专利名称：雌激素激动剂/拮抗剂代谢物的制作方法
技术领域：
本发明涉及作为哺乳动物代谢物的(-)-顺-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氢萘-2-醇的化合物。本发明的化合物在分析试验中用作标准并且用作治疗剂。
背景技术：
在药理学上，(-)-顺-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氢-萘-2-醇(PPTN)是一种雌激素激动剂/拮抗剂，其在美国专利5，552,412中被公开。″雌激素激动剂/拮抗剂″是影响一些而不是所有的雌激素作用的相同的受体的化合物，以及在一些情况下它能拮抗或阻滞雌激素。其也称为″有选择性的雌激素受体调节剂″(SERM)。雌激素激动剂/拮抗剂也可以被称为抗雌激素剂，尽管在一些雌激素受体中它们具有一些雌激素的活性。因此雌激素激动剂/拮抗剂不是通常被称为″纯的抗雌激素剂″。还可以作为激动剂的抗雌激素剂被称为1型抗雌激素剂。I型抗雌激素剂激活雌激素受体长时间紧紧地结合在核中，补充受损的受体(Clark，等人，steroids1973；22707；Capony等人，Mol Cell Endocrinol，1975；3233)。
本发明的化合物是PPTN的代谢物并且被认为具有显著的药理学活性，与母体化合物PPTN所具有的活性类似或相同。
附图简述
图1是在口服之后小鼠中PPTN的尿代谢物的代表性的HPLC放射色谱图。纵轴的刻度是以每分钟计数(CPM)表示的放射性。横轴的刻度是以分钟表示的停留时间。。
图2是在口服之后小鼠中PPTN的排泄物代谢物的代表性的HPLC放射色谱图。纵轴的刻度是以每分钟计数(CPM)表示的放射性。横轴的刻度是以分钟表示的停留时间。
图3是在口服之后小鼠中PPTN的循环代谢物的代表性的HPLC放射色谱图。纵轴的刻度是以每分钟计数(CPM)表示的放射性。横轴的刻度是以分钟表示的停留时间。
图4是PPTN代谢物XI的裂解过程图形和质谱数据。纵轴的刻度是相对丰度。横轴的刻度是质荷比；m/z。
图5是PPTN代谢物XII的裂解过程图形和质谱数据。纵轴的刻度是相对丰度。横轴的刻度是质荷比；m/z。
图6是PPTN代谢物XXI的裂解过程图形和质谱数据。纵轴的刻度是相对丰度。横轴的刻度是质荷比；m/z。
图7是PPTN代谢物XIV的裂解过程图形和质谱数据。纵轴的刻度是相对丰度。横轴的刻度是质荷比；m/z。
图8是PPTN代谢物VI的裂解过程图形和质谱数据。纵轴的刻度是相对丰度。横轴的刻度是质荷比；m/z。
图9是PPTN代谢物II的裂解过程图形和质谱数据。纵轴的刻度是相对丰度。横轴的刻度是质荷比；m/z。
图10是PPTN代谢物XVI的裂解过程图形和质谱数据。纵轴的刻度是相对丰度。横轴的刻度是质荷比；m/z。
图11是PPTN代谢物X的裂解过程图形和质谱数据。纵轴的刻度是相对丰度。横轴的刻度是质荷比；m/z。
图12是PPTN代谢物XVII的裂解过程图形和质谱数据。纵轴的刻度是相对丰度。横轴的刻度是质荷比；m/z。
图13是PPTN代谢物IV的裂解过程图形和质谱数据。纵轴的刻度是相对丰度。横轴的刻度是质荷比；m/z。
图14是PPTN代谢物XV的裂解过程图形和质谱数据。纵轴的刻度是相对丰度。横轴的刻度是质荷比；m/z。
图15是PPTN代谢物V的裂解过程图形和质谱数据。纵轴的刻度是相对丰度。横轴的刻度是质荷比；m/z。
图16是PPTN代谢物XIII的裂解过程图形和质谱数据。纵轴的刻度是相对丰度。横轴的刻度是质荷比；m/z。
图17是PPTN代谢物IX的裂解过程图形和质谱数据。纵轴的刻度是相对丰度。横轴的刻度是质荷比；m/z。
图18是PPTN代谢物VIII的裂解过程图形和质谱数据。纵轴的刻度是相对丰度。横轴的刻度是质荷比；m/z。
发明概述本发明涉及作为哺乳动物雌激素激动剂/拮抗剂，PPTN的代谢物。
本发明的第二个方面涉及包括PPTN的代谢物或其旋光或几何异构体，或其药学上可接受的盐、N-氧化物、酯、季铵盐，以及药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药物组合物。
本发明的第三个方面涉及治疗疾病的方法，包括给药有效量的具有药理学活性的PPTN代谢物或其药学上可接受的盐、N-氧化物、酯或季铵盐。PPTN的代谢物是有效的，同时基本上降低与雌激素给药有关的副作用伴随的易感性。
本发明的第四个方面提供消费者使用治疗疾病的药盒。该药盒包括a)哺乳动物的PPTN的代谢物；以及任选b)描述使用PPTN代谢物治疗疾病方法的说明书。说明书也可以标明该药盒是用于疾病的治疗，同时基本上降低与雌激素给药有关的副作用伴随的易感性。
本发明的第五个方面涉及在测定PPTN代谢物或其药学上可接受的盐、N-氧化物、酯和季铵盐中用作分析标准的药盒。该药盒包括基本上纯形式的PPTN代谢物和用于装纳代谢物的容器。
本发明的第六个方面提供哺乳动物的PPTN代谢物或其药学上可接受的盐、N-氧化物、酯和季铵盐用于生产药物的用途。
发明详述本发明涉及PPTN的代谢物。该代谢物相应于由式I表示的化合物 其中R1选自 或-NH(CH2)3COR6；R5选自H、CH3、葡糖醛酸和SO3H；R2、R3、R4和R7相同或不同，选自H和OR5；以及R6选自-OH、-NHCH2COOH、葡糖醛酸和-NHCH2CH2SO3H条件是(a)如果R1是 或-NH(CH2)3COOH以及(b)R2是OH或OCH3，R3和R7是H，或者如果R1如上述(a)中所定义，以及(c)R2和R7是H，和R3是OH或OCH3，那么R4不是H。
优选的式(I)化合物包括这样的化合物其中R1选自 或-NH(CH2)3COR6；R5选自H或CH3；R2、R3、R4和R7相同或不同，选自H和OR5；以及R6选自-OH或-NHCH2COOH，条件是(a)如果R1是 或-NH(CH2)3COOH以及(b)R2是OH或OCH3，和R3和R7是H，或者如果R1如上述(a)中所定义，以及(c)R2和R7是H，和R3是OH或OCH3，那么R4不是H。
优选的PPTN代谢物化合物包括表I中例举的那些化合物。
表I优选的PPTN代谢物 更优选的PPTN代谢物化合物包括表II中例举的那些。
表II优选的PPTN代谢物 在另一方面，本发明涉及基本上纯的如上所述的PPTN代谢物。除非另有说明，下列定义适用这里使用的″治疗″包括预防的(例如预防性的)以及缓解的治疗，这里使用的″治疗″指的是提供预防和/或缓解治疗的作用。
″患者″是指能用本发明化合物、组合物、方法和药盒治疗的动物包括人类。术语″患者″是指男性和女性，除非具体地标明性别。优选的患者是绝经后的女人。
″与雌激素有关的副作用″包括胸部触痛、乳腺癌、发肿、头痛、血液凝结增加和女性月经流血。无反对的雌激素治疗增加了子宫内膜癌的危险。长期雌激素治疗的女性也许已有增加的危险，其不能通过并存的孕激素逆转(N.Enal.J.Med.1995；3321589)。在男性中，雌激素的副作用包括血液凝固增加、男子女性型乳房、女性化和性欲降低。
