专利名称：：单硝酸异山梨酯鼻腔给药组合物及其制备方法
技术领域：
：本发明涉及单硝酸异山梨酯药物制剂及其制备方法，确切的说是一种含有单硝酸异山梨酯的鼻腔喷雾剂的组合物及其制备方法。所述制剂包括单硝酸异山梨酯，吸收促进剂，渗透压调节剂，防腐剂，溶剂或其它药用辅料。
背景技术：
：单硝酸异山梨酯(IsosorbideMononitrate)是1，4:3，6-二脱水_D_山梨醇_5单硝酸酯的通用名，又名5-硝酸异山梨酯，其结构是为作为二硝酸异山梨酯的主要生物活性代谢物，单硝酸异山梨酯是一种治疗冠心病和心绞痛的常用药物。首先由德国BoehringerMannheimGmb.H公司研制，并于1981年上市，经多年临床使用，疗效确切。其主要作用机理为通过释放氧化氮(N0)，N0与内皮舒张因子相同，激活鸟苷酸环化酶，使平滑肌细胞内的环鸟苷酸(Cgmp)增多，从而松弛血管平滑肌，达到预防和治疗的目的。口服单硝酸异山梨酯在胃肠道完全吸收，无肝脏首过效应，生物利用度近100%，血清浓度达峰时间在服药后3060分钟，作用时间6小时，平均清除半衰期为45小时，老年人、肝功能或肾功能损害及心功能不全患者的清除率与健康年轻人无区别。单硝酸异山梨酯在血清中脱硝基后形成异山梨酯(大约37%)和右旋山梨醇(大约7%)，由尿中排出，此外25%以葡糖醛酸形式排出，2%以原型排出，粪便中排出<1%。单硝酸异山梨酯的代谢产物均无扩血管作用。目前医药市场上销售的单硝酸异山梨酯制剂可谓品种繁多，有片剂、缓释片剂、水针、粉针、舌下喷雾剂等。但存在着这样或那样的问题，口服给药制剂由于药物吸收慢，不能速效救治；缓释制剂给预防或维持治疗的用药带来方便，无法达到突发治疗的作用；注射剂虽能达到突发治疗的抢救作用，但限用医院或有条件的病人，存在着使用的局限性；而绝大多数急性发病的病人不可能处在医院，不失时机及时给予速效急救治疗显得极其重要，这关系到病人的生死存亡和愈后恢复，而舌下喷雾剂吸收相对比口服快，但也存在剂型上的定量不准和危重病人使用不便的问题。查阅国内外有关单硝酸异山梨酯组合物方面的专利如下中国专利申请CN200410030824.X公开了一种治疗冠心病和心绞痛的单硝酸异山梨酯缓释片，它包括单硝酸异山梨酯、缓释剂、粘合剂、填充剂和润滑剂，其重量比为ioo:200320:50i60:30:i。具有服用方便、血药浓度平稳、作用时间更长、可消除不良反应、降低患者的耐药性的优点。分子式C6H9N0(分子量191.143中国专利申请CN200410041255.9是关于单硝酸异山梨脂口腔崩解片及其制备方法。其涉及一种单硝酸异山梨脂口腔崩解片及其制备方法，由主药和五种辅料或八种辅料，用二种方法制备而成。中国专利申请CN200410087647.9是关于复方单硝酸异山梨酯注射剂及其制备方法。它是由单硝酸异山梨酯和阿司匹林配制而成的，其配比是单硝酸异山梨酯阿司匹林=199:991。该注射剂包括注射液、冻干粉针、无菌粉针和大容量输液。中国专利申请CN200410030825.4公开了单硝酸异山梨酯氯化钠注射液，其特征是每100ml注射液中各组分的含量为单硝酸异山梨酯1530mg;氯化钠850930mg。