本发明主要涉及制药
技术领域：
，具体涉及一种左旋奥拉西坦颗粒及其制备方法。
背景技术：
：奥拉西坦(oxiracetam，CASNo.：62613-82-5)化学名为4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，为意大利ISFS.P.A公司于1974年首次合成的抗缺氧类促智药(化合物披露于US4118396)，是环GABOB衍生物，可促进磷酰胆碱和磷酰乙醇胺合成，促进脑代谢，透过血脑屏障，对特异性中枢神经道路有刺激作用，可以改善智力和记忆，对脑血管病、脑外伤、脑瘤、颅内感染、脑变性疾病等也具有较好的疗效，并且该药物毒性极低，无致突变和致癌作用及生殖毒性。Giorgio等人在US4118396中披露了奥拉西坦的化学结构和制备方法，Chiodini等人在WO9306826A中披露，临床结果证明S构型(左旋)的奥拉西坦的药效强于R构型(右旋)，奥拉西坦和左旋奥拉西坦结构如下所示。现有奥拉西坦颗粒主要存在制备过程颗粒粉层较多，粒径不易控制，储存过程稳定性较差，颗粒吸湿性强，易粘连结块，货架期短等技术问题。技术实现要素：本发明的目的在于提供一种粒径可控、稳定性好的左旋奥拉西坦颗粒。本发明的另一目的在于提供上述左旋奥拉西坦颗粒的制备方法。本发明的目的是通过如下技术措施实现的：一种稳定性好的左旋奥拉西坦颗粒，其特征在于，它是以左旋奥拉西坦为原料，再加入一定量的填充剂、矫味剂、粘合剂、润滑剂、包衣材料制得；其中所述填充剂为淀粉、乳糖、糊精、糖粉、硫酸钙、蔗糖、甘露醇、微晶纤维素、葡萄糖、羧甲基纤维素钠中的一种或多种；所述矫味剂为蔗糖、麦芽糖、乙基麦芽酚、三氯蔗糖、甜菊甘、山梨醇、甘露 醇、葡萄糖、阿司帕坦中的一种或多种；所述粘合剂为水、乙醇、蔗糖、淀粉浆、糊精、羧甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮中的一种或多种；所述润滑剂为滑石粉、硬脂酸镁、聚乙二醇、硬脂酸、硬脂酸钙、十二烷基硫酸钠、微粉硅胶、氧化镁、石蜡中的一种或多种；所述包衣材料为聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、聚乙烯乙醛二乙胺乙酯、羟丙基甲基纤维素酞酸酯中的一种或多种。发明人在研究过程中发现，聚乙二醇4000与羟丙甲纤维素组成的复合包衣材料，配合填充剂、润滑剂以及特殊制备方法，可使得上述左旋奥拉西坦颗粒不易吸湿，不易粘连结块、颗粒粒径均匀，装量差异小，产品稳定性好，货架期长；上述左旋奥拉西坦颗粒，其特征在于，它是由下列重量配比的原辅料按以下步骤制得：左旋奥拉西坦1份、甘露醇1～1.5份、微晶纤维素0.8～1.3份、羧甲基纤维素钠0.8～1.2份、乳糖1.2～1.6份、滑石粉0.06～0.10份、聚乙二醇40000.8～1.3份、羟丙甲纤维素0.5～0.9份、质量体积分数为6％～8％的淀粉浆5～9份；取处方量的左旋奥拉西坦、甘露醇、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、乳糖置于万能粉碎机中，粉碎过100目筛，置于湿法制粒机中，加入质量分数为6％～8％的淀粉浆，启动制粒机(安装18目尼龙筛)，开始制粒；将湿颗粒投入流化床中，温床温度设定50℃～70℃，开始干燥，干燥时间为50～55分钟；取处方量的聚乙二醇4000、羟丙甲纤维素，加水制成质量体积分数为8％～10％的包衣液，备用；将上述干颗粒投入流化床中，通入热空气，使之悬浮流化，床温为40～50℃；将包衣液通过流化床的喷嘴雾化连续加入流化床，设定喷浆速度50～60rpm，雾化压力为0.8～1.0bar，持续进风干燥，溶液喷完后继续加热10～15分钟后停止加热，冷却出料；将包衣颗粒置于粉碎整粒机中，用20目筛过筛整粒；将处方量的滑石粉粉碎过100目筛，加入整粒后的颗粒中，用三维运动混合机混合10min～20min即得。