术语″绝经后的女性″定义不仅包括已经过了绝经期的老年女性，而且包括已经切除子宫或由于其它的一些原因抑制雌激素生成的女性，例如那些进行长期给药皮质类固醇、患有库兴氏综合征或性腺发育不全的女性。
″乳腺癌″定义为胸部导管或小叶内层上皮细胞的恶性增生。
″葡糖醛酸″是转移到代谢物中或转移到母体化合物中由葡糖苷酸化的相II共轭反应形成代谢物的取代基。葡糖醛酸与代谢物或母体化合物上的酸或醇或苯酚基团反应形成″葡糖苷酸″。葡糖苷酸取代基在这里式中缩写为″Glu″或″葡糖苷酸″。
″硫酸″是转移到代谢物中或转移到母体化合物中由硫酸化的相II共轭反应形成代谢物的取代基。硫酸与代谢物或母体化合物上的醇或苯酚基团反应形成″硫酸酯″。
PPTN代谢物和其他化合物组合的″共同给药″是指这些组分可以作为组合物或作为相同、单一剂型的一部分一起给药。″共同给药″还包括分别地给药PPTN代谢物和其他的化合物但是作为相同治疗方案或制度的一部分。该组分不需要基本上同时给药，尽管要是需要它们也可以共同给药。因此″共同给药″包括例如作为分开的剂量或剂型、但是同时给药PPTN代谢物和其他的化合物。″共同给药″还包括在不同的时间和以任何顺序分开给药。例如，如合适病人可以在早上使用一个或多个治疗的组分，在晚上使用一个或多个另一种组分。
普通技术的化学工作者将认识到本发明的一些化合物将含有一个或多个原子，其可以是特定的立体化学、互变异构或几何构型，产生立体异构体、互变异构体、区域和构形异构体。所有这些异构体及其混合物均包括在本发明中。还包括本发明化合物的水合物和溶剂化物。
本发明还包括同位素标记的化合物，其在结构上与本发明包括的其他化合物中式I-XXV中所示的那些相同，但是实际上一个或多个原子被原子质量或质量数不同于通常实际上测定的原子质量或质量数的原子替代。可以加入本发明化合物中的同位素的例子包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，例如分别为2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。含有上述同位素和/或其他原子的其他同位素的本发明化合物、其前药以及所述化合物或所述前药的药学上可接受的盐均在本发明的范围之内。本发明的一些同位素标记的的化合物，例如其中掺入放射性的同位素例如3H和14C的那些，用于药物和/或基质组织分布试验中。氚即3H和碳-14即14C同位素由于容易制备和检测而特别优选。此外，用重同位素例如重氢即2H代替，可以获得由更大的代谢稳定性例如体内半衰期增加或需要的剂量减少而产生特定的治疗优点，因此其在一些情况下也许是优选的。同位素标记的本发明式I-XXV的化合物及其前药一般来说可以通过进行下面例举的方法或本领域已知的那些方法来制备。14C-PPTN可以通过美国专利5,552,412中概括和例举的方法，通过用容易得到的同位素标记的反应物代替没有同位素标记的反应物来制备。
以基本上纯的形式或已知组分的混合物形式的PPTN代谢物，可以用作在体外或在体内新陈代谢研究的分析标准或作为中间体用于化学合成或生物合成新的化学个体。代谢物可以以固体或在溶液中被分离。
本发明的化合物被认为可用于疾病的治疗。对于化合物有效的疾病或状态的例子包括骨质疏松症、乳腺癌、高脂血症、动脉粥样硬化、阿尔茨海默氏病、白内障、性欲损失、男人性功能障碍、结肠癌、皮肤皱纹、自身免疫病、脱发、痤疮、心血管病、白内障、糖尿病、子宫内膜异位症、女人性功能障碍、高血糖、肥胖、强迫性神经失调、经前期综合征、前列腺癌、良性的前列腺肥大、肺动脉高血压症、再灌注损伤、类风湿性关节炎、骨关节炎、脂溢性皮炎、老年男子女性型乳房、睾丸激素缺乏和对睾丸激素上升敏感的病症、特纳氏综合征、子宫的纤维化、萎缩性阴道炎、失禁、子宫癌、多毛症、食欲过盛、厌食、活动减退的性欲、性激醒病症、交媾困难、vagismus和促进伤口愈合。该化合物在增加性欲高潮频率，治疗脱垂，降低阴道的pH，治疗尿路感染，治疗或预防中风、心肌梗死、急性或慢性肾衰竭、外周的动脉阻塞性疾病和雷诺氏现象和治疗卵巢、肝脏和胰腺癌以及硬纤维癌、神经胶质瘤和肾脏细胞癌方面也是有效的。用于治疗一种或多种上述疾病或症状的方法包括给药有效量的PPTN代谢物。
在本发明的治疗方法中，代谢物可以直接给药到患者，例如在表中，或者代谢物可以通过新陈代谢在患者身体中生成来给药。例如，本发明的代谢物可以有效地向患者给药以治疗疾病或病症，通过向患者给药一定量的PPTN，在给药之后，所希望的代谢物通过新陈代谢在患者身体中形成。此外，PPTN的给药途经和剂量可以依照要求改变，以获得所希望的体内浓度和代谢物的产率。
当用于治疗一种或多种上述疾病时，PPTN代谢物可以与statins结合使用(或者分别地共同给药或者在相同的药物组合物中)，statins例如公开在U.S.4,444,784中的simvastatin；公开在U.S.4,346,227中的pravastatin；公开在U.S.5,502,199中的cerivastatin；公开在U.S.3,983,140中的mevastatin；公开在U.S.4,448,784和U.S.4,450,171中的velostatin；公开在U.S.4,739,073中的fluvastatin；公开在U.S.4,804,770中的compactin；公开在U.S.4,231,938中的lovastatin；公开在欧洲专利申请公开738510 A2中的dalvastatin；公开在欧洲专利申请公开363934 A1中的fluindostatin；公开在美国专利4,681,893中的atorvastatin；公开在美国专利5,273,995中的atorvastatin钙；公开在U.S.4,450,171中的dihydrocompactin；公开在美国专利5,260,440中的ZD-4522；公开在美国专利5,082,859中的bervastatin；以及公开在美国专利5,102,888中的NK-104。PPTN代谢物还可以与二膦酸酯化合物例如alendronic酸、alendronate、cimadronate、clodronic酸、clodronate、1-羟基-3-(1-吡咯烷基)-亚丙基-1，1-二膦酸、羟乙磷酸、ibandronate、neridronate、olpadronate、pamidronate、piridronate、risedronate、tiludronate以及zolendronate结合使用。另外，PPTN代谢物可以与环状的鸟苷3′，5′-单磷酸elevator例如sildenafil(1-[[3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-乙氧基-苯基]磺酰基]-4-甲基哌嗪柠檬酸盐)结合使用。