优选每100ml注射液中各组分的含量为单硝酸异山梨酯20mg;氯化钠886mg。中国专利申请CN03159117.5是关于单硝酸异山梨酯滴丸及其制备方法，是通过应用超微粉碎和滴丸剂生产工艺技术制成的单硝酸异山梨酯滴丸。目前尚未检索到单硝酸异山梨酯鼻腔喷雾剂的专利或文献。单硝酸异山梨酯的理化性质和适应症，特别适合鼻腔给药制剂。其制剂不仅药物吸收迅速，且使用非常方便。当疾病突然发作时病人可及时、迅速、自救互救；另外患者依从性好，病人可实现个体化给药，故该本发明为冠心病、心绞痛病人防治和突然发作时速效治疗提供理想的新剂型。
发明内容本发明提供了一种冠心病、心绞痛预防治疗和突然发作时速效治疗的鼻腔给药组合物及其制备方法。该剂型制备工艺简单，质量稳定可控，适合工业化生产，患者顺应性好，适合老年患者、吞咽困难患者、卧床患者使用，丰富了单硝酸异山梨酯的临床用药。本发明的目的是提供一种鼻腔给药组合物。本发明的另一个目的是提供上述组合物的制备方法。本发明是通过下列技术方案而实施的本发明提供了一种鼻腔给药组合物，其包含单硝酸异山梨酯、防腐剂和溶剂，任选地含有吸收促进剂，渗透压调节齐U。所述的溶剂选自水、乙醇、异丙醇、聚乙二醇等生理相容性并可溶解单硝酸异山梨酯的液体，亦可以是以上所述的两种或两种以上的组合，优选水。本发明所述的鼻腔给药组合物，为经鼻给药的任何剂型，如鼻腔喷雾剂，鼻腔滴剂等。本发明的鼻腔给药组合物，其中，单硝酸异山梨酯重量百分比含量为O.1-40重[(J"]优选地，本发明的鼻腔给药组合物，其包含单硝酸异山梨酯0.1-40重量％，优选0.5-20重量％，更优选1-10重量％，最优选5重量％吸收促进剂0_10重量％渗透压调节剂0-5重量％防腐剂0.01-0.5重量％水45-99重量％在本发明中，所述的吸收促进剂选自(l)环糊精类包括a、P、Y-环糊精，及烷基取代的环糊精类，如甲基_P_环糊精，二甲基_P_环糊精，羟丙基_P_环糊精等；磺甲基醚-e-环糊精，麦芽糖基P-环糊精；(2)胆酸盐类甘胆酸盐、胆酸盐、去氧胆酸盐、牛黄胆酸盐、葡萄糖胆酸盐、鹅去氧胆酸盐、鸟索去氧胆酸盐等；(3)饱和或不饱和脂肪酸及其酯如月桂酸、油酸、肉豆蔻酸、癸酸、月桂酸酯、辛酸酯、癸酸酯、棕榈酸酯、乳酸乙酯；(4)醇类如丙二醇、异丙醇、十六醇、月桂醇、油醇等；(5)醚类如聚氧乙烯月桂醚、聚氧乙烯辛醚等；(6)亚砜类如十二烷基甲基亚砜，二甲基亚砜等；(7)内酰胺类十二烷基氮卓酮、拢牛儿基氮卓酮等；(8)离子型、非离子表面活性剂如十二烷基硫酸钠、辛酸单甘油酯、吐温_80、司盘_20，或它们的两种或两种以上混合物。本发明所用的渗透压调节剂举例讲有氯化钠、葡萄糖、山梨醇、甘露醇或乳糖，其中的一种或几种的组合。本发明所用的防腐剂为对羟基苯甲酸类，苯甲酸钠及其盐类，山梨酸及其盐，三氯叔丁醇，苯甲醇，苯乙醇，醋酸洗必泰或季铵化合物类阳离子表面活性剂中的一种或几种。此外，本发明可任选含有其它药用辅料，如pH调节剂。pH调节剂举例讲有盐酸，氢氧化钠，枸橼酸缓冲盐，醋酸缓冲盐，磷酸缓冲盐等，用量0.10.2mol/L。