进一步的，为了进一步提高左旋奥拉西坦颗粒的稳定性，延长货架期，一种左旋奥拉西坦颗粒，其特征在于，它是由下列重量配比的原辅料制得：左旋奥拉西坦1份、甘露醇1.2～1.5份、微晶纤维素0.9～1.2份、羧甲基纤维素钠0.9～1.1份、乳糖1.3～1.5份、滑石粉0.07～0.09份、聚乙二醇40001.0～1.3份、羟丙甲纤维素0.6～0.8份、质量体积分数为6％～8％淀粉浆5～8份；取处方量的左旋奥拉西坦、甘露醇、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、乳糖置于万能粉碎机中，粉碎过100目筛，置于湿法制粒机中，加入质量分数为6％～8％的淀粉浆，启动制粒机(安装18目尼龙筛)，开始制粒；将湿颗粒投入流化床中，温床温度设定50℃～70℃，开始干燥，干燥时间为50～55分钟；取处方量的聚乙二醇4000、羟丙甲纤维素，加水制成质量体积分数为8％～10％的包衣液，备用；将上 述干颗粒投入流化床中，通入热空气，使之悬浮流化，床温为40～50℃；将包衣液通过流化床的喷嘴雾化连续加入流化床，设定喷浆速度50～60rpm，雾化压力为0.8～1.0bar，持续进风干燥，溶液喷完后继续加热10～15分钟后停止加热，冷却出料；将包衣颗粒置于粉碎整粒机中，用20目筛过筛整粒；将处方量的滑石粉粉碎过100目筛，加入整粒后的颗粒中，用三维运动混合机混合10min～20min即得。一种左旋奥拉西坦颗粒的制备方法，其特征在于，它是按如下步骤制得的：1.原辅料前处理：取处方量的左旋奥拉西坦、填充剂、矫味剂置于万能粉碎机中，粉碎过100目筛，备用；2.制粒：取前处理后所得混合粉末，置于湿法制粒机中，加入粘合剂，启动制粒机(安装18目尼龙筛)，开始制粒；3.干燥：将湿颗粒投入流化床中，温床温度设定50℃～70℃，开始干燥；随时观察颗粒沸腾状况、鼓风情况，防止颗粒粘住锅底，造成颗粒焦化或糊化，干燥时间为50～55分钟，保证颗粒水分≤3％；4.包衣：(1)包衣液的配置：取处方量的包衣材料，加水制成质量体积分数为8％～10％的溶液，备用；(2)包衣过程：将上述干颗粒投入流化床中，通入热空气，使之悬浮流化，床温为40～50℃；将包衣液通过流化床的喷嘴雾化连续加入流化床，设定喷浆速度50～60rpm，雾化压力为0.8～1.0bar，持续进风干燥，溶液喷完后继续加热10～15分钟后停止加热，冷却出料，即得包衣颗粒；5.整粒、分筛：将包衣颗粒置于粉碎整粒机中，用20目筛过筛整粒，控制环境温度25℃以下，相对湿度50％以下；6.总混：将润滑剂粉碎过100目筛，加入整粒后的颗粒中，用三维运动混合机混合10min～20min；7.内包：用颗粒包装机进行包装，设定包装规格为1g/袋，控制环境温度25℃以下，相对湿度50％以下，即得。本发明具有如下的有益效果：本发明左旋奥拉西坦颗粒粉层量少，颗粒粒径均一，流动性好，休子角小于35°，装量差异低于4％，储存过程稳定性好，产品不易吸潮结块，产品货架期长达36个月，制备工艺简单可行，值得市场推广。具体实施方式下面通过实施例对本发明进行具体的描述，有必要在此指出的是以下实施例只用于对本发明进行进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，在不背离本发明精神和实质的情况下，对本发明方法、步骤或条件所作的修改或替换，均属于本发明的范围。实施例1一种左旋奥拉西坦颗粒，按以下步骤制得：成分用量左旋奥拉西坦1份甘露醇1.2份微晶纤维素0.9份羧甲基纤维素钠0.9份乳糖1.3份滑石粉0.07份聚乙二醇40001.0份羟丙甲纤维素0.6份质量分数为6％的淀粉浆5份制成1000袋制剂工艺：1.原辅料前处理：取处方量的左旋奥拉西坦、甘露醇、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、乳糖置于万能粉碎机中，粉碎过100目筛，备用；2.制粒：取前处理后所得混合粉末，置于湿法制粒机中，加入质量分数为6％的淀粉浆，启动制粒机(安装18目尼龙筛)，开始制粒；3.干燥：将湿颗粒投入流化床中，温床温度设定50℃～70℃，开始干燥；随时观察颗粒沸腾状况、鼓风情况，防止颗粒粘住锅底，造成颗粒焦化或糊化，干燥时间为50～55分钟，保证颗粒水分≤3％；4.包衣：(1)包衣液的配置：取处方量的聚乙二醇4000、羟丙甲纤维素，加水制成质量体积分数为8％～10％的溶液，备用；(2)包衣过程：将上述干颗粒投入流化床中，通入热空气，使之悬浮流化，床温为40～50 ℃；将包衣液通过流化床的喷嘴雾化连续加入流化床，设定喷浆速度50～60rpm，雾化压力为0.8～1.0bar，持续进风干燥，溶液喷完后继续加热10～15分钟后停止加热，冷却出料，即得包衣颗粒；5.整粒、分筛：将包衣颗粒置于粉碎整粒机中，用20目筛过筛整粒，控制环境温度25℃以下，相对湿度50％以下；6.