专利名称：使用新型硫代羧酸合成方法及新型提纯方法制备氟替卡松及其相关的17β－硫代羧酸酯 ...的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种将羧酸转变为硫代羧酸的新颖的方法，该方法在制备雄甾烷17β-硫代羧酸中的用途，以及制备氟替卡松丙酸酯的方法。
氟替卡松丙酸酯属于雄甾烷17β-硫代羧酸酯类，后者是本领域熟知的抗炎药。由于这类化合物的治疗用途，因此保持了人们改进总体上为雄甾烷17β-硫代羧酸酯，特别是氟替卡松丙酸酯的合成的兴趣。
现有技术例如美国专利US4,188,385，US4,198,403，US4,335,121和US4,578,221；英国专利2,088,877和2,137,206；以及已公开的以色列专利申请IL109,656-A1公开了由商品氟米松合成氟替卡松丙酸酯的方法。这些合成涉及复杂的因素例如中间体的色谱分离，低收率的步骤和氯氟甲烷的高压加入。
商品级的氟米松((6α，11β，16α)-6，9-二氟-11，17，21-三羟基-16-甲基孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮)典型含有约0.5％到2％的((6α，11β，16α)-6-氯-9-氟-11，17，21-三羟基-16-甲基孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮)杂质(在此及以后指Cl杂质)，采用柱色谱的方法可将其除去，这种方法不适宜大批量制造。
将6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基3-氧代-17α-(丙酰氧基)雄甾-1，4-二烯-17β羧酸的17β-羧酸转变为17β-硫代羧酸也存在问题。将羧酸转变为硫代羧酸的通常方法包括活化的羧酸与硫化物源的反应(高等有机化学，反应，机理和结构，4th版，John Wiley&Sons，纽约，1992；美国专利US4,578,221)和硫代氨基甲酸盐水解化学在硫代氨基甲酸酐中的应用(Bull.Chem.Soc.Jpn.，1977，50(11)，3071；J.Ind.Chem.Soc.，1977，52，150；J.Org.Chem.，1966，31，3980；Org.Syn.，1988，Collective Volume VI，824；J.Am.Chem.Soc.，1947，69，2682；及Synlett.，1996，11，1054)。然而使用这些方法合成氟替卡松丙酸酯时，由于与分子上其它基团与反应条件的不相容而只得到不多的产率。(J.Med.Chem.，1984，37(22)3171和J.Org.Chem.，1986，51(12)2315)。
将雄甾烷17β-硫代羧酸的硫代羧酸直接转变为硫代羧酸酯，可以通过硫代羧酸，氯氟甲烷和碱在高压下反应获得，这是不适合大批量制造的另一种方法。
因此，制药工业中不断需要一种将羧酸转变为硫代羧酸酯的有效的方法，这种方法通常可应用于大批量生产中将雄甾烷17β-羧酸转变为雄甾烷17β-硫代羧酸酯，特别是用于氟替卡松丙酸酯。
一方面本发明公开了一种将羧酸基团转变为硫代羧酸基团的方法，包括(a)将具有羧基的化合物与第一种碱，一种碘化物盐，和式(4)的化合物反应 其中R7和R8各自独立的代表C1-C6烷基；或R7和R8一起代表C1-C6亚烷基；(b)将步骤(a)中的产物与一水解试剂反应；和(c)步骤(b)的产物与酸反应。
在上述方法的优选的实施方案中公开了一种将羧酸基团转变为硫代羧酸基团的方法，该方法包括(a)将具有羧基的化合物与第一种碱，一种碘化物盐，和N，N-二甲基硫代氨甲酰氯在约10℃到约30℃的温度下，在一种包含一种有机组分和水的溶剂系统中进行反应，其中，水的量约为具有羧基基团的化合物的重量的四分之一百分到约百分之十。(b)将步骤(a)中的产物与醇盐，硫醇盐，可选的水合硫化物盐，或它们的混合物在约-40℃到约35℃反应；和(c)将步骤(b)的产物与酸反应。
在本发明的另一具体实施方案中公开了一种4-卤代-2，3-不饱和甲酰基的脱卤素的方法，该方法包括将具有4-卤代-2，3不饱和甲酰基的化合物与钯催化剂，一种添加剂，可选的在一种还原试剂存在下反应。
在本发明的另一具体实施方案中公开了一种制备式(7)化合物的方法 其中，符号 代表一单键或双键；R1或R2之一为氢，另一个可选择的为保护的羟基；或R1和R2一起代表氧代；R3和R4各自独立的代表氢或卤素；R5和R6各自独立的代表C1-C6烷基；该方法包括(a)将式(1)的化合物 与高碘酸反应，得到式(2)的化合物 (b)将步骤(a)的产物与链烷酰卤和第一种碱反应得到式(3)的化合物 (c)将步骤(b)的产物与第一种碱，碘化物盐，及式(4)的化合物反应得到式(5)的化合物 (d)将步骤(c)的产物与水解试剂反应得到式(6)的化合物 其中M为Li，Na，或K；(e)可选择地将步骤(d)的产物与酸反应；(f)将步骤(e)的产物与氯氟甲烷可选择地在第二种碱存在下反应；和(g)可选择地将步骤(f)的产物去保护。
在上述的方法的优选的实施方案中，式(1)的化合物为商品级的氟米松；式(2)的化合物为6α，9α-二氟-11β，17α-二羟基-16α-甲基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸；式(3)的化合物为6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-17α-(丙酰氧基)雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸；式(5)的化合物为17β-(N，N-(二甲基氨甲酰基)硫代)羰基-6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-17α-丙酰氧基-3-氧代雄甾-1，4-二烯；和式(7)的化合物为6α，9α-二氟-17α-(((氟代甲基)硫烷基)羰基)-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17α-基丙酸酯；在本发明的另一具体实施方案中公开了一种用重结晶的方法提纯6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-17α-(丙酰氧基)雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸的方法。