本发明化合物的药学上可接受的酸加成盐可以由化合物本身形成，或由其任何酯形成，并且包括常常用于药物化学中的药学上可接受的盐。例如，可以与无机以及有机酸形成盐，所述酸例如盐酸，氢溴酸，氢碘酸，磺酸，包括萘磺酸、甲磺酸和甲苯磺酸这样的试剂，硫酸，硝酸，磷酸，酒石酸，焦硫酸，偏磷酸，琥珀酸，甲酸，邻苯二甲酸和乳酸等，最优选的为与盐酸、柠檬酸、苯甲酸、马来酸、乙酸以及丙酸形成盐。
正如以上所讨论的，本发明的化合物可以以药学上可接受的盐形式给药。该盐可以如有机化学中通常的那样方便地形成，通过将本发明的碱性化合物与例如如上所述合适的酸反应。该盐在适当的温度下很快地以高产率形成，常常只通过从作为合成最后一步适当的酸性洗涤中分离化合物来制备。将形成盐的酸溶于合适的有机溶剂，或含水的有机溶剂例如链烷醇、酮或酯。另一方面，如果发明的化合物希望以游离碱的形式，根据通常的操作将其从碱性的最终的洗涤方法中分离。优选的用于制备盐酸盐的技术是将游离碱溶解在适当的溶剂中，在向其中鼓泡入氯化氢气体之前例如用分子筛彻底干燥溶液。
当用作药物时，本发明化合物向人给药的剂量变化相当大，由主治医师的判断。应该注意到的是，当以盐例如月桂酸盐形式给药时，可能需要调节化合物的剂量，其中成盐部分具有可估计的分子量。该化合物有效给药量的一般范围是大约0.001mg/天-大约200mg/天。优选的范围是大约0.01mg/天-100mg/天。当然，实际上常常在每天不同的时间分次给药每天剂量的化合物。然而，在任何给定的情况下，给药的化合物的量将取决于这样的因素例如活性组分的溶解度、使用的制剂以及给药路径。
本发明化合物的给药路径不是决定性的。该化合物可以从消化道吸收，然而如果在给定的情况中需要该化合物也可以经皮给药，或作为栓剂通过直肠吸收。可以使用所有通常类型的组合物，包括片剂、可咀嚼的片剂、胶囊剂、溶液、不经肠的溶液、锭剂、栓剂和悬浮液。组合物配制成包含每天剂量或适当部分的每天剂量的单位剂量，其可以是单个片剂或胶囊或适当量的液体。
总的来说，所有组合物根据药物化学中通常的方法制备和/或从体内或体外代谢反应例如在这里所例举的那些中分离。母体化合物PPTN通过美国专利5,552,412中概括和/或例举的那些方法制备。代谢物可以直接合成或可以通过体外或体内酶或代谢反应例如实施例中描述的那些合成。
配制的方法是本领域所熟知的并且公开在例如RemingtonThe Scienceand Practice of Pharmacy，Mack Publishing Company，Easton，Pa.19th版(1995)中。用于本发明之内的药物组合物可以是无菌的、非发热的液体溶液或悬浮液、包衣的胶囊、栓剂、冻干粉末、经皮的贴剂或其它本领域已知的形式。
胶囊通过将化合物与适当的稀释剂混合然后将适量的混合物填充至胶囊中制备。通常的稀释剂包括惰性粉状的物质例如许多不同种类的淀粉、粉状的纤维素特别是结晶的和微晶的纤维素、糖例如果糖、甘露糖醇和蔗糖、谷物面粉和类似可食用的粉末。
片剂通过直接压缩、通过湿法制粒或通过干法制粒制备。它们的配制通常混合稀释剂、粘结剂、润滑剂和崩解剂以及所述化合物。通常的稀释剂包括例如不同类型的淀粉、乳糖、甘露糖醇、高岭土、磷酸钙或硫酸钙、无机盐例如氯化钠和粉状的糖。粉状的纤维素衍生物也是有用的。一般的片剂粘结剂是这样的物质例如淀粉、明胶和糖例如乳糖、果糖、葡萄糖等。天然和合成的树胶也是方便的，包括阿拉伯胶、藻酸盐、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷等。聚乙二醇、乙基纤维素和蜡也可以用作粘结剂。
润滑剂在片剂配制中也许是必需的以预防片剂和冲头在模子中粘着。润滑剂选自这样的光滑的固体例如滑石、镁和钙的硬脂酸盐、硬脂酸和氢化的植物油。
片剂崩解剂是当片剂变湿时促进片剂崩解以释放化合物的物质。它们包括淀粉、粘土、纤维素、藻胶和树胶，更特别是玉米和马铃薯淀粉、甲基纤维素、琼脂、皂土、木质纤维素、粉状的天然海绵、阳离子交换树脂、藻酸、瓜尔胶、柠檬果浆和羧甲基纤维素，例如也可以使用月桂基硫酸钠。
片剂常常涂有糖作为调味剂和密封剂，或涂有成膜保护剂以改进片剂的溶解特性。该化合物也可以通过在配制中使用大量舒适味道的物质例如甘露糖醇、按照本领域现已非常确定的方法配制成咀嚼片。
当希望作为栓剂给药化合物时，可以使用一般的碱。可可脂是传统的栓剂碱，其可以通过添加蜡以略微提高其熔点来改进。可与水混溶的栓剂碱包括，特别是不同分子量的聚乙二醇可以广泛地使用。
本发明化合物的效果可以通过适当的配制延迟或延长。例如，可以制备慢慢可溶的化合物的颗粒然后混合到片剂或胶囊中。该技术可以通过制得几种不同溶解速率的颗粒然后用颗粒的混合物填充胶囊而改善。片剂或胶囊可以涂有在可预计的一段时间内阻止溶解的薄膜。甚至非肠道的制剂可以通过将化合物溶解或悬浮在使其仅仅慢慢地分散在浆液中的油或乳化的赋形剂中制成长效的制剂。
术语″前药″意思指在体内被转化形成本发明化合物的化合物。该转化可以通过不同的机理例如通过在血液中水解发生。利用前药的好的讨论提供在T.Higuchi和W.Stella，″Pro-drμgs as Novel Delivery Systems，″Vol.14of theA.C.S.Symposium Series，以及在Bioreversible Carriers in Drug Design，ed.Edward B.Roche，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987中。
例如，如果本发明的化合物包含羧酸官能团，前药可以包括由用如下基团代替酸基的氢原子形成的酯例如(C1-C8)烷基、(C2-C12)链烷酰氧甲基、含有4-9个碳原子的1-(链烷酰氧)乙基，含有5-10个碳原子的1-甲基-1-(链烷酰氧)乙基、含有3-6个碳原子的烷氧碳基氧基甲基、含有4-7个碳原子的1-(烷氧基羰氧基)、含有5-8个碳原子的1-甲基-1-(烷氧羰基氧基)乙基、含有3-9个碳原子的N-(烷氧羰基氧基)氨甲基、含有4-10个碳原子的1-(N-(烷氧羰基)氨基)乙基、3-苯并[c]呋喃酮基、4-crotonolactonyl、γ-丁内酯-4-基、二-N，N-(C1-C2)烷氨基(C2-C3)烷基(例如(β-二甲基氨乙基)、氨甲酰基-(C1-C2)烷基、N，N-二(C1-C2)烷基氨基甲酰基-(C1-C2)烷基以及哌啶子基、吡咯烷基-或吗啉代(C2-C3)烷基。
同样，如果本发明的化合物包括醇官能团，前药可以由用如下基团代替醇基的氢原子形成例如(C1-C6)链烷酰氧甲基、1-((C1-C6)链烷酰氧)乙基、1-甲基-1-((C1-C6)链烷酰氧)乙基、(C1-C6)烷氧羰基氧基甲基、N-(C1-C6)烷氧羰基氨甲基、琥珀酰基、(C1-C6)链烷醇、α-氨基(C1-C4)烷酰基、芳酰基和α-氨酰基，或α-氨酰基-α-氨酰基，其中每个α-氨酰基基团独立地选自天然存在的L-氨基酸、P(O)(OH)2、-P(O)(O(C1-C6)烷基)2或糖基(由脱去半缩醛式碳水化合物羟基产生的基团)。
