通式R7-M或者R7-M′X的烷基金属化合物，其中M是碱金属，M′是碱土金属，X是卤素，而R7与以上定义相同，形成通式B′，E的化合物， 然后该化合物被选择性还原为具有通式I的化合物，或者如果R11不是卤素，则在11-位用卤化剂进行亲核取代，接着选择性还原为具有通式I的化合物
11.如权利要求1-8之一所述的11β-卤素甾族化合物在制备药物中的应用。
12.药物组合物，其包含如权利要求1-8之一所述的11β-卤素甾族化合物以及至少一种药物学上可接受的载体。
全文摘要
本发明涉及具有以下通式(I)的11β－卤素甾族化合物其中R
文档编号A61P15/16GK1487950SQ02804068
公开日2004年4月7日 申请日期2002年1月24日 优先权日2001年1月24日
发明者罗尔夫·博尔曼, 埃尔曼·金策尔, 赖因哈德·努贝迈尔, 迪特尔·措普夫, 措普夫, 金策尔, 德 努贝迈尔, 罗尔夫 博尔曼 申请人:舍林股份公司