专利名称：吉非替尼口服制剂的制作方法
技术领域：
本发明吉非替尼口服制剂，该制剂以吉非替尼为活性成分与适宜的制备工艺制成的口服制剂；该制剂组成中还可包括药物可接受的载体。
背景技术：
美国肿瘤药物顾问委员会(ODAC)向美国食品药品管理局(FDA)推荐将吉非替尼列入快速批准计划，该计划是批准有前途的治疗药物或方法使患有危及生命疾病的患者能够及早接受治疗，根据这一计划，一种药物可以在所有临床试验尚未完全完成的情况下即被批准应用于临床，但需建立在患者出现良好治疗反应并预计有较好的临床效果的基础上，批准后需进一步证实临床效果和评估长期安全性。FDA已于2003年5月批准吉非替尼临床用于终末期非小细胞肺癌的治疗。至今，吉非替尼已被美国、澳大利亚、日本、阿根廷、新加坡和韩国等国批准应用于晚期非小细胞肺癌的治疗。阿斯利康公司肿瘤学医学总监GeorgeBlackledge博士说“吉非替尼为80,000名无治疗方案可选的晚期非小细胞肺癌患者带来了希望，这些临床数据将鼓励阿斯利康公司继续药物的生化和分子学研究，以达到吉非替尼的最佳治疗反应，改善患者的治疗。”吉非替尼(Gefitinib，ZD1839，商品名易瑞沙，IressaTM)的分子量低，是一种合成的苯胺喹唑啉[4-(3-氯-4-氟苯胺)-7-甲氧基-6(3-异构亚丙氧基)喹唑啉]，选择性抑制表皮生长因子受体酪氨酸激酶活性。适用于治疗既往接受过化学治疗或不适于化疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)。吉非替尼是一种选择性表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂，该酶通常表达于上皮来源的实体瘤。对于EGFR酪氨酸激酶活性的抑制可妨碍肿瘤的生长，转移和血管生成，并增加肿瘤细胞的凋亡。在体内，吉非替尼广泛抑制异种移植于裸鼠的人肿瘤细胞衍生系的肿瘤生长，并提高化疗、放疗及激素治疗的抗肿瘤活性。在临床实验中已证实吉非替尼对局部晚期或转移性非小细胞肺癌具客观的抗肿瘤反应并可改善疾病相关的症状。药物代谢动力学特性静脉给药后，吉非替尼迅速廓清，分布广泛，平均清除半衰期为48小时。癌症患者口服给药后，吸收较慢，平均终末半衰期为41小时吉非替尼每天给药1次出现2-8倍蓄积，经7-10天的给药后达到稳态。24小时间隔用药，循环血浆药物浓度一般维持在2-3倍之间。代谢体外研究数据表明参与吉非替尼氧化代谢的P450同工酶只有CYP3A4。体外研究显示吉非替尼可能有限的抑制CYP2D6酶。在一项临床试验中，吉非替尼与metoprolol(美多心安，一种CYP2D6酶底物)合用使该组的作用有少量的增高(35％)，其实际临床意义尚未估计。在动物实验中吉非替尼未显示酶诱导作用，并且对其它的细胞色素P450酶也没有显著抑制作用(体外)。吉非替尼的代谢中三个生物转化的位点已被确定N-丙基吗啉类的代谢，喹唑啉上甲氧取代基的脱甲基作用及卤化苯基类的氧化脱氟作用。在人血浆中分离到的主要代谢物是O-desmethyl吉非替尼。它对EGFR刺激细胞生长的抑制作用比吉非替尼弱14倍，因此对吉非替尼的临床活性无明显作用。清除吉非替尼总的血浆廓清约为500mL/min。主要通过粪便排泄，约4％通过肾脏以原型和代谢物的形式清除。特殊人群根据人群用药资料，没有发现稳态血药浓度与患者的年龄、体重、性别、种族或肌苷清除率之间有相关性。