如果本发明的化合物包括胺官能团，前药可以由用如下基团代替胺基的氢原子形成例如RX-羰基、RXO-羰基、NRxRx′-羰基其中RX和RX′彼此独立地是(C1-C10)烷基、(C3-C7)环烷基、苯甲基，或者RX-羰基是天然α-氨酰基或天然α-氨酰基-天然α-氨酰基，-C(OH)C(O)OYX，其中(YX是H、(C1-C6)烷基或苯甲基)，-C(OYx0)Yx1其中Yx0是(C1-C4)烷基以及YX1是((C1-C6)烷基、羧基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C4)烷基或N-(C1-C6)烷基氨基烷基或N，N-二(C1-C6)烷基氨基烷基，-C(YX2)YX3，其中YX2是H或甲基以及YX3是N-(C1-C6)烷基氨基或N，N-二(C1-C6)烷基氨基，吗啉代、哌啶-1-基或吡咯烷-1-基。
这里使用的术语″有效量″意思指能够治疗特定的疾病以及病理学病状的适量的本发明方法的化合物。当然根据本发明给药的化合物的特定的剂量将由围绕该情况的特殊的事实包括例如给药的化合物、给药途径、患者的状态以及被治疗的病理学的病状的严重程度决定。
有利的是，本发明也提供消费者用于治疗疾病的药盒。药盒包括a)包括雌激素激动剂/拮抗剂以及药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药物组合物；以及任选b)描述使用药物组合物治疗该特定疾病方法的说明书。说明书也可以标明该药盒是用于治疗疾病，同时基本上降低与雌激素给药有关的副作用伴随的易感性。
本申请中使用的″药盒″包括含有分开的单位剂型的容器，例如分开的瓶子或分开的爆片包。该容器可以是本领域已知的任何常用的形状或形式，其由药学上可接受的物质例如纸或薄纸板箱、玻璃或塑料瓶或罐、可再密封的袋子(例如装盛″再注满″的药片用于放入不同的容器中)或具有单独的剂量根据治疗计划从包装中压出的泡罩包装制成。使用的容器可以取决于涉及的准确的剂型，例如常用的薄纸板盒一般不用来装盛液体悬浮液。可行的是一个以上的容器可以一起用于单个包装中以销售单个剂型。例如，片剂可以包含在瓶子中，其接着又包含在盒子内。
这样的药盒的例子是是所谓的泡罩包装。泡罩包装在包装工业中是熟知的，正被广泛地用于药物单位剂型(片剂、胶囊剂等)的包装。泡罩包装一般由一片相对强直的材料组成，该材料用优选是透明塑料的薄片覆盖。在包装过程中，在塑料薄片中形成隐窝。该隐窝具有单个的被包装的片剂或胶囊剂的尺寸和形状，或者可以具有容纳多个被包装的片剂和/或胶囊剂的尺寸和形状。然后，将片剂或胶囊剂相应地放置在隐窝中，在薄片的面上对着塑料薄片密封这片相对强直的材料，薄片与其中形成隐窝的方向相对。结果，依照要求片剂或胶囊剂被单个密封或一起密封在塑料薄片和片之间的隐窝中。优选的片的强度是如此以至通过用手加压在隐窝上可以从泡罩包装中取出片剂或胶囊剂，由此在片中隐窝处形成一开口。然后通过所述的开口取出片剂或胶囊剂。
提供一种书写的记忆辅助工具也许是所希望的，其中该书写的记忆辅助工具是一种含有供医师、药剂师或患者的消息和/或说明，例如以紧挨着片剂或胶囊剂的数字，其中该数字相应于如此规定的应该摄取片剂或胶囊剂方案的天数或含有相同类型信息的卡片的形式。这种记忆辅助工具的另一个例子是打印在卡片上的日程表，例如如下″第一周，星期一、星期二，″...等...″第二周，星期一、星期二，..″等。记忆辅助工具的其他变化将很容易看出。″日剂量″可以是给定一天中将使用的单个片剂或胶囊剂或者几种片剂或胶囊剂。
该药盒的另一个特定的实施方案是设计成能分配每天剂量一次一个的分配器。优选的是，该分配器装有记忆辅助工具，以致更进一步帮助遵从方案。这种记忆辅助工具的例子是显示已经分配的每天剂量的数目的机械计数器。这种记忆辅助工具的另一个例子是与液晶显示装置或者可听到的提醒的信号结合的电池电源的微芯片存储器，例如读出最后日剂量服用的日期和/或提醒什么时候使用下个药量。
基于本说明书以及权利要求的阅读，对于这里所述的组合物以及方法的一些改变对本领域普通技术人员来说将是显而易见的。这里附加的权利要求包括这些改变。
这里引用的所有参考文献和专利作为参考引入。
实施例这里使用下列缩写。
HOAc乙酸
Ph苯基BuLi正丁基锂Et2O二乙醚NBSN-溴代琥珀酰亚胺DMF二甲基甲酰胺AIBN偶氮二异丁腈Me甲基EtOH乙醇rt室温THN四氢萘实施例1雌激素受体结合。
雌激素和PPTN代谢物结合的亲合力通过下列方法测定人的ERa的cDNA克隆使用ExpandTMHigh Fidelity PCR System根据制造商的说明书(Boehringer-Mannheim，Indianapolis，IN)通过RT-PCR从人的乳腺癌细胞mRNA中克隆人的ERa的编码区。PCR产物被克隆至pCR2.1 TA克隆药盒中(Invitrogen，Carlsbad，CA)然后按顺序排好。每个受体编码区被次克隆至哺乳动物表达媒介物pcDNA3中(Invitrogen，Carlsbad，CA)。
哺乳动物细胞表达。受体蛋白被超量表达在293T细胞中。衍生自HEK293细胞(ATCC，Manassas，VA)的这些细胞已经被设计固定地表达大的T抗原，因此可以复制含有SV40复制源的质体至高复制数。如制造商(Gibco/BRL，Bethesda，MD)所述的，使用脂转染胺293T细胞被hERα-pcDNA3或者hER-pcDNA3转染。在转染后48小时，细胞被采集在含有0.5mMEDTA的磷酸盐缓冲盐水(PBS)中。细胞颗粒用PBS/EDTA洗涤一次。全部细胞溶菌产物通过使用杜恩斯匀浆器在TEG缓冲剂(50mM Tris pH7.4，1.5mM EDTA，50mM NaCI，10％甘油，5mM DTT，5μg/ml抑肽酶，10μg/ml亮肽素，0.1mg/ml PefablocTM(Pentapharm AG AG，Basel，Switzerland))中均化来制备。在4℃下以100,000xg离心萃取液2小时，收集上清液。总蛋白浓度使用BioRad试剂(BioRad，Hercules，CA)测定。