本发明还提供了单硝酸异山梨酯组合物的制备方法将上述量单硝酸异山梨酯及任选的吸收促进剂、稳定剂、渗透压调节剂和防腐剂，充分搅匀使全部溶解于适量溶剂优选蒸馏水中，最后用溶剂定容到，所得溶液分装至喷雾泵中，每喷喷量50iU至200iU优选100iil，每喷含单硝酸异山梨酯lmg至10mg，优选5mg。本发明还提供了上述鼻腔给药组合物用于冠心病、心绞痛预防治疗和突然发作时速效治疗。心绞痛发作的治疗鼻腔喷雾，每喷5mg，一次一喷。预防心绞痛发作鼻腔喷雾，一次一喷，每日三次。因为有可能发生反跳现象，停用本品时应逐步减量。本发明的优点是制成鼻腔给药系统或组合物后能够加快药物吸收且使用非常方便，当疾病突然发作时病人可及时、迅速、自行给药，特别是老年患者、吞咽困难患者、卧床患者患者，依从性好，可实现个体化给药，另外该发明制备工艺简单，质量稳定可控，适合工业化生产。具体实施例方式下面的实施方式用于进一步详细描述本发明，但并不意味着对本发明的任何限制。试药和有关辅料单硝酸异山梨酯(山东科源制药有限公司，批号0703026)二甲基-P-环糊精(山东曲阜天利药用辅料有限公司，060822)羟丙基-13-环糊精(陕西礼泉化工有限公司，批号060908)山梨醇(浙江物美化学品有限公司，批号071102)丙二醇(北京化学试剂公司，批号060312)甘露醇(山东联盟化工集团有限公司，批号060512)三氯叔丁醇(天津市光复精细化工研究所，批号070809)十二烷基氮卓酮(山西芮城县兴庆化工厂，批号060824)氯化钠(北京化学试剂公司，批号20070328)蔗糖(浙江迪耳化工有限公司，批号070211)苯扎溴铵(上海经讳化工有限公司，批号060921)尼伯金乙酯(上海嘉辰化工化工有限公司，批号060528)5[OO47]氢氧化钠(北京化工厂，批号20060105)盐酸(北京化工厂，批号加060711)实施例1单硝酸异山梨酯喷雾剂成分用量单硝酸异山梨酯10g二甲基_|3_环糊精2.5g氯化钠0.9g尼伯金乙酯0.05g制法将上述量单硝酸异山梨酯，二甲基_13_环糊精，氯化钠，尼泊金乙酯充分搅匀使全部溶解于适量蒸馏水中，最后用蒸馏水定容到lOOml，所得溶液分装至喷雾泵中，每喷喷量100iil，含单硝酸异山梨酯5mg。实施例2单硝酸异山梨酯喷雾剂成分用量单硝酸异山梨酯10g丙二醇5g甘露醇0.5g三氯叔丁醇0.02g制法将上述量单硝酸异山梨酯，丙二醇，甘露醇，三氯叔丁醇充分搅匀使全部溶解于适量蒸馏水中，最后用蒸馏水定容到lOOml，所得溶液分装至喷雾泵中，每喷喷量100iil，含单硝酸异山梨酯5mg。实施例3单硝酸异山梨酯喷雾剂成分用量单硝酸异山梨酯10g十二烷基氮卓酮3g蔗糖5g苯扎溴铵0.02g制法将上述量单硝酸异山梨酯，十二烷基氮卓酮，蔗糖，苯扎溴铵充分搅匀使全部溶解于适量蒸馏水中，最后用蒸馏水定容到lOOml，所得溶液分装至喷雾泵中，每喷喷量IOOI，含单硝酸异山梨酯5mg。