用于缓解患有神经系统疾病的受试者中的胃肠道症状的益生菌组合物的制作方法

本发明一般涉及用于缓解被诊断患有神经系统疾病或具有与神经系统疾病(例如孤独症谱系障碍)相关症状的受试者的胃肠道症状的组合物和方法。

背景技术：

1、当单细胞微生物生活在一起并形成一个受胞外多糖(eps)基质保护的群落时，就会形成生物膜。这种eps基质通常是蛋白质、多糖和细胞外dna的集合体。与生物膜相关的微生物与它们的浮游生物(自由悬浮)对应物不同。据信，形成生物膜的细胞彼此共同聚集，形成附着在生物或非生物表面的配位基团，细胞被保护性eps基质包围，通过群体感应进行有效通信，并且具有低代谢活性，这限制了常规抗菌药物(抗真菌剂和抗菌剂)对活跃代谢的细胞或静止期细胞施加的影响。

2、微生物(包括细菌、真菌和古菌)形成生物膜。对于给定的受试者(例如，人类)，许多微生物(称为微生物群)存在于所述受试者的各个区域上或内部，例如肠道。宿主的胃肠道微生物群与消化、免疫和代谢之间有着密不可分的联系。胃肠道微生物群对维生素和代谢产物的生物合成以及诸如多糖的复合大分子的消化是重要的。在正常条件下，胃肠道微生物群有助于预防病原微生物的定植，维持肠道屏障的完整性和功能，并支持免疫系统。

3、胃肠道紊乱(例如，腹痛、腹泻和腹胀)和代谢紊乱是典型的微生物生态失调，在患有孤独症谱系障碍的婴儿中经常被描述。(参见de angelis m等人,plos one,2013oct 9；8(10):e76993)。

4、尽管迄今为止取得了进展，但仍需要改进的组合物和方法来缓解被诊断患有神经系统疾病或表现出与神经系统疾病相关症状的受试者中的胃肠道症状。

技术实现思路

1、一方面，本发明提供一种包含冷冻干燥或喷雾干燥共混物的组合物，其包含至少两种(例如两种、三种、四种、五种或六种)分离的且存活的非致病性细菌菌株，该菌株选自干酪乳杆菌(lactobacillus casei)、长双歧杆菌(bifidobacterium longum)、副干酪乳杆菌(lactobacillus paracasei)、唾液乳杆菌(lactobacillus salivarius)、德氏乳杆菌(lactobacillus delbrueckii)和短双歧杆菌(bifidobacterium breve)。

2、在另一方面，本发明提供一种缓解被诊断患有神经系统疾病或具有一种或多种与神经系统疾病相关症状的受试者中的一种或多种胃肠道症状的方法，所述方法包括让受试者食用或向受试者施用包含冷冻干燥或喷雾干燥共混物的组合物，所述组合物包含至少两种(例如两种、三种、四种、五种或六种)分离的且存活的非致病性细菌菌株，其选自干酪乳杆菌、长双歧杆菌、副干酪乳杆菌、唾液乳杆菌、德氏乳杆菌和短双歧杆菌，从而缓解受试者中的胃肠道症状。在某些实施方案中，胃肠道症状包含腹痛、腹泻、不规律、腹胀、便秘和炎症中的至少一种。

3、在另一方面，本发明提供一种破坏被诊断患有神经系统疾病或表现出一种或多种与神经系统疾病相关的症状的受试者胃肠道中的生物膜的方法，所述方法包括让受试者食用或向受试者施用包含冷冻干燥或喷雾干燥共混物的组合物，所述组合物包含至少两种(例如两种、三种、四种、五种或六种)分离的且存活的非致病性细菌菌株，其选自干酪乳杆菌、长双歧杆菌、副干酪乳杆菌、唾液乳杆菌、德氏乳杆菌和短双歧杆菌，从而破坏受试者胃肠道中的生物膜。在某些实施方案中，生物膜包含致病性细菌和/或致病性真菌。在某些实施方案中，所述致病性细菌包含戴尔福特菌(delftia)。在某些实施方案中，所述致病性细菌选自食酸戴尔福特菌(delftia acidovorans)、池生戴尔福特菌(delftia lacustris)、对虾戴尔福特菌(delftia litopenaei)、沙漠戴尔福特菌(delftia deserti)和鹤羽田戴尔福特菌(delftia tsuruhatensis)。在某些实施方案中，所述致病性真菌选自热带念珠菌(candida tropicali)、光滑念珠菌(candida glabrata)、白念珠菌(candida albicans)、近平滑念珠菌(candida parapsilosis)、克鲁斯念珠菌(candida krusei)、乳酒念珠菌(candida kefyr)、法比亚尼念珠菌(candida fabianii)、葡萄牙念珠菌(candidalusitaniae)、都柏林念珠菌(candida dubliniensis)、耳念珠菌(candida auris)和曲霉菌(aspergillus)。

