一种硝酸异山梨酯氯化钠注射液的制作方法
【专利摘要】本发明涉及一种硝酸异山梨酯氯化钠注射液，其由有效量的如下成分组成：硝酸异山梨酯1200-1300mg，氯化钠9000-15000mg，pH调节剂将pH调至5.0～5.5，助溶剂650-700mg，注射用水加至2000ml。本发明硝酸异山梨酯氯化钠注射液具有良好的水溶性和稳定性。
【专利说明】一种硝酸异山梨酯氯化钠注射液
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种硝酸异山梨酯氯化钠注射液。
【背景技术】
[0002]硝酸异山梨酯是目前应用较广的一种血管扩张药，低剂量时它可以扩张静脉容量血管，较大剂量时它可以扩张冠脉血管和阻力血管，减轻心脏的前负荷、后负荷和改善冠脉循环。因此常通过舌下给药 来缓解心绞痛和通过口服给药来预防心绞痛。硝酸异山梨酯口服后体内血药浓度迅速达峰，但由于该药首过效应大，口服后生物利用度很低，只有静脉注射生物利用度的3%。因此舌下给药和注射给药是最理想的给药途径。但对于需要深切治疗的病人，舌下给药已不可能时，注射给药是唯一可以选择的给药方案。硝酸异山梨酯兼具动脉及静脉扩张作用，因此硝酸异山梨酯比硝酸甘油更具有优越性。在治疗急性心肌梗塞时，硝酸异山梨酯静滴需要较少的次数调整剂量，而在24小时内增多的剂量比硝酸甘油小，而且采用硝酸异山梨酯进行治疗不会象硝酸甘油那样导致低血压。
[0003]对于注射给药，现有技术如《硝酸异山梨酯注射剂的制备工艺》:CN200310117201.1:将羟丙基β —环糊精及聚维酮Κ30中的一种或二种置于溶媒中，搅拌溶解后，再加入硝酸异山梨酯，搅拌得硝酸异山梨酯溶液，经精滤后得澄明溶液，无菌分装后再将所得溶液经冷冻干燥后，得注射用硝酸异山梨酯，所得注射用硝酸异山梨酯加注射用水得澄明液体。使硝酸异山梨酯注射剂更安全、更稳定。
[0004]又如《注射用硝酸异山梨酯的药用制剂及其制备方法》:CN200310104969.5:注射用硝酸异山梨酯粉针剂的药用制剂及其制备方法。是将硝酸异山梨酯作为主药，注射用水、丙酮、氯仿、乙醇、乙醚中的至少一种溶剂进行溶解，同时加入环糊精及其衍生物、甘露醇、右旋糖酐、氯化钠、乳糖、甘氨酸、山梨醇、枸椽酸中的至少一种辅料，制得硝酸异山梨酯溶液，经药用活性炭吸附，经0.22um微孔过滤膜过滤制得无菌溶液，再进行干燥，如直接冷冻干燥法、冷冻干燥分装法或减压干燥分装法、喷雾干燥法脱水制成主药与辅料按1: O —1: 1000重量百分比组成的粉针剂。
[0005] 申请人:于一九九八年取得《硝酸异山梨酯氯化钠注射液》新药证书及生产批件，于一九九八年十一月十九日第一次大批量生产至今，对于原有技术存在的硝酸异山梨酯溶解不完全、产品在贮存过程中全析出结晶及产品的有关物质等问题， 申请人:在不断地进行技术改进。
【发明内容】
[0006]本发明提供了一种硝酸异山梨酯氯化钠注射液，采用特定的注射液辅料，并控制药液PH值在最佳值，能够大幅提高硝酸异山梨酯氯化钠注射液的产品的稳定性，增加硝酸异山梨酯在水中的溶解度，减少析出结晶和有关物质。
[0007]本发明的硝酸异山梨酯氯化钠注射液，由有效量的如下成分组成:
[0008]硝酸异山梨酯1200_1300mg[0009]氯化钠9000_15000mg
[0010]pH调节剂将pH调至5.0~5.5
[0011]助溶剂650_700mg
[0012]注射用水加至 2000ml
[0013]优选地，将所述硝酸异山梨酯氯化钠注射液的pH调至5.1~5.3。
[0014]上述硝酸异山梨酯氯化钠注射液，所述pH调节剂为盐酸、硝酸、山梨酸、抗坏血酸、枸橼酸、醋酸或氢氧化钠的一种或几种；优选0.lmol/L山梨酸和0.lmol/L抗坏血酸的混合物，二者摩尔比为7:1。