在本发明的另一具体实施方案中公开了一种用反复重结晶的方法提纯6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-17α-(丙酰氧基)雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸的方法。
在本发明的另一具体方案中公开了一种用钯催化剂，一种添加剂，可选择地在一种还原试剂的存在下进行处理，提纯式(1)化合物，式(2)化合物，式(3)化合物，式(5)化合物，或式(7)化合物的方法。
在本发明的另一具体方案中公开了一种制备6α，9α-二氟-17β-(((氟代甲基)硫烷基)羰基)-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17α-基丙酸酯(氟替卡松丙酸酯)的改进的方法，该方法省去了使用柱层析进行分离的步骤，可用于大批量生产。
在本发明的另一具体方案中公开了一种使用钯催化剂，一种添加剂，可选择地在一种还原试剂的存在下，除去合成氟替卡松丙酸酯过程中的Cl杂质的方法。
在本发明的另一具体方案中公开了一种使用钯催化剂，一种添加剂，可选择地在一种还原试剂的存在下，除去商品级氟米松中的Cl杂质的方法。
本发明公开了一种将羧酸转变为硫代羧酸的新颖的方法，该方法在制备雄甾烷硫代羧酸酯例如氟替卡松丙酸酯中的用途，该方法可避免使用柱层析。
术语的定义本文中的术语“酸”，是指在化学反应中具有提供质子能力的试剂。酸的实例包括无机酸，例如氢氟酸，氢氯酸，氢溴酸，氢碘酸，硫酸，磷酸等；有机酸如甲酸，乙酸，丙酸，三氟乙酸，等；及磺酸如对甲苯磺酸，对溴苯磺酸，对硝基苯磺酸等。用于特别的转换的酸是依据起始原料的性质，反应进行时的溶剂，及反应的温度来选择的。
本文中的术语“添加剂”是指式P(RC)3(膦)和P(ORD)3(亚磷酸盐)的一合含磷配位体，其中每个RC独立的代表氢；C1-C6烷基，例如甲基，乙基和叔丁基；环烷基例如环丙基和环己基；可选择地取代的芳基例如苯基，萘基，和邻甲苯基；及可选择地取代的杂芳基，例如呋喃基，和吡啶基；其中RD独立的代表C1-C6烷基，例如甲基，乙基和叔丁基；环烷基，例如环丙基和环己基；可选择地取代的芳基例如苯基，萘基，和邻甲苯基；及可选择地取代的杂芳基，例如呋喃基，和吡啶基。这些添加剂的特例包括三(烷基)膦，例如三甲基膦，三乙基膦，三丁基膦，等；三(环烷基)膦，例如三环丙基膦，三环己基膦，等；三(芳基)膦，例如三苯基膦，三萘基膦等；三杂芳基膦，例如三(呋喃-2-基)膦，三(吡啶-3-基)膦等；三(烷基)亚磷酸盐，例如三甲基亚磷酸盐，三乙基亚磷酸盐，三丁基亚磷酸盐，等；三(环烷基)亚磷酸盐，例如三环丙基亚磷酸盐，三环己基亚磷酸盐，等；三(芳基)亚磷酸盐，例如三苯基亚磷酸盐，三萘基亚磷酸盐等；三杂芳基亚磷酸盐，例如三(呋喃-2-基)亚磷酸盐，三(吡啶-3-基)亚磷酸盐等。本文中的术语“添加剂”还指二配位膦，例如1，4-双(二苯基膦酰基)丁烷(dppb)，1，2-双(二苯基膦酰基)乙烷(dppe)，1，1-双(二苯基膦酰基)甲烷(dppm)，1，2-双(二甲基膦酰基)乙烷(dmpe)，1，1’-双(二苯基膦酰基)二茂铁(dppf)，等等。
本文中的术语“碱金属碘化物”是指碘化锂，碘化钠，碘化钾，碘化铯等。
本文中的术语“碱土金属碘化物”是指碘化镁，碘化钙，碘化钡等。
本文中的术语“烷基酰卤化物”是指RAC(O)X，其中，RA是指C1-C6烷基，X指氯或溴。
术语“C2-C6烯基”，是指具有2-6个碳原子及至少一个碳-碳双键的直链或支链烃基。
术语“烷氧基盐”在此是指[M+][ORA]-，其中M为Li，Na，或K，而RA为C1-C6烷基。
术语“烷氧基”在此是指一烷基基团通过一个氧原子与分子母体基团相连。
术语“C1-C6烷基”在此是指具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基。
术语“C1-C6亚烷基”在此是指具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃二基。
术语“氨基”在此是指-NH2或由其上的一个氢原子或其上的两个氢原子独立的被烷基，环烷基，环烷基烷基，或芳基烷基取代而形成的其衍生物。
术语“芳基”在此是指环状的，芳香碳环例如苯基或两个稠合的芳香碳环例如萘基。本发明的芳基可选择性的独立的被一个，两个或三个烷基，氨基，卤素，或硝基所取代。本发明的芳基可选择性的独立的被一个，两个，三个，四个或五个C1-C6烷基，C2-C6烯基，卤素，羧基，醛基，烷氧羰基，C1-C6全氟烷基，或硝基所取代。
术语“芳基烷基”在此是指芳基基团通过一个烷基基团与分子的母体相连。
术语“硼烷”在此是指含有至少一个硼氢键的化合物，例如为二甲硼烷，9-硼二环[3.3.1]壬烷(9-BBN)，二长叶烯基甲硼烷，thexylborane，儿茶酚基甲硼烷，硼氢化钠，四丁基胺硼氢化物，甲硼烷-4-甲基吗啉配合物，甲硼烷-4-乙基吗啉配合物，甲硼烷-二甲基硫醚配合物，甲硼烷-三乙胺配合物，甲硼烷-吡啶配合物，甲硼烷-2，6-二甲基吡啶配合物，等等。
术语“碳酸盐”在此是指碳酸锂，碳酸氢锂，碳酸钠，碳酸氢钠，碳酸钾，碳酸氢钾，碳酸铯等。
术语“硫代羧酸”在此是指-C(O)SH。
术语“羧酸”或“羧基”，在此是指-C(O)OH。
术语“醛基”在此是指-CHO。