竞争结合试验。PPTN代谢物抑制[3H]-雌二醇结合的能力通过使用右旋糖酐-涂覆的炭的竞争结合试验按照已经描述了的方法测量(Leake RE，HabibF 1987 steroid hormone receptorsassay and characterization.InB.Green and R.E.Leake(eds).Steroid Hormones a Practical Approach.IRL Press Ltd，Oxford.67-92.)。表达hERa或者HERP的293T细胞提取物在增加浓度的PPTN代谢物和固定浓度的[3H]-雌二醇(141uCi/mmol，New England Nuclear，Boston，MA)存在下，在最终容积为0.2mL的50mM TrisHCI pH7.4、1.5mM EDTA、50mMNaCl、10％甘油、5mM DTT、0.5mg/mL-乳球蛋白中培养。所有PPTN代谢物溶于二甲亚砜或含水溶剂中。受体的最后浓度是50pM，含有0.5nM[3H]-雌二醇。在4℃下16小时之后，加入右旋糖酐-涂覆的炭(20μL)。在室温下15分钟之后，通过离心作用除去炭，通过闪烁计数测量存在于上清液中的放射性的配体。除非另有说明，所有试剂均从Sigma购得(St.Louis，MO)。
实施例2体外抑制人的乳腺肿瘤细胞生长。
使用两种人的乳腺癌细胞系测试PPTN代谢物的体外抗增殖效果第一种，含有ER以及孕酮受体(PgR)的MCF-7细胞，第二种，没有ER和PgR的MDA-MB-231细胞，使能够测定与ER机理无关的效果。PPTN代谢物对于这些不同细胞系的生长的效果通过使用不同的雌激素激动剂/拮抗剂浓度培养细胞6天测定。然后通过直接的细胞数测定抗增殖效果。
实施例3PPTN代谢物在小鼠中的生物合成。
14C-PPTN的剂量制备为在0.5％甲基纤维素(W/W)中浓度为大约0.898mg/g的悬浮液。在配料前后，一式两份测定配料溶液。PPTN的代谢物通过具有放射性探测的高效液相色谱法(HPLC)测定，并且通过具有质谱/质谱分析的液相色谱(LC/MS/MS)确定。
对于该实施例，将一组CD-1小鼠(N＝9/性别，25-30克)用经口管饲法给药，并且以3只动物/笼(3/性别)的组分别放在Nalgene代谢笼(Nalge NuncInternational，Rochester，NY)中用于分别收集尿和粪便。在给药前后称重管饲法的管子以测定给予每个动物的实际药量。在给药后0-24、24-48、48-72、72-96、96-120、120-144和144-168小时从每个笼中定量地收集尿、粪便和笼的冲洗物至称重前的试样容器中，共7天。记录在不同的时间点得到的尿、粪便和笼清洗物的重量。尿和粪便的样品被分开并且储存在-20℃的黑暗中直到分析。通过经口管饲法向第二组动物(N＝6/性别，25-30g)给药，用于鉴定循环代谢物。在该第二组中，每个性别的3个动物在给药后1和4小时杀死，血液被收集在肝素化的试管中。
将每组的尿(来自0-48小时池中大约3ml)离心并且将上清液转移到干净的试管中，在氮气下用蒸发器浓缩。残余物溶于大约1ml HPLC流动相中，无需进一步纯化将等分试样(80-100μl)注入到HPLC上。将来自在给药后0-72小时动物的粪便的匀浆(～2g)根据每次间隔收集的重量汇聚，汇聚的样品用乙腈(6ml)稀释。悬浮液在磁力搅拌器上搅拌过夜然后离心。除去上清液，用甲醇(6ml)和甲醇∶水(50∶50，6ml)重复萃取。合并所有上清液并且将少的等分试样计数。有机溶剂使用涡轮式蒸发器蒸发。残余物溶于大约1ml甲醇∶乙酸铵(1∶1)中。将等分试样(20-50μl)注入到HPLC上。汇聚的血浆(2ml，1和4小时)用4ml乙腈稀释，通过离心作用除去沉淀出的蛋白。颗粒用额外的2ml乙腈洗涤，合并两者的上清液。上清液在蒸发器上被浓缩，残余物在500μl的甲醇∶乙酸铵(1∶1)中重新形成。将等分试样(100μl)注入到HPLC上。
使用装有放射性检验器(β-RAM，IN/US Systems，Inc.，Tampa，FL)的Hewlett Packard HP1100四级泵和自动取样器(Hewlett Packard，Palo Alto，California)进行HPLC。在Beckman UltrasphereT C-18柱(4.6mm×250mm，5um)(Beckman Coulter，Inc.，Fμllerton，CA)上用10mM乙酸铵(溶剂A)和甲醇(溶剂B)的二元混合物进行色谱分析。流动相最初由溶剂A/溶剂B(80∶20)组成，然后用30分钟线性地调整至溶剂A/溶剂B(20∶80)，在5分钟后调整至溶剂A/溶剂B(5∶95)并且保持5分钟。用5分钟使流动相组合物返回到起始的溶剂混合物。在下一次注射之前使得该该体系平衡大约15分钟。1.0ml/min的流速用于所有分析。
通过测量使用有放射性检验器的HPLC分开的单个峰中的放射性进行代谢物的量化。放射性检验器提供以每分钟计数(CPM)的综合打印输出和放射性标记的材料的百分比，以及峰表现。放射性检验器以均质液体闪烁计数的方式操作，外加3ml/min与流动相相容的闪烁鸡尾酒至紫外检测后的流出物中。
代谢物的识别在Finnigan TSQ 7000 LC/MS/MS(Thermo Quest，San Jose，CA)上进行。分离来自HPLC柱的流出物，经过充气辅助的电子溅射界面将大约50μl/min加入到质谱大气电离源中。剩下的流出物直接进入放射性检验器的流通池中。放射性检测器响应值通过质谱数据系统被实时记录，该系统同时提供放射性和质谱数据的检测。两个检验器之间响应的延迟大约0.2分钟，其中质谱仅的响应记录较早。电子溅射界面在大约4000V下操作，质谱以正的方式操作。使用氩气在大约30至大约40eV的碰撞能量和大约2.3mTorr的碰撞气压下进行碰撞诱导的分解(CID)研究。
实施例4人中PPTN代谢物的生物合成。
制备比活度大约1.93mCi/mMol的14C-PPTN(酒石酸盐)。
选择年龄在18-45岁之间的正常健康的男性患者参加研究。在给药之前大约12小时患者进入临床实验室中，在给药之后在连续医学观察下停留在那里至少576小时。所有患者在使用大约20mg游离碱当量的14C-PPTN(～80pCi/患者)之前禁食至少12小时。在早上以开放的方式给药剂量。4小时后提供标准的膳食。制剂通过将放射性同位素标记的PPTN悬浮在水中来制备。在rug给药之后第一个四小时期间要求患者禁止躺下、吃或喝含咖啡因和碳酸的饮料。
在给药之后，为了鉴定代谢物在24和48小时收集足以生成20ml血浆的血液。标记所有样品然后立即冷冻。
在给药后24和48小时将来自每个患者的血浆样品(20ml)与40毫升乙腈混合、涡旋和声处理(sonicated)。将该混合物离心，除去上清液。该颗粒与5ml乙腈混合、离心，合并两个上清液。在氮气下将上清液浓缩至干。残余物在300μl甲醇/水(1∶1)中重新构成、离心以除去不溶物质，然后将1 00μl等分试样注入到HPLC柱上。从血浆样品中提取的PPTN代谢物通过带有放射性探测的HPLC和如在上述实施例3中所述的LC/MS/MS确定。
实施例5小鼠PPTN代谢物的分离和识别。
通过实施例3中所述的方法在小鼠中进行PPTN代谢物的生物合成。以20mg/kg的剂量向小鼠给药。从一组小鼠中收集尿和粪便。向第二组小鼠给药并且收集血液用于循环代谢物的分离和鉴定。研究结果在图1-18中。图1-3分别是尿、粪便和循环代谢物的代表性的放射色谱图。图4-18中给出了通过HPLC分离的代谢物的代表性的质谱数据连同结构的确定。