4、在又一方面，本发明提供一种改善被诊断患有神经系统疾病或表现出一种或多种与神经系统疾病相关症状的受试者中的肠道生理机能的方法，所述方法包括让受试者食用或向受试者施用包含冷冻干燥或喷雾干燥共混物的组合物，所述组合物包含至少两种(例如两种、三种、四种、五种或六种)分离的且存活的非致病性细菌菌株，其选自干酪乳杆菌、长双歧杆菌、副干酪乳杆菌、唾液乳杆菌、德氏乳杆菌和短双歧杆菌，从而改善受试者中的肠道生理机能。

5、在另一方面，本发明提供一种减少被诊断患有神经系统疾病或表现出一种或多种与神经系统疾病相关症状的受试者肠道中戴尔福特菌的量的方法，所述方法包括让受试者食用或向受试者施用包含冷冻干燥或喷雾干燥共混物的组合物，所述组合物包含至少两种(例如两种、三种、四种、五种或六种)分离的且存活的非致病性细菌菌株，其选自干酪乳杆菌、长双歧杆菌、副干酪乳杆菌、唾液乳杆菌、德氏乳杆菌和短双歧杆菌，从而减少受试者肠道中戴尔福特菌的量。

6、在某些实施方案中，非致病性细菌菌株选自干酪乳杆菌、长双歧杆菌婴儿亚种(bifidobacterium longum subsp.infantis)、副干酪乳杆菌、唾液乳杆菌、德氏乳杆菌保加利亚亚种(lactobacillus delbrueckii subsp.bulgaricus)和短双歧杆菌。在某些实施方案中，非致病性细菌菌株选自干酪乳杆菌、长双歧杆菌和短双歧杆菌。在某些实施方案中，非致病性细菌菌株选自干酪乳杆菌、长双歧杆菌婴儿亚种和短双歧杆菌。

7、在某些实施方案中，所述组合物还包含能够破坏生物膜和/或分解受试者体内纤维的酶。在某些实施方案中，所述酶选自淀粉酶、纤维素酶、半纤维素酶、溶菌酶、果胶酶、脱氧核糖核酸酶i、塞拉提亚肽酶或舍雷肽酶、半纤维素酶/果胶酶复合物、β-1,3-葡聚糖酶、酸性蛋白酶、碱性蛋白酶、葡聚糖淀粉酶、内切葡聚糖酶、木聚糖酶、α-半乳糖苷酶、脂肪酶、溶菌酶、蛋白酶/肽酶复合物、二肽基肽酶iv(dpp-iv)、壳聚糖酶、菠萝蛋白酶、木瓜蛋白酶、猕猴桃奇异果蛋白酶(kiwi protease actinidi)、植物源蛋白酶和植酸酶。在某些实施方案中，所述酶为淀粉酶，其选自嗜热脂肪芽孢杆菌(bacillus stearothermophilus)淀粉酶、解淀粉芽孢杆菌(bacillus amyloliquefaciens)淀粉酶、枯草芽孢杆菌(bacillussubtilis)淀粉酶、地衣芽孢杆菌(bacillus licheniformi)淀粉酶、黑曲霉(aspergillusniger)淀粉酶和米曲霉(aspergillus oryzae)淀粉酶。在某些实施方案中，所述酶为α-半乳糖苷酶。

8、在某些实施方案中，所述组合物配制成颗粒、丸粒或粉末。

9、在某些实施方案中，所述神经系统疾病选自阿尔茨海默病、孤独症谱系障碍(asd)、注意缺陷障碍(add)、阅读障碍和帕金森病。在某些实施方案中，孤独症谱系障碍选自自闭症、阿斯伯格综合症、海勒综合症或童年瓦解性障碍、雷特综合症和形式不明的广泛性发育障碍。

10、在某些实施方案中，所述组合物与供人类食用的膳食组合物一起提供(例如，结合或注入)。在某些实施方案中，所述膳食组合物是谷类产品、年糕、豆饼、食品棒产品、冷成型食品棒产品、奶油冻、酸奶、奶昔、蛋白奶昔、布丁、明胶、米浆、豆浆、果泥产品、糖果、糖块和苹果酱中的一种。

