专利名称：制备卤素取代的芳香酸的方法
技术领域：
本发明涉及合成以下通式(I)的5-氨基-2，4，6-三碘-1，3-苯二羧酸的新型方法。
通式(I)的化合物可在制备碘化X-射线造影剂，尤其非离子型造影剂时用作中间体。
这一化合物已经在Beilstein和化学文摘中收集和它的制备方法首次描述在专利US2820814(Schering Corp.，1955；CA 52∶16305；GB-A-785670)，其中在室温下使用过量的一氯化碘(在盐酸中)。该5-氨基-间苯二甲酸(或5-氨基-1，3-苯二羧酸)能够直接加以三碘化，虽然能够分步碘化，从而分离出中间体单-或二-卤化物质并进一步碘化。所获得的60％的反应产率对于工业应用来说是不令人满意的，并且正如上述专利的实施例所表明的那样，需要提纯步骤，包括用活性炭进行处理和通过添加浓盐酸再沉淀，从而降低了最终产率。
在更近的文章(J.Org.Chem.，59，1344，1994)(Ranganathan等人)描述了按照文献已知的方法，通过使用在盐酸存在下由KIO3和KI反应就地形成的KICl2，而将5-氨基-1，3-苯二羧酸碘化。该反应在中性PH和55-60℃的温度下进行，总是在用活性炭提纯和通过酸化连续再沉淀和由甲醇结晶之后，得到产率为74％。
在引用的两篇参考文献中，提纯是必要的，因为在最终产物中有痕量的单-或二-碘化产物，以及存在着色副产物。两篇引用文献都是在极低的起始物质浓度下进行操作。
最近，已经出版了有关5-氨基-2，4，6-三碘-1，3-苯二羧酸的制备和提纯，和从母液中回收碘的方法的一些专利申请(Mitsui Toatsu Chemical Ltd.，JP-A-3197451，JP-A-1224203，JP-A-1224202，JP-A-1201002，JP-A-1201003，JP-A-1047746，JP-A-1047745，JP-A-1047744)。
第一件专利申请JP-A-1047744描述了在根据Schering的专利碘化条件下反应产率有所改进，在较高的温度下(80-100℃)进行该反应，所声称的产率为97.7％。从连续的专利申请JP-A-3197451中引用的现有技术可以推断，所得到的产物纯度是不够的，并且为解决这一问题该申请描述了在作为催化剂的H2SO4或H3PO4存在下用ICl处理5-氨基间苯二甲酸来制备上述化合物。
该酸催化剂以相对于酸的0.1-20mol％，优选1-10％的量添加。酸的浓度是1.0-15wt％，优选2.0-10wt％。一氯化碘以相对于前体的3.0-4.5摩尔的量，优选3.0-3.9摩尔的量使用。该反应优选在50-100℃下进行1-5小时。以高纯度(99.5％)和高产率(98.1％)获得最终产物。
上述申请所要解决的问题是产物被单-或二-碘化的中间体所污染。这一目标可通过用硫酸和磷酸加以催化来实现和甚至不必使用盐酸作为ICl的溶剂。这一专利申请没有提示如何避免着色杂质的形成，该杂质已在前面的文件中提到并存在于我们在由该专利申请所述的条件下获得的产物中。
在两申请的实验部分中，如果与现有技术相比，基质的浓度已被提高，但如果考虑工业生产则仍然偏低。
在所有这些参考文献中，起始产品是以没有离解的形式存在的分离的5-氨基-1，3-苯二羧酸。
本发明的方法的特征在于碘化反应是用ICl在HCl中的溶液直接对5-氨基-1，3-苯二羧酸钠盐进行，该盐是在中性和碱性环境下由5-硝基-1，3-苯二羧酸的催化氢化衍生而来的，在碘化反应中该钠盐预先与HCl和H2SO4一起加入。