术语“商品级氟米松”在此是指含有至多2％的(6α，11β，16α)-6-氯-9-氟-11，17，21-三羟基-16-甲基孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮杂质的(6α，11β，16α)-6，9-二氟-11，17，21-三羟基-16-甲基孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮。
术语“环烷基”在此是指具有3到6个碳原子的饱和的环状烃基。
术语“环烷基烷基”在此是指通过烷基与母体分子相连的环烷基。
术语“脱卤素化”在此是指除去4-卤代-2，3-不饱和羰基中的氯，溴，或碘基。
术语“第一种碱”和“第二种碱”在此是指可以在化学反应中接受质子的试剂。第一和第二种碱的例子包括碳酸盐，例如碳酸锂，碳酸氢锂，碳酸钠，碳酸氢钠，碳酸钾，碳酸氢钾，碳酸铯等；磷酸盐，例如磷酸钾，磷酸氢钾，磷酸二氢钾等；三烷基胺，例如三乙胺，二异丙基乙基胺等；杂环胺类，例如咪唑，吡啶，哒嗪，嘧啶，吡嗪等；及双环胺类，例如DBN，DBU，等。用于特殊的转化反应的碱的选择是根据所进行反应的起始原料性质，溶剂及温度来选择的。
术语“卤代基”或“卤素”在此是指F，Cl，Br，I。
术语“4-卤代-2，3-不饱和碳基”在此是指含有至少4个碳原子的内源性或外源性基团，其中碳-1被羰基取代，碳-2和碳-3为通过碳-碳双键相连，碳-4带有氯，溴或碘的取代基。
术语“杂芳基”在此是指具有五到六个原子的芳香环，其中至少一个原子为氮原子，氧原子，或硫原子，而剩下的为碳原子。五元环带有两个双键，六元环具有三个双键。本发明的杂芳基通过在环中的一个碳原子与磷原子相连。本发明的杂芳基可选择的独立的被C1-C6烷基，C2-C6烯基，卤素，羧基，醛基，烷氧羰基，C1-C6全氟烷基，或硝基一、二或三取代。
术语“羟基”在此是指-OH。
术语“羟基保护基”在此是指可选择性的被引入和除去的基团，这些基团可在合成过程中保护羟基避免发生不期望的副反应。羟基保护基的例子包括苄氧基羰基，4-硝基苄氧基羰基，4-溴苄氧基羰基，4-甲氧基苄氧基羰基，3，4-二甲氧基苄氧基羰基，甲氧基羰基，乙氧基羰基，叔丁氧基羰基，1，1-二甲基丙氧基羰基，异丙氧基羰基，异丁氧基羰基，二苯基甲氧羰基，2，2，2-三氯乙氧基羰基，2，2，2-三溴乙氧基碳基，2-(三甲基硅基)乙氧基羰基，2-(苯基磺酰基)乙氧基碳基，2-(三苯基膦氧酰基)乙氧基羰基，2-糠基氧羰基，1-金刚烷基氧羰基，，乙烯基氧羰基，烯丙基氧羰基，S-苄基硫代羰基，4-乙氧基-1-萘基氧羰基，8-喹宁基氧羰基，乙酰基，甲酰基，氯乙酰基，二氯乙酰基，三氯乙酰基，三氟乙酰基，甲氧基乙酰基，苯氧基乙酰基，新戊酰基，苯甲酰基，甲基，叔丁基，2，2，2-三氯乙基，2-三甲基硅基乙基，1，1-二甲基-2-丙烯基，3-甲基-3-丁烯基，烯丙基，苄基，对甲氧基苄基，3，4-二甲氧基苄基，二苯基甲基，三苯基甲基，四氢呋喃基，四氢吡喃基，四氢硫代吡喃基，甲氧基甲基，甲基硫代甲基，苄氧基甲基，2-甲氧基乙氧基甲基，2，2，2-三氯乙氧基甲基，2-(三甲基硅基)乙氧基甲基，1-乙氧基乙基；烷基磺酰基，甲磺酰基，对甲苯磺酰基，三甲基硅基，三乙基硅基，三异丙基硅基，二乙基异丙基硅基，叔丁基二甲基硅基，叔丁基二苯基硅基，二苯基甲基硅基，及叔丁基甲氧基苯基硅基。
术语“硝基”在此是指-NO2。
术语“有机组分”在此是指不与原料反应的，且反应原料在其中至少部分溶解的溶剂。有机组分的例子包括C2-C5烷基酰胺，例如甲酰胺，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺等；C4-C6二烷氧基烷烃，例如DME，1，2-二乙氧基乙烷等；C1-C4醇类，例如甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇，丁醇，异丁醇，仲丁醇，叔丁醇等；C3-C10酮类，例如丙酮，2-丁酮，3-戊酮，2-丁酮，2-戊酮，2，5-己二酮等；C5-C7烷烃，例如戊烷，己烷，辛烷等；可选择被取代的芳香烃，例如苯，甲苯，1，4-二氯苯，硝基苯，等；醚类例如乙醚，二异丙基醚，等；酯类例如乙酸乙酯，乙酸异丙酯，等。
术语“氧代”在此是指将同一碳原子上的两个氢原子用一个氧原子代替而形成的基团。
术语“钯催化剂”在此是指可选择的被担载的钯例如钯金属，在碳上的钯金属，在酸性，碱性或中性氧化铝上的钯金属；钯(O)配合物例如四(三苯基膦)钯(O)；钯盐例如乙酸钯(II)或氯化钯(II)等；钯(II)配合物例如氯化烯丙基钯(II)二倍体，(1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁)-二氯化钯(II)，双(乙酸)双(三苯基膦)钯(II)，和双(乙腈)二氯化钯(II)。
术语“C1-C6全氟烷基”在此是指C1-C6烷基，其中全部氢基都被氟基所取代。
术语“还原试剂”在此是指硼烷，硅烷和锡烷。
术语“硅烷”在此是指Si(RE)(RF)3，其中RE代表氢，每个RF独立的代表氢，C1-C20烷基，C1-C20烯基，芳基，或杂芳基。硅烷的特例包括二乙基硅烷，二甲基异丙基硅烷，三丁基硅烷，环己基二甲基硅烷，二异丙基辛基硅烷，三异丙基硅烷，二甲基乙基硅烷，二甲基十八烷基硅烷，三乙基硅烷，等。
术语“锡烷”在此是指Sn(RE)(RF)3，其中RE代表氢，每个RF独立的代表氢，C1-C20烷基，C1-C20烯基，芳基，或杂芳基。锡烷的特例包括二乙基锡烷，二甲基异丙基锡烷，三丁基锡烷，环己基二甲基锡烷，二异丙基辛基锡烷，三异丙基锡烷，二甲基乙基锡烷，二甲基十八烷基锡烷，三乙基锡，等。
术语“硫化物盐”在此是指硫化锂，硫氢化锂，硫化钠，硫氢化钠，硫化钾，硫氢化钾，等。本发明的硫化物盐可被选择性的水合。
术语“水解试剂”在此是指醇盐，硫醇盐，可选择的被水合的硫化物盐，及其混合物。
术语“碘化物盐”在此是指碱金属碘化物，碱土金属碘化物，及四烷基碘化铵。
术语“四烷基碘化铵”在此是指式[(RB)4N]+[I]-的化合物，其中RB为C1-C20烷基。
术语“硫醇盐”在此是指[M+][SRA]-，其中M为Li，Na，或K，而RA为C1-C6烷基。