路线1 实施例11-{2-[4-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-萘-1-基)-苯氧基]-乙基}-吡咯烷在N2下将含有6.75克(0.025摩尔)1-(2-(4-溴代苯氧基)乙基)吡咯烷的250毫升乙醚溶液冷却至-78℃。加入几毫升THF以保持透明溶液。滴加16.7毫升1.6M正丁基锂，保持温度低于-70℃。在-78℃下搅拌1小时之后，在1小时时间内滴加含有5克(0.024摩尔)6，7-二甲氧基-1-四氢萘酮的25毫升THF溶液，保持温度低于-70℃。在-78℃下搅拌2.5小时之后，通过添加100毫升2NHCI使反应停止。使得反应混合物升温至室温，通过添加5N NaOH调节pH至7。分离Et2O层，水层用EtOAc萃取2次。合并的Et2O/EtOAc层用Na2SO4干燥然后蒸发得到9克粗产物，将其在400克硅胶上提纯，用95/5 CH2Cl2/MeOH洗脱以除去起始的四氢萘酮，然后用85/15 CH2CI2/MeOH洗脱得到3.3克产物。
NMR(CDCl3)ppm(1.97，bs，4H)，(2.55，m，2H)，(2.84，t，2H)，(2.98，bs，4H)，(3.19，s，2H)，(3.68，s，3H)，(3.84，s，3H)，(4.31，s，2H)，(5.93，t，1H)，(6.59，s，1H)，(6.73，s，1H)，(6.90，d，2H)，(7.25，d，2H)。
质谱(母体+1)379.8。
原料6，7-二甲氧基-1-四氢萘酮(Aldrich，Milwaukee，WI)。
1-[2-(4-溴代苯氧基)乙基]吡咯烷(Aldrich，Milwaukee，WI)。
实施例21-{2-[4-(2-溴-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-萘-1-基)-苯氧基]-乙基}-吡咯烷在N2和室温下向含有6克(0.016摩尔){2-[4-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢萘-1-基)-苯氧基]-乙基}-吡咯烷的200毫升DMF溶液中滴加含有2.8克(0.016摩尔)N-溴代琥珀酰亚胺的20毫升DMF溶液。加入AIBN(100毫克)，反应物搅拌1小时，然后用水稀释、用EtOAc萃取。EtOAc层用Na2SO4干燥然后蒸发得到7克产物，无需纯化直接用于下一步。
NMR(丙酮-d6)ppm(1.73，m，4H)，(2.55，m，4H)，(2.80，m，4H)，(3.48，s，3H)，(3.80，s，3H)，(4.15，s，3H)，(6.24，s，1H)，(6.84，s，1H)，(7.00，d，2H)，(7.13，d，2H)。
质谱(母体+1)458。
实施例31-{2-[4-(6，7-二甲氧基-2-苯基-3，4-二氢-萘-1-基)-苯氧基]-乙基}-吡咯烷在氮气下将7克(0.015摩尔)1-{2-[-(2-溴-6，7-二甲氧基-3，4-二氢萘-1-基)-苯氧基]-乙基}-吡咯烷、5.6克(0.047摩尔)苯硼酸、、620毫克(0.00054摩尔)四(三苯基膦)合钯和7.6克(0.072摩尔)碳酸钠在500毫升EtOH中的混合物加热10小时。蒸发EtOH。加入水和EtOAc，分离EtOAc层，用Na2SO4干燥然后蒸发得到9克油状粗产物。将该油在600克硅胶上提纯，用CH2Cl2/MeOH 9/1洗脱得到3.6克产物。
NMR(丙酮d6)ppm(1.74，m，4H)，(2.60，bs，2H)，(2.71，m，2H)，(2.85，m，6H)，(3.48，s，3H)，(3.82，s，3H)，(4.10，t，2H)，(6.35，s，1H)，(6.80-7.16，m，10H)。
质谱(母体+1)456。
实施例41-{2-[4-(6，7-二甲氧基-2-苯基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-苯氧基]-乙基}-吡咯烷在30psi(206843帕斯卡)H2气压下，在50℃下将含有3.6克(0.0079摩尔)1-{2-[4-(6，7-二甲氧基-苯基-3，4-二氢萘-1-基)-苯氧基]-乙基}-吡咯烷、10毫升2N HCl、30毫升H2O和100毫升含有1.9克氢氧化钯/碳的EtOH的溶液在Parr震动器中摇动15小时。过滤反应混合物以除去催化剂，蒸发EtOH，加入5NNaOH以调节水溶液的pH至8。水溶液用EtOAc萃取，干燥EtOAc层然后蒸发得到3.0克黄色油状的产物。
NMR(丙酮d6)ppm(1.65，m，4H)，(1.74，m，1H)，(1.90，d，1H)，(2.20，m，1H)，(2.53，bs，4H)，(2.63，t，2H)，(3.00，m，2H)，(2.53，d，1H)，(3.60，s，3H)，(3.80，s，3H)，(3.93，t，2H)，(4.20，d，1H)，(6.35，d，2H)，(6.45，s，1H)，(6.53，d，2H)，(6.68，s，1H)，(7.10，m，3H)。
质谱(母体+1)458。
实施例56-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氢-萘-2，3-二醇以及3-甲氧基-7-苯基-8-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氢萘-2-醇和3-甲氧基-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氢-萘-2-醇的混合物在N2下将含有2克(0.0044摩尔)1-{2-[4-(6，7-二甲氧基-2-苯基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-苯氧基]-乙基}-吡咯烷、80毫升HOAc和80毫升48％含水的HBr的溶液在90℃下加热2小时。反应混合物然后在冰浴中冷却至0℃。加入30％NH40H的水溶液以调节pH至10。水溶液用EtOAc萃取，干燥合并的EtOAc层然后蒸发得到1.6克粗产物。将该物质在120克硅胶上提纯，用CH2Cl2/MeOH99/1、然后95/5、然后90/10以及最后85/15洗脱得到520毫克3-甲氧基-7-苯基-8-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氢萘-2-醇和3-甲氧基-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氢-萘-2-醇的混合物。