特别优选的是下面的碘化条件，根据这些条件来操作本发明的方法- 来自HCl和H2SO4的总酸当量与5-硝基-1，3-苯二羧酸的摩尔数的比率是在2.5∶1-3.5∶1范围内；- HCl当量与5-硝基-1，3-苯二羧酸的摩尔数的比率是在0∶1-2∶1范围内，优选0.5∶1-1.5∶1；-H2SO4当量与5-硝基-1，3-苯二羧酸的摩尔数的比率是在0.5∶1-3.5∶1范围内，优选2.0∶1；- ICl与5-硝基-1，3-苯二羧酸的摩尔比率是在3.0∶1-3.5∶1范围内；-ICl溶液(在HCl中)的HCl与ICl的摩尔比率是在0.4∶1-1.2∶1范围内；- 碘化温度是在75-110℃范围内，优选70-95℃。
首先，由于存在上述含量的酸，有可能获得具有优异产率和高纯度的白色(水合物形式)或黄色(无水形式)晶体的所需产物，没有黑色化合物，无需进一步提纯。
上述含量的硫酸的存在的另一突出优点，这对于工业生产率极其重要，是在基质浓度高于(没有硫酸存在下的)常规标准的条件下进行碘化且获得同样产率的可能性。
在实验部分中给出了一个实施例，其中添加了3当量的盐酸而没有添加硫酸，和另一个实施例，其中仅仅添加了硫酸。在第一种情况下，一定获得低的产率，而在第二种情况下产率令人满意但最终产物是暗棕色的，从而需要后续提纯操作。
下面的用来实施本发明的实施例是为了说明目的，决不是限制本发明的范围。
实施例15-氨基-2，4，6-三碘-1，3-苯二羧酸
A)5-氨基-1，3-苯二羧酸将325g 5-硝基-1，3-苯二羧酸(市场上获得的产品)加入到装有2.8升水的反应器中。升温至60-70℃，通过添加410g的30％NaOH将起始产物溶解。然后添加10g活性炭；过滤淤浆和过滤器用200ml水洗涤。然后加入8g的Pd/C 5％(市场上获得的产品)并用大约0.01m3的氮气老化。在30KPa的压力下引入0.1m3的氢气。温度自发地达到50℃并通过冷却来保持。当氢气消耗结束时，将溶液保持压力1小时，然后通过用0.02m3的氮气洗涤除去残留的氢气。过滤悬浮液，过滤器用100ml水洗涤，得到大约3.85kg的含有5-氨基-1，3-苯二羧酸钠盐的溶液。
B) 5-氨基-2，4，6-三碘-1，3-苯二羧酸在装有2.75升水的反应器中顺序添加0.08kg HCl(34％w/w)，3.85kg的来自前一反应的5-氨基-1，3-苯二羧酸钠盐的溶液和375g的H2SO4(1∶1水溶液)。将内容物加热至70℃，在3小时的时间内添加1.35kg的ICl在HCl中的溶液(44.5％碘，摩尔比ICl∶HCl＝1∶1)(从市场可获的产品)。当加料结束时，将溶液升温至90℃，该温度保持6小时。然后将内容物冷却至60℃并转移至另一反应器，在其中将溶液冷却至30℃。通过在搅拌下添加45g的亚硫酸氢钠使淤浆脱色，然后进行离心操作和产物用0.3kg水洗涤，从而得到935g所需要的湿产物。干燥后，获得830g的所需产物。
两步骤的总产率(以无水产物为基础)95.0％水含量 2％电位分析 99.3％1H-NMR，13C-NMR，IR和MS谱分析结果与结构符合。实施例2在3当量HCl存在下制备5-氨基-2，4，6-三碘-1，3-苯二羧酸的对比实施例。
根据实施例1中所述的操作程序，3.85kg的5-氨基-1，3-苯二羧酸钠盐的溶液与ICl在0.48kg HCl(34％w/w)存在下进行反应。
两步骤的总产率(按无水产物计算)82.0％化学-物理特性符合以上所述的那些。
实施例3在3当量H2SO4存在下制备5-氨基-2，4，6-三碘-1，3-苯二羧酸的对比实施例。