本发明的化合物存在不对称中心。本发明考虑到立体异构体和它们的混合物。化合物的单独的异构体是通过从含有手性中心的起始原料合成制备，或通过制备对映异构体的混合物而后进行分离得到，例如通过分离或重结晶，色谱分离技术，转换非对映异构体的混合物，或在手性色谱柱上直接分离对映体。具有特殊立体结构的起始原料或者是商业上可提供的，或者是通过本文所描述的已经被现有技术解决的方法制备。
百分数例如摩尔％和％Cl杂质通过对原料和产物HPLC分析获得。值通过峰面积计算。
本发明的所有过程可以按连续过程进行。术语“连续过程”在此是指一个反应完成提供一种中间产物，而后该中间产物，可选择地在原位，不经过分离，用于下一步的反应。术语“原位”在此是指在中间体被制备时所用的溶剂中，不除去溶剂使用该中间体。
缩写所用的缩写有DBN代表1，5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯；DBU代表1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯；DBA代表二亚苄基丙酮；DMA代表N，N-二甲基乙酰胺；DME代表二甲氧基乙烷；DMF代表N，N-二甲基甲酰胺；HPLC代表高压液相色谱；THF代表四氢呋喃。
合成方法结合下面的合成方案将会对本发明的方法有更好的理解，该方案举例说明了本发明的一个具体实施方案。对本领域普通技术人员来说，在下面的合成中使用适宜的反应物和试剂的替换物来制备本发明化合物是显而易见的。同样，反应步骤的顺序是可以改变的，这对本领域技术人员来说也是显然的。
方案1 在一个具体实施方案或方案1中，将式(1)的化合物转变成式(2)的化合物可通过将前者与氧化试剂酸在诸如C1-C4的醇类，THF，二噁烷，其混合物，及其与水的混合溶剂中反应来完成。尽管反应通常在室温下进行，但在需要时，也可以在较低或较高的温度下进行。反应时间通常约为1小时到约18小时，可根据反应原料的类型和反应温度来加以选择。在优选的实施方案中，该转换是在THF/水混合物中将式(1)的化合物与高碘酸在约0℃到5℃下反应3小时来完成的。
将式(2)的化合物转变为式(3)的化合物可通过在例如吡啶，二异丙基乙胺，三乙胺，THF，二噁烷，苯，甲苯，乙醚，C2-C5烷基酰胺，C3-C20酮类，或它们的混合物的溶剂中将前者与烷酰基卤反应来完成。由于在反应过程中释放出酸，因此，使反应在至少化学计量的碱，例如二异丙基乙胺，吡啶，或三乙胺的存在下进行是更可取的。尽管反应通常在低温下进行，在需要时也可以在室温下进行。反应时间通常为约30分钟到5小时，可根据起始原料的类型和反应温度加以选择。在优选的实施方案中，该转换是通过在丙酮和三乙胺中在约-10℃到0℃下，式(3)的化合物与一种烷酰基氯反应30分钟而完成的。
式(3)化合物到式(5)化合物的转换是通过前者与式(4)的化合物和一种碘化物盐，例如碱金属碘化物，碱土金属碘化物或四烷基碘化铵，在溶剂例如水，C2-C5烷基酰胺，C4-C6二烷氧基烷烃，C1-C4醇类，C1-C4卤代烷，C3-C10酮类，或其混合物中反应来完成的。由于在反应过程中释放出酸，因此，使反应在至少化学计量的第一种碱，例如二异丙基乙胺，吡啶，或三乙胺的存在下进行是更可取的。式(4)的化合物是可商业提供的或通过现有技术的已知方法制备得到的。(Tetrahedron，1980，36(4)，539；Chem.Ber.1980，113(5)，1898；Justus Liebigs Ann.Chem.，1954，590，123)。反应通常在0℃到30℃下反应约1小时到约48小时，可根据反应温度和反应试剂的性质来加以选择。在优选的实施方案中，该转换是将式(3)的化合物与式(4)的化合物，三乙胺，及碘化钠在2-丁酮和水中，水的百分数为式(3)化合物的重量的约0.25％(one quarter percent)到10％，反应24小时来完成的。
式(5)化合物到式(6)化合物的转换是通过前者与一种水解试剂，例如醇盐，硫醇盐，可选择的被水合的硫化物盐，及其混合物，在溶剂例如水，C2-C5烷基酰胺，C4-C6二烷氧基烷烃，C3-C10酮类，或其混合物反应来完成的。反应通常在约-40℃到35℃下反应约1小时到约12小时进行，可根据反应温度和反应试剂的性质来加以选择。在优选的实施方案中，该转换是将式(5)的化合物与水合硫氢化钠在DMA中，于约0℃到5℃下反应约2小时，而后在室温下反应2小时来完成的。这样形成的硫代羧酸盐可被酸例如盐酸，氢溴酸，硫酸，磺酸，磷酸或三氟乙酸等酸化，或不经过酸化直接用于下一步反应。
将式(6)的化合物转变为式(7)的化合物是通过前者与氟氯甲烷在C2-C5烷基酰胺溶剂例如DMF或DMA中反应来完成的。反应通常在约-20℃到30℃下反应约1小时到约12小时，可根据反应温度和反应试剂的性质来加以选择。如果硫代羧酸盐已经酸化，则在转化过程中将释放出酸，反应在第二种碱例如碳酸氢钠，碳酸氢钾，碳酸钠，或碳酸钾的存在下进行。如果硫代羧酸盐没有被酸化，式(6)的化合物可不经分离或提纯直接与氟氯甲烷反应。在优选的实施方案中，该转换是将式(6)的化合物在原位与氟氯甲烷在DMA溶液中在约0℃反应约3小时，而后在室温大气压下反应约12小时的连续过程来完成的。