NMR(丙酮d6)ppm(1.05，m，1H)，(1.24，d，1H)，(1.76，bs，5H)，(2.20，m，1H)，(3.00，m，4H)，(3.31，d，1H)，(3.82，s，3H)，(4.05，t，2H)，(4.18，d，1H)，(6.34，m，3H)，(6.53，d，2H)，(6.78，s，1H)，(7.85，d，2H)，(7.15，m，3H)，(8.20，bs，1H)。
质谱(母体+1)444。
然后180毫克的6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氢-萘-2，3-二醇。
NMR(丙酮d6)(1.65，m，4H)，(2.20，m，1H)，(2.50，m，4H)，(2.80，m，4H)，(2.95，m，1H)，(3.50，d，1H)，(3.95，t，2H)，(4.05，d，1H)，(6.33，m，2H)，(6.60，d，2H)，(6.66，s，1H)，(6.84，d，2H)，(7.10，m，3H)，(7.55，s，2H)。
质谱(母体+1)430熔点(mp)-132-134℃。
路线2 实施例67-羟基-6-甲氧基-1-四氢萘酮将含有10克(0.048摩尔)6，7-二甲氧基-1-四氢萘酮的100毫升HOAc和100毫升48％含水的HBr的溶液在95℃下加热7小时。反应混合物冷却至室温，倒入水中然后用EtOAc萃取。干燥EtOAc层然后蒸发得到12克粗产物。在1200克硅胶上提纯，用10％Et2O的CH2Cl2溶液洗脱得到7.5克产物。熔点147-148℃(文献值熔点148-152℃，Journal of Organic Chemistry，33，1968，第508页)。
NMR(CDCl3)ppm(2.09，m，2H)，(2.58，m，2H)，(2.85，m，2H)，(3.90，s，3H)，(5.50，bs，1H)，(6.64，s，1H)，(7.55，s，1H)。
质谱(母体+1)193原料6，7-二甲氧基-1-四氢萘酮(Aldrich，Milwaukee，WI)。
实施例77-苄氧基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮将4.5克(0.0233摩尔)7-羟基-6-甲氧基-1-四氢萘酮、5.4克(0.032摩尔)苄基溴和10克(0.072摩尔)K2CO3在150毫升丙酮中的混合物加热回流过夜。冷却反应混合物，倒入水中然后用EtOAc萃取。用Na2SO4干燥EtOAc层然后蒸发得到7克粗产物。用Et2O结晶得到4.13克产物，为白色固体，熔点110-111℃。
NMR(CDCl3)ppm(2.09，m，2H)，(2.55，t，2H)，(2.87，t，2H)，(3.90，s，3H)，(5.14，s，2H)，(6.65，s，1H)，(7.25-7.45，m，5H)，(7.58，s，1H)。
质谱(母体+1)283实施例81-{2-[4-(7-苄氧基-6-甲氧基-3，4-二氢-萘-1-基)-苯氧基]-乙基}-吡咯烷使用类似于实施例1的方法，由5.13克(0.0182摩尔)7-苄氧基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮、13.63毫升1.6M正丁基锂的己烷溶液和5.16克(0.019摩尔)1-(2-(4-溴代苯氧基)乙基)吡咯烷获得3.5克标题产物。
NMR(CDCl3)ppm(2.05，bs，4H)，(2.30，m，2H)，(2.74，t，2H)，(3.10-3.40，m，6H)，(3.90，s，3H)，(4.45，bs，2H)，(4.95，s，2H)，(5.90，t，1H)，(6.58，s，1H)，(6.74，s，1H)，(6.80，d，2H)，(7.10，d，2H)，(7.25，m，5H)。
质谱(母体+1)456。
实施例91-{2-[4-(7-苄氧基-2-溴-6-甲氧基-3，4-二氢-萘-1-基)-苯氧基]-乙基}-吡咯烷使用类似于实施例2的方法，由2.47克(0.0054摩尔)1-{2-[4-(7-苄氧基-6-甲氧基-3，4-二氢-萘-1-基)-苯氧基]-乙基}-吡咯烷、965毫克(0.0054摩尔)NBS和90毫克AIBN在50毫升DMF中获得2.37克标题产物。
NMR(CDCl3)ppm(1.90，bs，4H)，(2.69，s，4H)，(2.88，bs，4H)，(3.10，t，2H)，(3.83，t，2H)，(4.83，s，2H)，(6.20，s，1H)，(6.65，s，1H)，(6.90，d，2H)，(7.00，d，2H)，(7.21，m，5H)质谱(母体+1)536。
实施例101-{2-[4-(7-苄氧基-6-甲氧基-2-苯基-3，4-二氢-萘-1-基)-苯氧基]-乙基}-吡咯烷使用类似于实施例3的方法，由2.37克(0.0044摩尔)1-{2-[4-(7-苄氧基-2-溴-6-甲氧基-3，4-二氢-萘-1-基)-苯氧基]-乙基}-吡咯烷、1.35克(0.011摩尔)苯硼酸、153毫克(0.13毫摩尔)四(三苯基膦)合钯和1.88克(0.017摩尔)Na2CO3在50毫升EtOH中获得1.38克克标题产物。
NMR(CDCl3)ppm(1.83，bs，4H)，(2.70，m，6H)，(2.86，m，2H)，(2.96，m，2H)，(3.90，s，3H)，(4.14，t，2H)，(6.37，s，1H)，(6.65-7.30，m，15H)。
质谱(母体+1)532。
实施例113-甲氧基-7-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氢-萘-2-醇在30psi的H2气压下、在50℃下将含有1.38克1-{2-[4-(7-苄氧基-6-甲氧基-2-苯基-3，4-二氢萘-1-基)-苯氧基]-乙基}-吡咯烷、1.46克氢氧化钯/碳、4毫升2N HCl、15毫升H2O和100毫升EtOH的混合物在Parr震动器中摇动36小时。过滤反应混合物以除去催化剂然后蒸发EtOH。加入1N NaOH以调节ph至8，用EtOAc萃取水溶液。干燥EtOAc层然后蒸发得到640毫克标题产物。
NMR(CDCl3)ppm(1.80，d，1H)，(1.95，bs，4H)，(2.10，m，1H)，(2.85-3.20，m，7H)，(3.30，d，1H)，(3.88，s，3H)，(4.14，t，2H)，(6.30，d，2H)，(6.43，s，1H)，(6.50，d，2H)，(6.68，s，1H)，(6.80，m，2H)，(7.18，m，3H)质谱(母体+1)4442-OMe、1-OH代谢物和3-OH、2-OMe代谢物可以使用路线4和5中概括的方法合成。
3-甲氧基-6-苯基四氢-萘-2-醇代谢物可以使用路线5中概括的方法合成。
路线3 实施例121-{2-[4-(5，6-二甲氧基-3，4-二氢-萘-1-基)-苯氧基]-乙基}-吡咯烷使用类似于实施例1的方法，由10克(0.048摩尔)5，6-二甲氧基-1-四氢萘酮、33.4毫升1.6M正丁基锂的己烷溶液和13.5克1-(2-(4-溴代苯氧基)乙基)吡咯烷获得6.5克标题产物。