实施例4单硝酸异山梨酯喷雾剂成分用量单硝酸异山梨酯10g羟丙基-e-环糊精5g山梨醇0.5g苯扎氯铵0.02g制法将上述量单硝酸异山梨酯，羟丙基-!3-环糊精，山梨醇，苯扎氯铵充分搅匀使全部溶解于适量蒸馏水中，最后用蒸馏水定容到lOOml，所得溶液分装至喷雾泵中，每喷喷量IOOI，含单硝酸异山梨酯5mg。实施例5单硝酸异山梨酯喷雾剂成分用量单硝酸异山梨酯10g苯扎氯铵0.02g氢氧化钠或盐酸溶液适量至pH6.0制法将上述量单硝酸异山梨酯、苯扎氯铵充分搅匀使全部溶解于适量蒸馏水中，加氢氧化钠或盐酸溶液适量调pH至6.O，最后用蒸馏水定容到100ml，所得溶液分装至喷雾泵中，每喷喷量100iil，含单硝酸异山梨酯5mg。药理试验实例制剂1，2，3，4对鼻腔纤毛的影响本发明以纤毛持续运动时间为指标，离体蟾蜍上颚实验考察以上实施例1，2，3，4单硝酸异山梨酯鼻腔给药组合物的鼻纤毛毒性，结果显示该制剂纤毛毒性可逆，毒性较小。新西兰大白鼠的鼻粘膜剌激性实验显示该制剂对粘膜剌激性很小。药代动力学和生物利用度实验实施例5制剂给药药代动力学和绝对生物利用度6条比格犬，雄性，体重1012kg，采用双周期交叉自身对照实验设计，比较实施例l制剂鼻腔喷雾给药20mg/条及口服片剂(鲁南贝特制药有限公司，批号071144)给药20mg/条的药代动力学，计算绝对生物利用度。两种制剂给药前和给药后0.5、1.0、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、5.0、6.0、8.0、10.0、12.0和24.Oh，分别自前腿静脉采血3mL，置肝素处理过的试管中，3000rpm离心10min，对乙酰氨基酚(石家庄瑞田生化有限公司，批号070725)为内标。采用高效液相色谱法测定血药浓度。具体测定结果见下表1比格犬单硝酸异山梨酯鼻腔喷雾给药(20mg/条)及口服给药(20mg/条)后主要药代动力学参数及生物利用度
tableseeoriginaldocumentpage7结果表明比格犬单硝酸异山梨酯鼻腔喷雾给药(20mg/条)及口服给药(20mg/条)后，其体内药代动力学过程均符合二房室模型，消除相半衰期分别为241.5士17.4min和266.9±16.9min。鼻腔喷雾给药吸收迅速，5min即能达到较高的血药浓度，平均15min血药浓度能达峰。鼻腔喷雾给药制剂的绝对生物利用度明显高于口服制剂的绝对生物利用度。权利要求一种鼻腔给药组合物，包含单硝酸异山梨酯、防腐剂和溶剂，任选地含有吸收促进剂，渗透压调节剂。2.权利要求l的鼻腔给药组合物，为经鼻给药的任何剂型，选自鼻腔喷雾剂、鼻腔滴剂，其中所述的溶剂选自水、乙醇、异丙醇、聚乙二醇等生理相容性并可溶解单硝酸异山梨酯的液体，亦可以是以上所述的两种或两种以上的组合，优选水。3.权利要求1鼻腔给药组合物，包含单硝酸异山梨酯吸收促进剂渗透压调节剂防腐剂水0.1-40重量％0-10重量％0-5重量％0.01-0.5重量％45-95重量％4.