在方案1的一个具体实施方案中，式(1)的化合物为商品级的氟米松；式(2)的化合物为6α，9α-二氟-11β，17α-二羟基-16α-甲基3-氧代雄甾-1，4-二烯-17β羧酸；式(3)的化合物为6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-17α-(丙酰氧基)雄甾-1，4-二烯-17β羧酸；式(5)的化合物为17β-(N，N-(二甲基氨甲酰基)硫代)羰基)-6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-17α-(丙酰氧基)-3-氧代雄甾-1，4-二烯；式(7)的化合物为6α，9α-二氟-17α-(((氟代甲基)硫烷基)羰基)-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17α-基丙酸酯。这些化合物中的任何一个都可以与钯催化剂和一种添加剂，可选择的在一种还原试剂存在下，在溶剂例如C2-C5烷基酰胺，C4-C6二烷氧基烷烃，可选择性被取代的芳香烃，C1-C4卤代烷烃，C3-C10酮类，或其混合物中进行反应，可以很方便的除去商品级氟米松所带来的Cl杂质。钯催化剂包括可选择的被担载的钯例如钯金属，在碳上的钯金属，在酸性，碱性或中性氧化铝上的钯金属；钯(O)配合物例如四(三苯基膦)钯(O)；钯盐例如乙酸钯(II)或氯化钯(II)等；钯(II)配合物例如氯化烯丙基钯(II)二倍体，(1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁)-二氯化钯(II)，双(乙酸)双(三苯基膦)钯(II)，和双(乙腈)二氯化钯(II)。在此反应中所用的添加剂包括三(烷基)膦，例如三甲基膦，三乙基膦，三丁基膦，等；三(环烷基)膦，例如三环丙基膦，三环己基膦，等；三(芳基)膦，例如三苯基膦，三萘基膦等；三杂芳基膦，例如三(呋喃-2-基)膦，三(吡啶-3-基)膦等；三(烷基)亚磷酸盐，例如三甲基亚磷酸盐，三乙基亚磷酸盐，三丁基亚磷酸盐，等；三(环烷基)亚磷酸盐，例如三环丙基亚磷酸盐，三环己基亚磷酸盐，等；三(芳基)亚磷酸盐，例如三苯基亚磷酸盐，三萘基亚磷酸盐等；三杂芳基亚磷酸盐，例如三(呋喃-2-基)亚磷酸盐，三(吡啶-3-基)亚磷酸盐等。其它对此反应有用的添加剂包括二配位膦，例如1，4-双(二苯基膦酰基)丁烷(dppb)，1，2-双(二苯基膦酰基)乙烷(dppe)，1，1-双(二苯基膦酰基)甲烷(dppm)，1，2-双(二甲基膦酰基)乙烷(dmpe)，1，1’-双(二苯基膦酰基)二茂铁(dppf)，等等。对此反应有用的还原试剂包括硼烷例如二甲硼烷，9-硼二环[3.3.1]壬烷(9-BBN)，二长叶烯基甲硼烷，thexylborane，儿茶酚基甲硼烷，硼氢化钠，四丁基胺硼氢化物，甲硼烷-4-甲基吗啉配合物，甲硼烷-4-乙基吗啉配合物，甲硼烷-二甲基硫醚配合物，甲硼烷-三乙胺配合物，甲硼烷-吡啶配合物，甲硼烷-2，6-二甲基吡啶配合物，等等；硅烷例如二乙基硅烷，二甲基异丙基硅烷，三丁基硅烷，环己基二甲基硅烷，二异丙基辛基硅烷，三乙丙基硅烷，二甲基乙基硅烷，二甲基十八烷基硅烷，三乙基硅，等；及锡烷例如二乙基锡烷，二甲基异丙基锡烷，三丁基锡烷，环己基二甲基锡烷，二异丙基辛基锡烷，三乙丙基锡烷，二甲基乙基锡烷，二甲基十八烷基锡烷，三乙基锡，等。。反应通常在0℃到100℃下反应约10分钟到约12小时进行，可根据反应温度和反应试剂的性质来加以选择。
除去氟米松中的Cl杂质的一些有用的反应条件的总结见表1，表2和表3。用于表1，表2和表3中的各个反应条件的商品级氟米松中的起始％Cl杂质(摩尔％(处理前))测定值约为0.7。商品级氟米松中的摩尔％Cl杂质(处理后)是在还原试剂存在下用催化剂和添加剂处理后测定的。催化剂，添加剂，及还原试剂的摩尔百分数(摩尔％)是以含有0.7摩尔％Cl杂质的商品级氟米松的摩尔数计算的。例如1摩尔％钯催化剂为每100摩尔商品级氟米松对1摩尔钯催化剂；2摩尔％添加剂为每100摩尔商品级氟米松对2摩尔添加剂；20摩尔％还原试剂为每100摩尔商品级氟米松对20摩尔还原试剂；依此类推。
表1
1使用1摩尔％乙酸钯(II)，2摩尔％单配位添加剂或1摩尔％双配位添加剂及26摩尔％三乙基硅在DMF中于22℃下完成反应。
2使用1摩尔％氯化钯(II)，2摩尔％单配位添加剂或1摩尔％双配位添加剂及26摩尔％三乙基硅在DMF中于22℃下完成反应。
表2
反应在DMA中于22℃下进行。
表3
反应在DMF中于22℃下进行。
*由于Cl杂质与其它未知杂质重叠而估计的值。
在本发明的一个优选的实施方案中，钯催化剂为商品级氟米松的约0.3摩尔％到约5摩尔％；添加剂为商品级氟米松的约0.8摩尔％到约15摩尔％；还原试剂为商品级氟米松的约1摩尔％到约30摩尔％。
在本发明的特别优选的实施方案中，乙酸钯(II)为商品级氟米松的约1摩尔％；三苯基膦为商品级氟米松的约2摩尔％；三乙基硅为商品级氟米松的约13摩尔％。
本发明将联系方案1的其它的特别优选的实施方案加以描述，但并不限制其保护范围。相反，本发明覆盖包含在保护范围内的所有替代物，修饰物及等价物。因此，下面的实施例是本发明特别优选的实施实践的举例说明，应该理解这些实施例具有举例说明特定的优选实施方案的目的，提供它们是相当有用的，并且可以更容易理解本发明过程和概念方面的描述。 实施例16α，9α-二氟-11β，17α-二羟基-16α-甲基3-氧代雄甾-1，4-二烯-17β羧酸商品级的氟米松(100g，243.6mmole)，乙酸钯(0.522g，2.46mmol)和三苯基膦(1.284g，4.89mmol)的混合物在DMA(500mL)中于60℃下搅拌30分钟；冷却至15℃，在1小时内用水(2.0L)处理；冷却至0℃，搅拌2小时，过滤得到一固体。该固体用冷水(2×200mL)洗涤，并溶于THF(500mL)中。溶液冷却至0℃，用在水(250mL)中的工业级(约98％)高碘酸(83.3g，365.4mmol)处理，搅拌3小时，并用水(3.75L)处理；升温至室温，搅拌30分钟，而后过滤得到一固体。该固体用水(500mL)洗至淋洗液的PH值大于5，在氮气吹扫下于60℃下真空干燥，得到96.6g(98％)目标产物。
实施例26α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-17α-(丙酰氧基)雄甾-1，4-二烯-17β羧酸实施例1化合物(95.2g，240mmol)和三乙胺(55.9g，552mmol)在丙酮(1.45L)中的溶液于-15℃下，用预蒸馏的丙酰氯(51.1g，552mmol)处理，搅拌1小时，用二乙胺(52.7g，720mmol)处理，搅拌1小时，用1M HCl(1.90L)处理；升温至0℃，搅拌1小时，而后过滤。固体用水(475mL)洗涤，在氮气吹扫下于60℃下真空干燥12小时，然后用3-戊酮(459mL)，2-丁酮(51mL)及水(5.1mL)处理。混合物加热至回流1小时；在2小时内冷却至室温，搅拌18小时，过滤得到一圆体。该固体用3-戊酮(100mL)洗涤，并在氮气吹扫下于60℃下真空干燥18小时，得到86.7g(79.8％)目标产物。