一项包括41例实体肿瘤伴有肝转移，而肝功能正常、中度或重度损害的患者的临床研究中对吉非替尼进行评价。研究显示，口服吉非替尼每日剂量250mg后，达到稳态时间、总的血浆清除率和稳态药物暴露水平(Cmaxss，AUC24ss)在肝功能正常组和中度损害组结果相似。从4例由于肝脏转移造成的严重肝功能不全的患者得到的数据提示稳态药物暴露水平亦与肝功能正常患者相似。没有在肝硬化或肝炎引起的肝功能损害患者中对进行研究。与处方者有关的临床前安全资料吉非替尼未显示基因毒性倾向。与吉非替尼的药理学活性相符合，当剂量给到20mg/kg/天时，可观察到鼠的生育能力减低。在器宫发生时期给高剂量(30mg/kg/天)时对鼠的胚胎发育无影响，但对于兔子，20mg/kg/天及以上的剂量则可减轻胎儿的重量。在两个物种间均未诱导出畸形。在鼠的妊娠及分娩期间给于20mg/kg/天的剂量可减少幼鼠的生存(见妊娠和哺乳节)。在鼠分娩后连续14天口服碳14标记的吉非替尼，乳汁中放射活性的浓度高于血液中的浓度(见妊娠和哺乳节)。非临床(体外)研究资料表明吉非替尼具有抑制心脏活动复极化过程(如QT间期)的可能性。其临床意义尚不知道。吉非替尼的致癌研究尚未进行。吉非替尼可推迟乳癌发病现代中西医结合杂志2004年03期美国一项动物实验显示，一种用于治疗肺癌的药物吉非替尼能够对乳腺癌起到防治作用。据美国《全国癌症研究所杂志》报道，美国贝勒医科大学的研究人员首先使用基因技术培养出易患乳腺癌的实验鼠，然后让实验组老鼠服用吉非替尼，对照组老鼠只服用安慰剂。结果，对照组老鼠有可推迟乳癌发病。吉非替尼(Gefitinib)对非小细胞肺癌的脑部转移具有疗效中国肺癌杂志2004年04期蔡俊明，丘昭华比较分析吉非替尼对不同体能表现、既往不同化疗次数、有或无脑部转移病灶的非小细胞肺癌患者的治疗结果。方法总共有76例患者参加试验。结果患者的疾病控制率为63.2％(95％CI为52.1％～74.3％)，无疾病恶化生存期的中位数为5.0个月(95％CI为3.5～6.6个月)，整体生存期的中位数为9.9个月(95％CI为4.9～14.8个月)。其中具有可测量病灶的57例患者的客观反应率为33.3％(95％CI为20.7％～46.0％)。76例患者中有21例患者同时具有可评估的颅内及颅外病灶，其中17例(81.0％)对吉非替尼有相同的颅内及颅外肿瘤反应，而出现脑部转移并不影响患者的生存期。吉非替尼(Iressa)治疗手术、放疗、化疗治疗后失败的非小细胞肺癌的初步报告中国肺癌杂志2004年04期蒋国，洪小南用吉非替尼(Iressa)治疗难治性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的初步经验。方法55例难治性NSCLC进入研究，均为手术、放疗、化疗等现代的肿瘤治疗手段治疗后失败的病例。其中5例的肿瘤局限于胸腔内，50例已有了远处转移。Iressa剂量为250mg/次，口服，每天1次。全组服药的中位时间为4个月。结果主要的毒副作用是皮疹，发生于26例患者，占全组的47％。其他的副作用有腹泻4例(7％)，恶心4例(7％)，口腔粘膜溃疡、脱发、胃出血各1例(2％)。上述毒副作用均不严重，患者均能耐受。