权利要求1至3中任一权利要求所述的鼻腔给药组合物，其中，所述吸收促进剂选自(1)环糊精类，包括a、P、Y_环糊精，及烷基取代的环糊精类，如甲基_13_环糊精，二甲基-|3-环糊精，羟丙基_|3_环糊精等；磺甲基醚_13_环糊精，麦芽糖基13-环糊精；(2)胆酸盐类甘胆酸盐、胆酸盐、去氧胆酸盐、牛黄胆酸盐、葡萄糖胆酸盐、鹅去氧胆酸盐、鸟索去氧胆酸盐等；(3)饱和或不饱和脂肪酸及其酯如月桂酸、油酸、肉豆蔻酸、癸酸、月桂酸酯、辛酸酯、癸酸酯、棕榈酸酯、乳酸乙酯；(4)醇类如丙二醇、异丙醇、十六醇、月桂醇、油醇等；(5)醚类如聚氧乙烯月桂醚、聚氧乙烯辛醚等；(6)亚砜类如十二烷基甲基亚砜，二甲基亚砜等；(7)内酰胺类十二烷基氮卓酮、拢牛儿基氮卓酮等；(8)离子型、非离子表面活性剂如十二烷基硫酸钠、辛酸单甘油酯、吐温-80、司盘-20或它们的两种或两种以上混合物。5.根据权利要求1至3中中任一权利要求所述的鼻腔给药系统或组合物，其中所述渗透压调节剂为氯化钠、葡萄糖、山梨醇、甘露醇或乳糖中的一种或两种以上。6.根据权利要求1至3中任一权利要求所述的鼻腔给药系统或组合物，任选地含有防腐剂；所述防腐剂为对羟基苯甲酸类，苯甲酸钠及其盐类，山梨酸及其盐，三氯叔丁醇，苯甲醇，苯乙醇，醋酸洗必泰或季铵化合物类阳离子表面活性剂中的一种或两种以上。7.根据权利要求1至3中任一权利要求所述鼻腔给药系统或组合物，其特征在于含或不含有其它药用辅料，如PH调节剂，pH调节剂举例讲有盐酸，氢氧化钠，枸橼酸缓冲盐，醋酸缓冲盐，磷酸缓冲盐等，用量优选O.10.2mol/L。8.根据权利要求1至3中任一权利要求所述鼻腔给药系统或组合物，其特征在于所述单硝酸异山梨酯10g，二甲基-13-环糊精2.5g，氯化钠0.9g，尼伯金乙酯0.05g，加蒸馏水至100mL。9.根据权利要求1至3中任一权利要求所述鼻腔给药系统或组合物，其特征在于所述单硝酸异山梨酯10g，丙二醇5g，甘露醇0.5g，三氯叔丁醇0.05g，加蒸馏水至100mL。10.根据权利要求1至3中任一权利要求所述鼻腔给药系统或组合物，其特征在于所述单硝酸异山梨酯10g，十二烷基氮卓酮3g，蔗糖5g，苯扎溴铵0.02g，加蒸馏水至100mL。11.根据权利要求1至3中任一权利要求的所述鼻腔给药系统或组合物，其特征在于所述单硝酸异山梨酯10g，羟丙基-13-环糊精5g，山梨醇0.5g，苯扎氯铵0.02g，加蒸馏水至100mL。全文摘要本发明公开了一种治疗冠心病和心绞痛的单硝酸异山梨酯鼻腔给药组合物及其制备方法。该鼻腔给药组合物包含单硝酸异山梨酯及溶剂与防腐剂，任选含有吸收促进剂、渗透压调节剂或其它药用辅料。其制备工艺简单，质量稳定可控，适合工业化生产。其制剂吸收迅速，3-5分钟起效，15分钟达高蜂，生物利用度高，使用方便，患者顺应性好，特别适合中老年患者、吞咽困难患者、卧床患者用药，尤其对冠心病心绞痛病人急性发作期的第一时间给药更为适合、可为病人生命的抢救时限赢得极其宝贵的时间，以及对长期持续预防和维持治疗均具有显著的临床意义。文档编号A61K9/00GK101721404SQ20081022375公开日2010年6月9日申请日期2008年10月10日优先权日2008年10月10日发明者刘文,李劲彤,王晋,高永良申请人:北京天川军威医药技术开发有限公司