[0015]本发明所采用的助溶剂为L-半胱氨酸盐酸盐。
[0016]本发明优选的技术方案为:
[0017]一种硝酸异山梨酯氯化钠注射液，由有效量的如下成分组成:
[0018]硝酸异山梨酯120 0_1300mg
[0019]氯化钠9000_15000mg
[0020]pH调节剂(0.lmol/L山梨酸和0.lmol/L抗坏血酸的混合物，二者摩尔比为7:1)将pH调至5.1-5.3 (最优选5.2)
[0021]L-半胱氨酸盐酸盐 650_700mg
[0022]注射用水加至2000ml。
[0023]由于硝酸异山梨酯水溶性差，因此制备得到的注射液稳定性不好，很容易产生析出沉淀、产生杂质的现象。 申请人:意外地发现，将硝酸异山梨酯氯化钠注射液的pH值控制在特定范围内(pH调至5.1~5.3，优选pH5.2)，会增加硝酸异山梨酯的溶解性，增强硝酸异山梨酯氯化钠注射液的稳定性。另外，在选用PH调节剂时，多种酸的混合物制备得到的注射液稳定性效果强于采用单一酸，特别是采用摩尔比为7:1的0.lmol/L山梨酸和0.lmol/L抗坏血酸的混合物，相较于其他单一酸或多种酸的混合物，具有更好的效果。在助溶剂方面，通过测定多种助溶剂，例如聚乙二醇、吐温-80、丙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、EDTA等， 申请人:吃惊地发现L-半胱氨酸盐酸盐对于硝酸异山梨酯具有预料不到的助溶效果，制备得到的硝酸异山梨酯氯化钠注射液水溶性好，稳定性高。
【具体实施方式】
[0024]以下通过实施例进一步说明本发明，但这些实施例不以任何方式限制本发明。
[0025]实施例1硝酸异山梨酯氯化钠注射液
[0026]硝酸异山梨酯1250mg
[0027]氯化钠12000mg
[0028]0.lmol/L山梨酸和0.lmol/L抗坏血酸的混合物(二者摩尔比为7:1)将pH调至5.2L-半胱氨酸盐酸盐 680mg
[0029]注射用水加至 2000ml。
[0030]制备工艺:
[0031]注射液制剂工艺包括浓配和稀配两个步骤，浓配主要为最大限度地减少溶剂的使用量而溶解原料，稀配为稀释定容过程。
[0032]浓配:在浓配缸中加新鲜注射用水适量，加入计算量的氯化钠、搅拌溶解，加入针用活性炭2% (ff/ff)保持微沸15分钟，然后过滤去除碳，留氯化钠溶液滤液备用。
[0033]另在一不锈钢小桶内加入适量注射用水，加热至近沸，加入计算量的硝酸异山梨酯和L-半胱氨酸盐酸盐，搅拌使溶解，保温放置。
[0034]稀配:在稀配罐内，加适量新鲜注射用水，在搅拌下先加入脱炭的氯化钠溶液，后加入硝酸异山梨酯和L-半胱氨酸盐酸盐的水溶液，加水至全量，加入0.005% (W/V)活性炭，回流搅拌30分钟以上,加入pH调节剂(0.lmol/L山梨酸和0.lmol/L抗坏血酸的混合物(二者摩尔比为7:1))调整PH值至5.2，经0.22 μ m微孔滤芯过滤至无可见异物后再灌装。经115°C热压蒸汽灭菌30分钟。
[0035]实施例2
[0036]硝酸异山梨酯1200mg
[0037]氯化钠9000mg
[0038]0.lmol/L 山梨酸将 pH 调至 5.0
[0039]L-半胱氨酸盐酸盐 650mg
[0040]注射用水加至2000ml。
[0041]制备工艺:同实施例1。
[0042]实施例3
[0043]硝酸异山梨酯1300mg
[0044]氯化钠I5OOOmg
[0045]0.lmol/L山梨酸和0.lmol/L抗坏血酸的混合物(二者摩尔比为7:1) 将pH调至5.1L-半胱氨酸盐酸盐 700mg
[0046]注射用水加至2000ml。
[0047]制备工艺:同实施例1。
[0048]对比实施例1
[0049]硝酸异山梨酯1200mg
[0050]氯化钠9000mg