吉非替尼(Iressa)治疗复发性非小细胞肺癌刘伦旭，李为民中国肺癌杂志2004年04期 吉非替尼(Iressa)治疗复发性非小细胞肺癌患者的临床疗效。方法29例经放化疗治疗失败的非小细胞肺癌进入本研究，其中3例肿瘤局限于胸腔内，26例已有远处转移。Iressa剂量为250mg/次，口服，每天1次。全组服药的中位时间为5个月。结果主要的毒副作用是皮疹，共有12例发生皮疹，占全组的41.4％。其它的副作用有腹泻2例，心动过缓1例，转氨酶升高1例。治疗后获完全缓解1例，部分缓解7例，稳定12例，进展9例。全组有效率为27.59％，疾病控制率为68.97％。
发明内容
本发明吉非替尼口服制剂，以吉非替尼为活性成分与适宜的制备工艺制成的口服普通片、分散片、薄膜包衣片、舌下片、口腔崩解片、肠溶片、缓释片、速释片、控释片、硬胶囊、肠溶胶囊、缓释胶囊等；该制剂组成中还可包括药物可接受的载体。
本发明吉非替尼口服制剂的制备工艺将吉非替尼加适宜的辅料均匀混合，通过制剂技术压制而成的圆片或异形片的固体制剂，可以制成口服普通片、分散片、薄膜包衣片、舌下片、口腔崩解片、肠溶片、缓释片、速释片、控释片等。
本发明吉非替尼口服制剂的制备工艺将吉非替尼加适宜的辅料如稀释剂、助流剂、崩解剂等制成均匀的粉末或颗粒充填于空心胶囊中，可以制成硬胶囊。
发明吉非替尼口服制剂的制备工艺将一种或多种吉非替尼缓释、速释、控释小丸，单独填充或混合后充填于空心胶囊中，可以制成缓释、速释、控释胶囊。
本发明药物制剂中的辅料有填充剂、粘合剂，表面活性剂，湿润剂，润湿剂，崩解剂，助崩剂，助悬剂，助流剂，润滑剂，矫味剂，吸咐剂，混悬剂，包衣材料，包囊材料，包衣材料、缓释材料、速释材料、控释材料等等。
本发明药物制剂中的填充剂包括但不限于乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、硫酸钙、葡萄糖酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙、淀粉、羧甲基淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素等。
本发明药物制剂中的粘合剂包括但不限于淀粉、预胶化淀粉、明胶、糊精、麦牙糖糊精、蔗糖、阿拉伯胶、聚乙烯吡咯烷酮、各种粘度甲基纤维素、低粘度羧甲基纤维素、各种粘度乙基纤维素、各种粘度聚乙烯醇、聚乙二醇6000、50MPAS以下羟丙基甲基纤维素等。
本发明药物制剂中的崩解剂包括但不限于淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、海藻酸、纯木质纤维素、羧甲基淀粉钠、瓜耳树胶、交联聚乙烯吡咯烷酮、离子交换树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠等。
本发明药物制剂中的润滑剂包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、滑石粉、单硬脂酸甘油酯、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、苯甲酸钠、己二酸、富马酸、硼酸、氯化钠、三醋酸甘油酯、聚氧乙烯单硬脂酸酯、单月桂蔗糖酸酯、氯化钠、月桂醇硫酸钠、月桂醇硫酸镁等。