实施例317β-(N，N-(二甲基氨基甲酰基)硫代)羰基)-6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-17α-(丙酰氧基)-3-氧代雄甾-1，4-二烯实施例2的化合物(86.7g，192mmol)与N，N-二甲基硫代氨甲酰氯(47.5g，384mmol)在2-丁酮(2.1 7L)中的溶液在室温下依次用三乙胺(42.7g，422mmol)，无水碘化钠(28.8g，192mmol)，及水(8.67mL，实施例2化合物的10％w/w)处理，搅拌2小时，依次用DMA(694mL)和水(4.34L)处理，冷至0℃，搅拌2小时，而后过滤，得到一固体。此固体用水(500mL)洗涤，并在氮气吹扫下于60℃下真空干燥，得到96.4g(93％)目标产物。
实施例46α，9α-二氟-17α-(((氟代甲基)硫烷基)羰基)-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17α-基丙酸酯(氟替卡松丙酸酯)实施例3化合物(96.4g，179mmol)和水合硫氢化钠(45.3g，808mmol)在二甲基乙酰胺(386mL)中的溶液，于0℃下搅拌2小时；升温至室温，搅拌2小时；冷却至-5℃，用氟氯甲烷(92.7g，1.354mol)在二甲基乙酰胺(313mL)中的溶液慢慢处理，搅拌4小时；升温至室温，搅拌18小时，并用碳酸氢钠(29.9g)在水(1.45L)中的溶液慢慢处理；冷却至-5℃，搅拌2小时，过滤得到一固体。该固体依次用水(145mL)和1-丁醇(145mL)洗涤，用乙酸乙酯(540mL)和1-丁醇(2.16L)处理得到一混合物。该混合物加热至回流40分钟，趁热用小于1微米的过滤器过滤(不经冲洗)。搅拌滤液，冷却至室温，搅拌8小时，过滤得到一固体。该固体用1-丁醇(145mL)洗涤，在1-丁醇(2.70L)中重结晶，并在氮气吹扫下于60℃下真空干燥，得到62.7g(70％)目标产物。
实施例517β-(N，N-(二甲基氨基甲酰基)硫代)羰基)-6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-17α-(乙酰氧基)-3-氧代雄甾1，4-二烯6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-17α-(乙酰氧基)雄甾-1，4-二烯-17β羧酸(4.85g，11.1mmol)与N，N-二甲基硫代氨甲酰氯(2.73g，22.2mmol)在2-丁酮(122mL)中的溶液在室温下依次用三乙胺(3.4mL，24.4mmol)，无水碘化钠(1.67g，11.1mmol)，及水(0.5mL，羧酸化合物的10％w/w)处理，搅拌12小时，而后依次用DMA(40mL)和水(242mL)处理；冷却至0℃，搅拌1小时，过滤，得到一固体。此固体用水洗涤，并在氮气吹扫下于60℃下真空干燥，得到5.81g(90％)目标产物。
实施例66α，9α-二氟-11β-羟基-17α-(乙酰氧基)-16α-甲基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17β硫代羧酸实施例5化合物(5.0g，9.51mmol)在DMA(50mL)中的溶液于-15℃下用甲硫醇钠(0.73g，10.46mmol)一次性处理，搅拌4.5小时；升温至0℃，用冷的1M HCl(100mL)处理，搅拌1小时，过滤。固体用水洗涤至pH值为6或更高，在氮气吹扫下于60℃下真空干燥，得到4.32g(93％)目标产物。
实施例717β-(N，N-(二甲基氨基甲酰基)硫代羰基)-9α-氟-11β-羟基-17α-(丙酰氧基)-16α-甲基雄甾-1，4-二烯-3-酮9α-氟-11β-羟基-17α-(丙酰氧基)-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β羧酸(10.0g，23.04mmol)与N，N-二甲基硫代氨甲酰氯(5.67g，46.08mmol)在二氯甲烷(130mL)中的溶液在室温下依次用三乙胺(6.5mL，46.08mmol)，无水碘化钠(3.45g，23.04mmol)处理，搅拌12小时，而后用二氯甲烷(25mL)通过硅藻土(Celite)过滤。滤液在减压下浓缩。浓缩液依次用DMA(150mL)和水(190mL)处理；冷却至0℃，搅拌1小时。得到的固体通过过滤收集，用水洗涤，并在氮气吹扫下于60℃下真空干燥，得到10.2g(85％)目标产物。
实施例89α-氟-11β-羟基-17α-(丙酰氧基)-16α-甲基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17β硫代羧酸实施例7化合物(5.0g，9.58mmol)在DMA(50mL)中的溶液于-15℃下用甲硫醇钠(0.74g，10.54mmol)一次性处理，搅拌2小时；升温至0℃，用冷的1M HCl(100mL)处理，于0℃下搅拌1小时，过滤。得到的固体用水洗涤至pH值为6或更高，在氮气吹扫下于60℃下真空干燥，得到4.10g(95％)目标产物。
对于本领域技术人员来说，本发明并不限制于上述所给出的实施例是显而易见的，本发明可以以其它的特殊形式被具体化，而不脱离其基本特征。因此，很确定的是实施例是用来举例说明的而非限制性的，是对权利要求作出的参考，从权利要求意思出发的和在权利要求等同范围内的所有改变都包含在其中。
权利要求