11、在一方面，本发明提供一种用于缓解被诊断患有神经系统疾病或具有一种或多种与神经系统疾病相关症状的受试者中的一种或多种胃肠道症状的组合物，所述组合物包含冷冻干燥或喷雾干燥共混物，所述组合物包含至少两种(例如两种、三种、四种、五种或六种)分离的且存活的非致病性细菌菌株，其选自干酪乳杆菌、长双歧杆菌、副干酪乳杆菌、唾液乳杆菌、德氏乳杆菌和短双歧杆菌。

12、在一方面，本发明提供一种用于破坏被诊断患有神经系统疾病或表现出一种或多种神经系统疾病相关症状的受试者胃肠道中的生物膜的组合物，所述组合物包含冷冻干燥或喷雾干燥共混物，所述组合物包含至少两种(例如两种、三种、四种、五种或六种)分离的且存活的非致病性细菌菌株，其选自干酪乳杆菌、长双歧杆菌、副干酪乳杆菌、唾液乳杆菌、德氏乳杆菌和短双歧杆菌。

13、在另一方面，本发明提供一种用于改善被诊断患有神经系统疾病或表现出一种或多种与神经系统疾病相关症状的受试者中的肠道生理机能的组合物，所述组合物包含冷冻干燥或喷雾干燥共混物，所述组合物包含至少两种(例如两种、三种、四种、五种或六种)分离的且存活的非致病性细菌菌株，其选自干酪乳杆菌、长双歧杆菌、副干酪乳杆菌、唾液乳杆菌、德氏乳杆菌和短双歧杆菌。

14、在另一方面，本发明提供一种用于减少被诊断患有神经系统疾病或表现出一种或多种与神经系统疾病相关症状的受试者肠道中戴尔福特菌的量的包含冷冻干燥或喷雾干燥共混物的组合物，所述组合物包含至少两种(例如两种、三种、四种、五种或六种)分离的且存活的非致病性细菌菌株，其选自干酪乳杆菌、长双歧杆菌、副干酪乳杆菌、唾液乳杆菌、德氏乳杆菌和短双歧杆菌。

15、在某些实施方案中，非致病性细菌菌株选自干酪乳杆菌、长双歧杆菌婴儿亚种、副干酪乳杆菌、唾液乳杆菌、德氏乳杆菌保加利亚亚种和短双歧杆菌。在某些实施方案中，非致病性细菌菌株选自干酪乳杆菌、长双歧杆菌和短双歧杆菌。在某些实施方案中，非致病性细菌菌株选自干酪乳杆菌、长双歧杆菌婴儿亚种和短双歧杆菌。

16、在某些实施方案中，所述组合物还包含能够在受试者中破坏生物膜和/或分解纤维的酶。在某些实施方案中，所述酶选自淀粉酶、纤维素酶、半纤维素酶、溶菌酶、果胶酶、脱氧核糖核酸酶i、塞拉提亚肽酶或舍雷肽酶、半纤维素酶/果胶酶复合物、β-1,3-葡聚糖酶、酸性蛋白酶、碱性蛋白酶、葡聚糖淀粉酶、内切葡聚糖酶、木聚糖酶、α-半乳糖苷酶、脂肪酶、溶菌酶、蛋白酶/肽酶复合物、二肽基肽酶iv(dpp-iv)、壳聚糖酶、菠萝蛋白酶、木瓜蛋白酶、猕猴桃奇异果蛋白酶、植物源蛋白酶和植酸酶。在某些实施方案中，所述酶为淀粉酶，其选自嗜热脂肪芽孢杆菌淀粉酶、解淀粉芽孢杆菌淀粉酶、枯草芽孢杆菌淀粉酶、地衣芽孢杆菌淀粉酶、黑曲霉淀粉酶和米曲霉淀粉酶。在某些实施方案中，所述酶为α-半乳糖苷酶。

17、在某些实施方案中，所述组合物配制成颗粒、丸粒或粉末。

18、在某些实施方案中，所述神经系统疾病选自阿尔茨海默病、孤独症谱系障碍(asd)、注意缺陷障碍(add)、阅读障碍和帕金森病。在某些实施方案中，孤独症谱系障碍选自自闭症、阿斯伯格综合症、海勒综合症、雷特综合症、童年瓦解性障碍和形式不明的广泛性发育障碍。

19、在某些实施方案中，所述组合物与供人类食用的膳食组合物一起提供(例如，结合或注入)。在某些实施方案中，所述膳食组合物是谷类产品、年糕、豆饼、食品棒产品、冷成型食品棒产品、奶油冻、酸奶、奶昔、蛋白奶昔、布丁、明胶、米浆、豆浆、果泥产品、糖果、糖块和苹果酱中的一种。

20、通过下面的详细描述和权利要求，本发明的其他特征和优点会变得明显。