本发明药物制剂中的表面活性剂包括但不限于十二烷基硫酸钠、冶洛沙姆、吐温80、溴化十六烷三甲胺、月桂醇硫酸钠、硬脂醇磺酸钠、聚氧乙烯高级脂肪醇、蔗糖酯、山梨醇脂肪酯、大豆磷脂等。
本发明药物制剂中的矫味剂包括但不限于甜菊素、果糖、葡萄糖、果葡糖浆、蜂蜜、阿斯巴坦、蛋白糖、木糖醇、甘露醇、乳糖、山梨醇、麦芽糖醇、甘草甜素、甘茶叶素、环己氨基磺酸钠、香蕉香精、菠萝香精、橘子香精、薄荷香精、茴香、香兰素、柠檬香精、樱桃香精、玫瑰香精等。
本发明药物制剂所用的辅料材料，可以是任何能够起到缓释作用的材料。这些包衣材料包括但不限于纤维素及其衍生物类、丙烯酸树脂类、乙烯聚合物等。
本发明药物制剂所用的包囊材料包括但不限于明胶、阿拉伯胶、羧甲基纤维素、聚乙烯醇、聚丙烯酸、羟乙基纤维素、聚乳酸、乙基纤维素、聚乙烯、聚酰胺、硬脂酸、硝酸纤维素、硬脂酸甘油酯、虫胶、苯二甲酸醋酸纤维素。
本发明药物制剂所用的缓释、速释、控释骨架材料包括但不限于巴西棕榈蜡、氢化蓖麻油、蓖麻腊、氢化大豆磷脂、虫胶、明胶、海藻酸钠、甲壳胺、支链淀粉、琼脂、角叉菜胶、瓜耳胶、纤维素衍生物、丙烯酸树脂类、聚乙烯类、高分子材料等。
本发明口服制剂以吉非替尼作为药物活性成分，它们的含量可以为制剂总量的1--99％，其它成分为药物可接受的辅料或缓释材料，这些药物可接受的辅料或缓释材料的含量可以为制剂总量的1--99％。
对于每一药剂，如每一片或每一粒胶囊，其药物活性成分的有效量可以为1-1000mg，其中，吉非替尼可以是5-800mg，优选的吉非替尼可以是10-500mg，更优选的吉非替尼可以是15-400mg，特别优选的吉非替尼可以是25-300mg，最合理优选的吉非替尼可以是50--250mg。
本发明可以通过以下方法制备(例如缓释片)将吉非替尼分别与制药成分混合，从而获得优选的处理及加工性能，可以使用的药用成分包括粘合剂、填充剂、润滑剂、崩解剂及其他药用辅料。
将优选的吉非替尼分别与一种或多种缓释材料、填充剂、崩解剂等混合均匀，分别加入一定量的粘合剂溶液，湿法制粒，将各自所得的颗粒洪干至一定程度，加入润滑剂，压制成一定规格和大小的片剂，颗粒与上述所压的缓释片混合，压制成双层缓释片。
在制备过程中，也可以将吉非替尼一起与上述各种成分混合均匀，经过适当处理，压制成适合规格和大小的单一片。
本发明可以通过以下方法制备(例如缓释胶囊)将吉非替尼分别与适宜的组分混合，包括粘合剂、填充剂等混合均匀，经过处理，制成核心小丸。所得的小丸用于进一步加工。
将优选的吉非替尼溶于适当溶剂中、加入适当的填充剂、粘合剂等配成包衣溶液，通过流化床包衣法，将上述配制的包衣溶液分别包裹在空白丸芯上，得到含吉非替尼的含药小丸。
另外，可用隋性种核加层法、粉末层积法、挤出\滚圆法等工艺，制备含活性物质的核心材料，所得核心微丸用于进一步加工。使用合适的包衣技术，将一种或多种缓释材料分别涂布于上述核心小丸上，缓释材料可分散或溶解在水中或合适的有机溶剂中。将所得的缓释微丸，按一定比例混合均匀，填入胶囊，即得缓释胶囊。
在制备过程中，也可以将吉非替尼包含在微丸中，制成含药小丸，再将所得小丸包裹缓释层，最后将所得的缓释小丸填入胶囊，即得本发明的缓释胶囊。
具体实施例方式
下面结合实施例对本发明作进一步祥述实施例1药物由吉非替尼50mg制成制剂，按口服制剂(普通片剂、分散片、薄膜包衣片、舌下片、口腔崩解片、肠溶片、缓释片、速释片、控释片、硬胶囊、肠溶胶囊、缓释胶囊等)制备工艺程序操作进行。