1.一种将羧酸基团转变为硫代羧酸基团的方法，该方法包括(a)将具有羧基的化合物与第一种碱，一种碘化物盐，和式(4)的化合物反应 其中R7和R8各自独立的代表C1-C6烷基；或R7和R8一起代表C1-C6亚烷基；(b)将步骤(a)中的产物与一水解试剂反应；(c)步骤(b)的产物与酸反应。
2.权利要求1的方法，其中R7和R8为甲基。
3.权利要求1的方法，其中第一种碱为碳酸盐，一种胺，或其混合物。
4.权利要求1的方法，其中碘化物盐为碱金属碘化物，碱土金属碘化物，或四烷基碘化铵。
5.权利要求1的方法，其中水解试剂为醇盐，硫醇盐，可选择的被水合的硫化物盐，或其混合物。
6.权利要求1的方法，其中水的用量为具有羧酸基团的化合物的重量的约四分之一百分到约百分之十。
7.权利要求1的方法，其中步骤(a)是在约10℃到约30℃进行的。
8.权利要求1的方法，其中步骤(b)是在约-40℃到约35℃进行的。
9.权利要求1的方法，其中酸为盐酸，氢溴酸，硫酸，磺酸，磷酸或三氟乙酸。
10.权利要求1的方法，其中步骤(c)是在约-10℃到约35℃完成的。
11.权利要求1的方法，其特征在于该方法为一连续进行的方法。
12.一种将羧酸基团转变为硫代羧酸基团的方法，该方法包括(a)将具有羧基的化合物与第一种碱，一种碘化物盐，和N，N-二甲基硫代氨甲酰氯在约10℃到约30℃的温度下，在一种包含一种有机组分和水的溶剂系统中进行反应，其中，水的量约为具有羧基基团的化合物的重量的四分之一百分到约百分之十；(b)将步骤(a)中的产物与醇盐，硫醇盐，可选择地水合硫化物盐，或它们的混合物在约-40℃到约35℃反应；和(c)将步骤(b)的产物与酸反应。
13.一种脱去4-卤代-2，3-不饱和甲酰基基团中的卤素的方法，该方法包括(a)将具有4-卤代-2，3不饱和甲酰基的化合物与钯催化剂，一种添加剂，可选择地在一种还原试剂存在下反应。
14.权利要求13的方法，其中钯催化剂为可选择的被担载的钯，钯(II)盐，钯(II)配合物，或钯(O)配合物。
15.权利要求14的方法，其中钯催化剂为乙酸钯(II)。
16.权利要求13的方法，其中添加剂为三(烷基)膦，三(环烷基)膦，三(芳基)膦，三杂芳基膦，三(烷基)亚磷酸盐，三(环烷基)亚磷酸盐，三(芳基)亚磷酸盐，三杂芳基亚磷酸盐，或二配位膦。
17.权利要求13的方法，其中添加剂为三苯基膦。
18.权利要求13的方法，其中还原试剂为硼烷，三烷基硅烷，或三烷基锡烷。
19.权利要求13的方法，其方法是在没有还原试剂的存在下完成的。
20.权利要求13的方法，其方法是在一种还原试剂的存在下完成的。
21.权利要求19的方法，其方法是在约50℃到约100℃下完成的。
22.权利要求20的方法，其方法是在约0℃到约35℃下完成的。
23.一种制备式(7)化合物的方法， 其中，符号 代表一单键或双键；R1或R2之一为氢，另一个可选择的为保护的羟基；或R1和R2一起代表氧代；R3和R4各自独立的代表氢或卤素；R5和R6各自独立的代表C1-C6烷基；该方法包括(c)将式(3)化合物 与第一种碱，碘化物盐，及式(4)的化合物反应得到式(5)的化合物 (d)将步骤(c)的产物与水解试剂反应，得到式(6)的化合物 其中M为Li，Na，或K；(e)可选择的将步骤(d)的产物与酸反应；(f)将步骤(e)的产物与氯氟甲烷、可选择地在第二种碱存在下反应；和(g)可选择地将步骤(f)的产物去保护。
24.权利要求23的方法，其进一步包括(a)将式(1)的化合物 与高碘酸反应，得到式(2)的化合物 (b)将步骤(a)的产物与链烷酰卤和第一种碱反应得到式(3)的化合物
25.权利要求23的方法，其中省略掉步骤(e)。
26.权利要求25的方法，其中步骤(d)的产物在没有第二种碱存在下与氟氯甲烷在原位反应。
27.权利要求23的方法，其中R1和R2为甲基。
28.权利要求23的方法，其中第一种碱为碳酸盐，胺，或其混合物。
29.权利要求23的方法，其中碘化物盐为碱金属碘化物，碱土金属碘化物，及四烷基碘化铵。
30.权利要求23的方法，其中水解试剂为醇盐，硫醇盐，可选择的被水合的硫化物盐，或其混合物。
31.权利要求23的方法，其中第二种碱为碳酸盐。
32.权利要求23的方法，其中步骤(c)是在一种包含一种有机组分和水的溶剂系统中进行反应，其中，水的量约为起始原料的重量的约四分之一百分到约百分之十。
33.权利要求32的方法，其中有机组分为C2-C5烷基酰胺，C4-C6二烷氧基烷烃，C1-C4醇类，C1-C4卤代烷基，C3-C10酮类，或其混合物。
34.权利要求23的方法，其中步骤(d)是在C2-C5烷基酰胺中完成的。
35.权利要求23的方法，其中步骤(c)是在约0℃到约40℃下完成的。
36.权利要求23的方法，其中步骤(d)是在约-40℃到约35℃下完成的。
37.权利要求23的方法，其中步骤(e)是在约-10℃到约30℃下完成的。
38.权利要求23的方法，该方法是作为一个连续的方法完成的。
39.权利要求24的方法，其中式(1)的化合物为商品级的氟米松；式(2)的化合物为6α，9α-二氟-11β，17α-二羟基-16α-甲基3-氧代雄甾-1，4-二烯-17β羧酸；式(3)的化合物为6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-17α-(丙酰氧基)雄甾-1，4-二烯-17β羧酸；式(5)的化合物为17β-(N，N-(二甲基氨甲酰基)硫代)羰基)-6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-17α-(丙酰氧基)-3-氧代雄甾-1，4-二烯；式(7)的化合物为6α，9α-二氟-17α-(((氟代甲基)硫烷基)羰基)-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17α-基丙酸酯。
40.权利要求39的方法，进一步包含式(3)化合物在水，C3-C20酮类，或其混合物中通过重结晶进行提纯。
41.权利要求40的方法，其中纯化过程包括从水，2-丁酮和3-戊酮的混合物中重结晶。
42.权利要求41的方法，其中通过重结晶纯化的产物是通过反复重结晶进行进一步的纯化的。