总混：将滑石粉粉碎过100目筛，加入整粒后的颗粒中，用三维运动混合机混合10min～20min；7.内包：用颗粒包装机进行包装，设定包装规格为1g/袋，控制环境温度25℃以下，相对湿度50％以下，即得。试验一：颗粒休子角测定1.试验材料：实施例1制备过程中总混完成后样品2.试验方法：实施例1总混完成后，分别在三维运动混合机的上、中、下、左、右各点分别取样测定休止角，判定其流动性；3.试验结果：4.试验结论：由上表试验结果可看出，五次测量休止角均小于35°，表明颗粒流动性好。试验二：装量差异1.试验材料：取实施例1制得的颗粒样品10袋，照《中国药典》2010年版二部附录颗粒剂项下装量差异检查。2.测定法：取供试品10袋，分别称定每袋内容物的重量，每袋的重量与标示装量相比较。3.试验结果：装量差异检查结果见下表：4.试验结论：由上表试验结果可以看出，本品装量差异均小于±4％，证明装量差异稳定，装量差异小。试验三：本发明一种左旋奥拉西坦颗粒稳定性实验实验材料：左旋奥拉西坦颗粒：为实施例1制得。加速实验方法：将实施例1制得的左旋奥拉西坦颗粒按上市包装，置加速实验箱中，一定时间取样，对考察项目进行检验。加速实验温度：40±2℃加速实验湿度：RH75％±5％考察时间：0、1、2、3、6月考察指标：性状、水分、粒度、溶化性、有关物质、含量、微生物限度加速试验稳定性记录：加速实验结果表明：加速6月样品与0月样品各项检测指标质量相当，表明本品加速实验6月，质量保持稳定，本品稳定性较好。长期实验方法：将实施例1制得的左旋奥拉西坦颗粒按上市包装，置长期留样箱中，一定时间取样，对考察项目进行检验。长期实验温度：25±2℃长期实验湿度：RH60％±10％考察时间：0、3、6、9、12、18、24、36月考察指标：性状、水分、粒度、溶化性、有关物质、含量、微生物限度长期试验稳定性记录：长期试验表明：本品长期试验36个月性状、水分、粒度、溶化性、有关物质、含量、微生物限度均无显著变化，均符合生产用质量标准草案的各项相关规定。本品长期试验36个月质量稳定，故本品有效期最少36个月，长期试验仍在继续考察过程中。实施例2一种左旋奥拉西坦颗粒，按以下步骤制得：成分用量左旋奥拉西坦1份甘露醇1.5份微晶纤维素1.2份羧甲基纤维素钠1.1份乳糖1.5份滑石粉0.09份聚乙二醇40001.3份羟丙甲纤维素0.8份质量分数为7％的淀粉浆8份制成1000袋制剂工艺：照实施例1的制备工艺制得。按实施例1的试验方法，分别进行颗粒休子角测定、装量差异检查以及样品稳定性试验，休子角试验测定结果表明本品颗粒流动性好，休子角低于35°，装量差异试验表明本品装量差异小于4％，本品装量稳定，可控，稳定性试验结果表明加速6月样品质量稳定，长期36个月质量稳定，故本品有效期至少36个月。实施例3一种左旋奥拉西坦颗粒，按以下步骤制得：成分用量左旋奥拉西坦1份甘露醇1.3份微晶纤维素1.1份羧甲基纤维素钠1.0份乳糖1.4份滑石粉0.08份聚乙二醇40001.1份羟丙甲纤维素0.7份质量分数为8％的淀粉浆6份制成1000袋制剂工艺：照实施例1的制备工艺制得。按实施例1的试验方法，分别进行颗粒休子角测定、装量差异检查以及样品稳定性试验，休子角试验测定结果表明本品颗粒流动性好，休子角低于33°，装量差异试验表明本品装量差异小于4％，本品装量稳定，可控，稳定性试验结果表明加速6月样品质量稳定，长期36个月质量稳定，故本品有效期至少36个月。实施例4-6：一种左旋奥拉西坦颗粒，按以下重量的原辅料制备而得，制备方法同实施例1：实施例456左旋奥拉西坦1份1份1份甘露醇1.3份1.4份1.5份微晶纤维素1.1份1.0份0.9份羧甲基纤维素钠0.9份1.0份1.1份乳糖1.5份1.4份1.3份滑石粉0.07份0.08份0.09份聚乙二醇40001.0份1.1份1.2份羟丙甲纤维素0.7份0.7份0.8份质量分数为7％的淀粉浆6份7份8份照实施例1的制备工艺制得。按实施例1的试验方法，分别进行颗粒休子角测定、装量差异检查以及样品稳定性试验，实施例4、5、6休子角试验测定结果表明本品颗粒流动性好，休子角检测均低于35°，实施例4、5、6装量差异试验表明本品装量差异均小于4％，本品装量稳定，可控，实施例4、5、6稳定性试验结果表明加速6月样品质量稳定，长期36个月质量稳定，故本品有效期至少36个月。当前第1页1 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