实施例2药物由吉非替尼100mg制成制剂，按口服制剂(普通片剂、分散片、薄膜包衣片、舌下片、口腔崩解片、肠溶片、缓释片、速释片、控释片、硬胶囊、肠溶胶囊、缓释胶囊等)制备工艺程序操作进行。
实施例3药物由吉非替尼150mg制成制剂，按口服制剂(普通片剂、分散片、薄膜包衣片、舌下片、口腔崩解片、肠溶片、缓释片、速释片、控释片、硬胶囊、肠溶胶囊、缓释胶囊等)制备工艺程序操作进行。
实施例4药物由吉非替尼200mg制成制剂，按口服制剂(普通片剂、分散片、薄膜包衣片、舌下片、口腔崩解片、肠溶片、缓释片、速释片、控释片、硬胶囊、肠溶胶囊、缓释胶囊等)制备工艺程序操作进行。
实施例5药物由吉非替尼250mg制成制剂，按口服制剂(普通片剂、分散片、薄膜包衣片、舌下片、口腔崩解片、肠溶片、缓释片、速释片、控释片、硬胶囊、肠溶胶囊、缓释胶囊等)制备工艺程序操作进行。
实施例6药物由吉非替尼300mg制成制剂，按口服制剂(普通片剂、分散片、薄膜包衣片、舌下片、口腔崩解片、肠溶片、缓释片、速释片、控释片、硬胶囊、肠溶胶囊、缓释胶囊等)制备工艺程序操作进行。
实施例7药物由吉非替尼350mg制成制剂，按口服制剂(普通片剂、分散片、薄膜包衣片、舌下片、口腔崩解片、肠溶片、缓释片、速释片、控释片、硬胶囊、肠溶胶囊、缓释胶囊等)制备工艺程序操作进行。
实施例8药物由吉非替尼400mg制成制剂，按口服制剂(普通片剂、分散片、薄膜包衣片、舌下片、口腔崩解片、肠溶片、缓释片、速释片、控释片、硬胶囊、肠溶胶囊、缓释胶囊等)制备工艺程序操作进行。
实施例9药物由吉非替尼450mg制成制剂，按口服制剂(普通片剂、分散片、薄膜包衣片、舌下片、口腔崩解片、肠溶片、缓释片、速释片、控释片、硬胶囊、肠溶胶囊、缓释胶囊等)制备工艺程序操作进行。
此外，由吉非替尼制成制剂而成并形成包装，在临床治疗中发挥作用。
本发明不限于以上所述的实施例。
权利要求
1.一种治疗非小细胞肺癌(NSCLC)新的口服制剂；该制剂的药物活性成分是吉非替尼；辅料通过制剂技术而制成的口服普通片、分散片、薄膜包衣、舌下片、口腔崩解片、肠溶片、缓释片、速释片、控释片、硬胶囊、肠溶胶囊、缓释胶囊等；该制剂的组成中还可包括药物可接受的载体。
2.根据权利要求书1所述的口服制剂；吉非替尼1--1000mg。
3.根据权利要求书1所述的口服制剂，其特征在于取主药与填充剂、崩解剂、表面活性剂、助溶剂、粘合剂混合，加湿润剂制软材，制粒，干燥，整粒，加入润滑剂，压片，制成口服普通片，将该口服普通片，将该口服普通片包薄膜衣或肠溶衣可以进一步制成薄膜衣片或肠溶片；取取主药与填充剂、粘合剂混合，加湿润剂制软材、制粒、干燥、整粒，加入矫味剂、润滑剂，压片，舌下片。取主药与填充剂、崩解剂、助崩剂，表面活性剂、粘合剂混合，加矫味剂、润滑剂，压片，制成分散片、口腔崩解片；取取主药和缓释和/或速释和/或控释材料混合，加湿润剂制软材，制粒，干燥，整粒，加入润滑剂，压片，制成缓释片、速释片、控释片。
4.根据权利要求1所述的口服制剂，其特征在于取主药与填充剂、崩解剂、表面活性剂、粘合剂混合，加湿润剂制软材，制粒，充填入空心胶囊，制成硬胶囊剂，将制备的硬胶囊用包衣肠溶材料处理可以进一步制成肠溶胶囊；取主药和缓释和/或速释和/或控释材料制成一种或多种缓释和/或速释或控释小丸，单独填充或混合后填充了空心胶囊片，制成缓释和/或速释胶囊或控释胶囊。