[0051]0.lmol/L 盐酸将 pH 调至 5.2
[0052]注射用水加至 2000ml
[0053]制备工艺:同实施例1。
[0054]对比实施例2
[0055]硝酸异山梨酯1250mg
[0056]氯化钠12000mg
[0057]0.lmol/L 山梨酸将 pH 调至 5.2
[0058]L-半胱氨酸盐酸盐 700mg
[0059]注射用水加至 2000ml
[0060]制备工艺:同实施例1。
[0061]对比实施例3
[0062]硝酸异山梨酯 1200g
[0063]氯化钠9000g
[0064] 0 .lmol/L山梨酸和0.lmol/L抗坏血酸的混合物(二者摩尔比为7:1) 将pH调至5.2丙二醇650mg
[0065]注射用水加至 2000ml
[0066]制备工艺:同实施例1。
[0067]对比实施例4
[0068]硝酸异山梨酯250mg
[0069]氯化钠2000mg
[0070]0.lmol/L山梨酸和0.lmol/L抗坏血酸的混合物(二者摩尔比为7:1) 将pH调至5.2L-半胱氨酸盐酸盐 280mg
[0071]注射用水加至2000ml。
[0072]制备工艺:同实施例1。
[0073]对比实施例5
[0074]硝酸异山梨酯1200mg
[0075]氯化钠9000mg
[0076]0.lmol/L山梨酸和0.lmol/L抗坏血酸的混合物(二者摩尔比为7:1) 将pH调至6.5L-半胱氨酸盐酸盐 650mg
[0077]注射用水加至2000ml。
[0078]制备工艺:同实施例1。
[0079]实施例4:助溶剂筛选试验
[0080]硝酸异山梨酯的溶解需要助溶剂，我们对几种助溶剂进行考察。各取10mg硝酸异山梨酯分别加入200ml水溶液中，调PH值为5.1~5.3，水溶液中事先加入65mg助溶剂。在60°C放置10天，考察硝酸异山梨酯含量的变化，结果见表1:
[0081]表1聚乙二醇、吐温-80、丙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、EDTA
【权利要求】
1.一种硝酸异山梨酯氯化钠注射液，其特征在于由有效量的如下成分组成: 硝酸异山梨酯 1200-1300mg 氯化钠9000-15000mg pH调节剂将pH调至5.0~5.5 助溶剂 650-700mg 注射用水加至 2000ml。
2.如权利要求1所述的硝酸异山梨酯氯化钠注射液，其特征在于:所述PH调节剂为盐酸、硝酸、山梨酸、抗坏血酸、枸橼酸、醋酸或氢氧化钠的一种或几种；优选0.lmol/L山梨酸和0.lmol/L抗坏血酸的混合物，二者摩尔比为7:1。
3.如权利要求1所述的硝酸异山梨酯氯化钠注射液，其特征在于:所采用的助溶剂为L-半胱氨酸盐酸盐。
4.如权利要求1所述的硝酸异山梨酯氯化钠注射液，其特征在于由有效量的如下成分组成: 硝酸异山梨酯1200-1300mg 氯化钠9000-15000mg. 0.lmol/L山梨酸和0.lmol/L抗坏血酸的混合物，二者摩尔比为7:1将pH调至5.1-5.3 L-半胱氨酸盐酸盐 650-700mg 注射用水加至 2000ml。
5.如权利要求1所述的硝酸异山梨酯氯化钠注射液，其特征在于由有效量的如下成分组成: 硝酸异山梨酯1250mg 氯化钠12000mg. 0.lmol/L山梨酸和0.lmol/L抗坏血酸的混合物(二者摩尔比为7:1)将pH调至5.2 L-半胱氨酸盐酸盐 680mg 注射用水加至 2000ml。
【文档编号】A61K47/12GK104027329SQ201410244295
【公开日】2014年9月10日 申请日期:2014年6月4日 优先权日:2014年6月4日
【发明者】王大冲, 翟绪武, 王建, 何榕, 王雪梅, 吴对荣 申请人:回音必集团(江西)东亚制药有限公司