43.权利要求42的方法，其中反复重结晶过程是在水，2-丁酮和3-戊酮的混合物中完成的。
44.权利要求39的方法，进一步包括将式(1)的化合物，式(2)的化合物，式(3)的化合物，式(5)的化合物，或式(7)的化合物与一种钯催化剂和一种添加剂，可选择地在一种还原试剂存在下反应。
45.权利要求44的方法，其中与钯催化剂和添加剂反应的化合物为式(1)的化合物。
46.权利要求44的方法，其中钯催化剂为可选择的被担载的钯，钯(II)盐，钯(II)配合物，或钯(O)配合物。
47.权利要求46的方法，其中钯催化剂为式(1)化合物的约0.3摩尔％到约5摩尔％。
47.权利要求46的方法，其中钯催化剂为乙酸钯(II)。
48.权利要求44的方法，其中添加剂为三(烷基)膦，三(环烷基)膦，三(芳基)膦，三杂芳基膦，三(烷基)亚磷酸盐，三(环烷基)亚磷酸盐，三(芳基)亚磷酸盐，三杂芳基亚磷酸盐，或二配位膦。
49.权利要求48的方法，其中添加剂为式(1)化合物的约0.8摩尔％到约15摩尔％。
50.权利要求48的方法，其中添加剂为三苯基膦。
51.权利要求44的方法，其方法是在没有还原试剂的存在下完成的。
52.权利要求44的方法，其方法是在还原试剂的存在下完成的。
53.权利要求52的方法，其中还原试剂为硼烷，三烷基硅烷，或三烷基锡烷。
54.权利要求53的方法，其中还原试剂为式(1)化合物的约1摩尔％到约30摩尔％。
55.权利要求53的方法，其中还原试剂为三乙基硅烷。
56.权利要求51的方法，该方法是在约50℃到约100℃下完成的。
57.权利要求52的方法，该方法是在约0℃到约35℃下完成的。
58.权利要求44的方法，其中反应进行所用的溶剂为C2-C5烷基酰胺，C4-C6二烷氧基烷烃，可选择被取代的芳香烃，C1-C4卤代烷烃，C3-C10酮类，或其混合物。
59.权利要求58的方法，其是在C2-C5烷基酰胺中完成的。
60.权利要求45的方法，其进一步包含式(3)化合物在水，C3-C20酮类，或其混合物中通过重结晶进行提纯。
61.权利要求60的方法，其中纯化过程包括从水，2-丁酮和3-戊酮的混合物中重结晶。
62.一种制备式(7)化合物的方法， 其中，符号 代表一单键或双键R1或R2之一为氢，另一个为可选择的保护的羟基；或R1和R2一起代表氧代；R3和R4各自独立的代表氢或卤素；R5和R6各自独立的代表C1-C6烷基；该方法包括(d)将式(3)的化合物 与N，N-二甲基硫代氨甲酰氯在第一种碱和碘化物盐存在下于约10℃到约30℃下，在包含C2-C5烷基酰胺，C4-C6二烷氧基烷烃，C1-C4醇类，C3-C10酮类，或其混合物与水的溶剂体系中反应，其中，水的量约为式(3)化合物的重量的约四分之一百分到约百分之十，得到式(5)的化合物 其中，R7和R8代表甲基；(d)将步骤(a)中的产物，在约-40℃到约35℃下与醇盐，硫醇盐，可选择的被水合的硫化物盐，或其混合物反应，得到式(6)的化合物 (e)将步骤(b)的产物与氯氟甲烷在约-10℃到约30℃下反应。
63.权利要求62的方法，其进一步包括(a)将式(1)的化合物 与高碘酸反应，得到式(2)的化合物 (b)将步骤(a)的产物与链烷酰卤和第一种碱反应，得到式(3)的化合物
64.权利要求63的方法，其进一步包括将式(1)的化合物在约50℃到约100℃下与乙酸钯(II)和三苯基膦反应。
65.一种制备6α，9α-二氟-17β-(((氟代甲基)硫烷基)羰基)-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17α-基丙酸酯的方法，该方法包括(c)将6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-17α-(丙酰氧基)雄甾-1，4-二烯-17β羧酸与第一种碱，碘化物盐，及N，N-二甲基硫代氨甲酰氯在约10℃到约30℃下，在包含有机组分和水的溶剂系统中反应，其中，水的量约为6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-17α-(丙酰氧基)雄甾-1，4-二烯-17β羧酸的重量的约四分之一百分到约百分之十，得到17β-(N，N-(二甲基氨甲酰基)硫代)羰基)-6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-17α-(丙酰氧基)-3-氧代雄甾-1，4-二烯；(d)将步骤(a)中的产物，在约-40℃到约35℃下与醇盐，硫醇盐，可选择的被水合的硫化物盐，或其混合物反应，得到6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-17α-(丙酰氧基)雄甾-1，4-二烯-17β硫代羧酸盐；(e)将步骤(b)的产物与氯氟甲烷在约-10℃到约30℃下反应。
66.权利要求65的方法，其进一步包括(a)将商品级氟米松与高碘酸反应，得到6α，9α-二氟-11β，17α-二羟基-16α-甲基3-氧代雄甾-1，4-二烯-17β羧酸；和(b)将步骤(a)的产物，丙酰氯，和第一种碱反应，得到6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-17α-(丙酰氧基)雄甾-1，4-二烯-17β羧酸。
67.权利要求65的方法，其进一步包括将商品级氟米松与约0.3摩尔％到约5摩尔％乙酸钯(II)和约0.8摩尔％到约15摩尔％三苯基膦在约50℃到约100℃的温度下反应。
全文摘要
本发明公开了一种将羧酸转变为硫代羧酸的新颖的方法,及该方法在制备雄甾烷硫代羧酸酯,例如氟替卡松丙酸酯中的用途,该方法可以避免使用柱色谱。
文档编号C07C327/00GK1381444SQ0111967
公开日2002年11月27日 申请日期2001年4月19日 优先权日2001年4月19日
发明者J·巴克罗, S·A·钱伯林, A·J·古柏, A·荷塞, J·J·胡夫南格尔, D·C·兰格列杰 申请人:艾博特公司