根据实施例1中所述的操作程序，3.85kg的5-氨基-1，3-苯二羧酸钠盐的溶液与ICl在450g H2SO4(1∶1水溶液)存在下进行反应。
两步骤的总产率(按无水产物计算)91.0％化学-物理特性符合以上所述的那些，但产物是暗棕色的。
实施例4对比实施例根据JP-A-3197451的实施例1中描述的方法制备5-氨基-2，4，6-三碘-1，3-苯二羧酸，规模放大3倍。
在一个装有搅拌器的带夹套反应器中加入57.2g的5-氨基-1，3-苯二羧酸(5％水含量，滴定率95％，等于0.3mol)，1440g水，1.47g硫酸。加热至70℃和在1小时的时间内滴加306.9g(0.945mol)的50重量％-ICl溶液(在35％HCl中)。通过在搅拌下于70℃下保持4小时来使反应完成。将它冷却至10℃，过滤沉淀物并在减压下浓缩。我们获得144g(86％)的由5-氨基-2，4，6-三碘-1，3-苯二羧酸形成的棕色晶体固体，含有0.8％w/w的水和1％的来自不完全碘化的杂质。
实施例5对比实施例根据JP-A-3197451的实施例1中描述的方法制备5-氨基-2，4，6-三碘-1，3-苯二羧酸，但没有分离5-氨基-2，4，6-三碘-1，3-苯二羧酸。
重复实施例4中的操作程序，但代替所分离的5-氨基-1，3-苯二羧酸，加入等当量的在氢化结束后所获得的含有5-氨基-1，3-苯二羧酸钠盐的溶液。当反应结束时，得到黑色悬浮液，通过过滤从它得到中等量(70g)的很可能因氧化而被杂质严重污染的一种由5-氨基-三碘-1，3-苯二羧酸形成的黑色固体。
权利要求
1.制备5-氨基-2，4，6-三碘-1，3-苯二羧酸的方法，包括以下步骤a)在中性或碱性环境中将5-硝基-1，3-苯二羧酸催化氢化，得到5-氨基-1，3-苯二羧酸钠盐的水溶液；b)用ICl在HCl中的溶液将从步骤a)得到的、没有进一步提纯的5-氨基-1，3-苯二羧酸钠盐溶液直接碘化，其中5-氨基-1，3-苯二羧酸钠盐溶液是预先与HCl和H2SO4一起加入的。
2.根据权利要求1的方法，其中由HCl和H2SO4提供的总的酸当量与5-硝基-1，3-苯二羧酸的摩尔数的比率是在2.5∶1-3.5∶1范围内。
3.根据权利要求2的方法，其中H2SO4的当量数与5-硝基-1，3-苯二羧酸的摩尔数的比率是在0.5∶1-3.5∶1范围内。
4.根据权利要求3的方法，其中H2SO4的当量数与5-硝基-1，3-苯二羧酸的摩尔数的比率是2∶1。
5.根据权利要求1的方法，其中ICl与5-硝基-1，3-苯二羧酸的摩尔数的比率是在3.0∶1-3.5∶1范围内.
6.根据权利要求1的方法，其中ICl盐酸溶液中的HCl与ICl的摩尔比率是在0.4∶1-1.2∶1范围内。
7.根据权利要求的1的方法，其中步骤b)的温度在75-110℃范围内，优选在70-95℃范围内。
全文摘要
本发明涉及制备5-氨基-2，4，6三碘-1，3-苯二羧酸的方法，包括以下步骤a)在中性或碱性环境中将5-硝基-1，3-苯二羧酸催化氢化，得到5-氨基-1，3-苯二羧酸钠盐的水溶液；b)用ICI在HCI中的溶液将从步骤a)得到的、没有进一步提纯的5-氨基-1，3-苯二羧酸钠盐溶液直接碘化，其中5-氨基-1，3-苯二羧酸钠盐溶液是预先与HCI和H
文档编号B01J27/10GK1154688SQ96190526
公开日1997年7月16日 申请日期1996年5月17日 优先权日1995年5月23日
发明者M·毛罗, C·F·威斯卡迪, M·加格纳 申请人:弗鲁克泰明公司