5.根据权利要求1所述的口服制剂的辅料有填充剂、粘合剂，表面活性剂，湿润剂，润湿剂，崩解剂，助崩剂，助悬剂，助流剂，润滑剂，矫味剂，吸咐剂，混悬剂，包衣材料，包囊材料，包衣材料、缓释材料、速释材料、控释材料等。
6.权利要求5所述的填充剂包括但不限于乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、硫酸钙、葡萄糖酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙、淀粉、羧甲基淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素等。粘合剂包括但不限于淀粉、预胶化淀粉、明胶、糊精、麦牙糖糊精、蔗糖、阿拉伯胶、聚乙烯吡咯烷酮、各种粘度甲基纤维素、低粘度羧甲基纤维素、各种粘度乙基纤维素、各种粘度聚乙烯醇、聚乙二醇6000、50MPAS以下羟丙基甲基纤维素等；崩解剂包括但不限于淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、海藻酸、纯木质纤维素、羧甲基淀粉钠、瓜耳树胶、交联聚乙烯吡咯烷酮、离子交换树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠等；润滑剂包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、滑石粉、单硬脂酸甘油酯、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、苯甲酸钠、己二酸、富马酸、硼酸、氯化钠、三醋酸甘油酯、聚氧乙烯单硬脂酸酯、单月桂蔗糖酸酯、氯化钠、月桂醇硫酸钠、月桂醇硫酸镁等；表面活性剂包括但不限于十二烷基硫酸钠、冶洛沙姆、吐温80、溴化十六烷三甲胺、月桂醇硫酸钠、硬脂醇磺酸钠、聚氧乙烯高级脂肪醇、蔗糖酯、山梨醇脂肪酯、大豆磷脂等；矫味剂包括但不限于甜菊素、果糖、葡萄糖、果葡糖浆、蜂蜜、阿斯巴坦、蛋白糖、木糖醇、甘露醇、乳糖、山梨醇、麦芽糖醇、甘草甜素、甘茶叶素、环己氨基磺酸钠、香蕉香精、菠萝香精、橘子香精、薄荷香精、茴香、香兰素、柠檬香精、樱桃香精、玫瑰香精等。
7.权利要求5所述的包衣材料包括但不限于纤维素及其衍生物类、丙烯酸树脂类、乙烯聚合物等。包囊材料包括但不限于明胶、阿拉伯胶、羧甲基纤维素、聚乙烯醇、聚丙烯酸、羟乙基纤维素、聚乳酸、乙基纤维素、聚乙烯、聚酰胺、硬脂酸、硝酸纤维素、硬脂酸甘油酯、虫胶、苯二甲酸醋酸纤维素；缓释、速释、控释骨架材料包括但不限于巴西棕榈蜡、氢化蓖麻油、蓖麻腊、氢化大豆磷脂、虫胶、明胶、海藻酸钠、甲壳胺、支链淀粉、琼脂、角叉菜胶、瓜耳胶、纤维素衍生物、丙烯酸树脂类、聚乙烯类、高分子材料等。
全文摘要
本发明吉非替尼口服制剂，该制剂以吉非替尼为活性成分与适宜的制备工艺制成的口服普通片、分散片、薄膜包衣、舌下片、口腔崩解片、肠溶片、缓释片、速释片、控释片、硬胶囊、肠溶胶囊、缓释胶囊等；该制剂组成中还可包括药物可接受的载体。
文档编号A61P35/00GK1771961SQ20041009455
公开日2006年5月17日 申请日期2004年11月9日 优先权日2004年11月9日
发明者胡才忠 申请人:胡才忠