NMR(CDCl3)ppm(1.90，bs，4H)，(2.31，m，2H)，(2.87，t，2H)，(2.90，bs，4H)，(3.10，bs，2H)，(3.78，s，3H)，(3.82，s，3H)，(4.28，bs，2H)，(5.90，s，1H)，(6.63，d，1H)，(6.70，d，1H)，(6.90，d，2H)，(7.22，d，2H)
质谱(母体+1)379.8原料5，6-二甲氧基-1-四氢萘酮，参照Organic Process Research &Development，1999，3，71-72。
实施例131-{2-[4-(2-溴-5，6-二甲氧基-3，4-二氢-萘-1-基)-苯氧基]-乙基}-吡咯烷使用类似于实施例2的方法，由5.33克(0.14摩尔)1-{2-[4-(5，6-二甲氧基-3，4-二氢-萘-1-基)-苯氧基]-乙基}-吡咯烷、2.5克(0.014摩尔)NBS和230毫克AIBN在50毫升DMF中获得6.25克标题产物。
NMR(CDCl3)ppm(1.96，bs，4H)，(2.90，m，6H)，(3.05，t，2H)，(3.15，t，2H)，(3.80，s，6H)，(4.30，t，2H)，(6.35，d，1H)，(6.53，d，1H)，(6.95，d，2H)，(7.10，d，2H)质谱(母体+1)458实施例141-{2-[4-(5，6-二甲氧基-2-苯基-3，4-二氢萘-1-基)-苯氧基]-乙基}-吡咯烷使用类似于实施例3的方法，由6.25克(0.0136摩尔)1-{2-[4-(2-溴-5，6-二甲氧基-3，4-二氢-萘-1-基)-苯氧基]-乙基}-吡咯烷、4.16克(0.034摩尔)苯硼酸、472毫克(0.41毫摩尔)四(三苯基膦)合钯和5.78克(0.054摩尔)Na2CO3在200毫升EtOH中获得6.3克标题产物。
NMR(CDCl3)ppm(1.80，bs，4H)，(2.65，bs，4H)，(2.73，t，2H)，(2.90，t，2H)，(3.00，t，2H)，(3.83，s，6H)，(4.08，t，2H)，(6.53，d，1H)，(6.60，d，1H)，(6.74，d，2H)，(6.95，d，2H)，(7.05，m，5H)。
质谱(母体+1)456。
实施例151-{2-[4-(5，6-二甲氧基-2-苯基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-苯氧基]-乙基}-吡咯烷使用类似于实施例4的方法，由6.3克(0.0138摩尔)1-{2-[4-(5，6-二甲氧基-2-苯基-3，4-二氢-萘-1-基)-苯氧基]-乙基}-吡咯烷、7.7克(0.055摩尔)氢氧化钯/碳、5毫升2NHCI和10毫升H2O在100毫升EtOH中获得5.06克标题产物。
NMR(丙酮d6)ppm(1.95，bs，4H)，(2.70，m，1H)，(2.85，bs，4H)，(2.95，m，1H)，(3.20，bs，2H)，(3.38，bs，2H)，(3.78，s，3H)，(3.82，s，3H)，(4.40，bs，2H)，(6.43，d，1H)，(6.74，d，1H)，(6.85-7.15，m，7H)质谱(母体+1)458实施例166-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氢-萘-1，2-二醇以及2-甲氧基-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氢萘-1-醇和1-甲氧基-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氢-萘-2-醇的混合物使用类似于实施例5的方法，由2.3克(0.005摩尔)1-{2-[4-(5，6-二甲氧基-2-苯基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-苯氧基]-乙基}-吡咯烷、80毫升HOAc和80毫升48％的HBr水溶液获得650毫克2-甲氧基-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氢萘-1-醇和1-甲氧基-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氢-萘-2-醇的混合物。
NMR(CDCl3)ppm(1.88，bs，6H)，(2.10，m，1H)，(2.84，bs，4H)，(3.00，bs，2H)，(3.25，dt，1H)，(3.35，d，2H)，(3.85，s，3H)，(4.10，bs，2H)，(4.25，d，1H)，(6.25-6.88，m，8H)，(7.15，m，3H)质谱(母体+1)444以及140毫克的6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氢萘-1，2-二醇质谱(母体+1)430
路线4 实施例175-羟基-6-甲氧基-1-四氢萘酮使用类似于实施例6的方法，由10克(0.048摩尔)5，6-二甲氧基-1-四氢萘酮、100毫升HOAc和100毫升48％的HBr水溶液获得7克标题产物，熔点163℃。
NMR(CDCl3)ppm(2.09，m，2H)，(2.67，t，2H)，(2.90，t，2H)，(3.92，S，3H)，(5.70，bs，1H)，(6.80，d，1H)，(7.68，d，1H)。
质谱(母体+1)193原料5，6-二甲氧基-1-四氢萘酮，参照Organic Process Research andDevelopment，1999，3，71-72。
实施例185-苄氧基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮使用类似于实施例7的方法，由4.5克(0.024摩尔)5-羟基-6-甲氧基-1-四氢萘酮、5.4克(0.031摩尔)苄基溴和10克(0.072摩尔)K2CO3在100毫升丙酮中获得标题产物(5.13克)，通过用乙醚结晶得到白色固体，熔点90℃。
NMR(CDCl3)ppm(2.10，m，2H)，(2.55，t，2H)，(2.88，t，2H)，(3.88，s，3H)，(5.11，s，2H)，(6.63，s，1H)，(7.20-7.45，m，5H)，(7.60，s，1H)质谱(母体+1)283。
实施例191-{2-[4-(5-苄氧基-6-甲氧基-3，4-二氢-萘-1-基)-苯氧基]-乙基}-吡咯烷使用类似于实施例1的方法，由10克(0.3555摩尔)5-苄氧基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮、9.88克(0.366摩尔)1-(2-(4-溴代苯氧基)乙基)吡咯烷和13.63毫升1.6M正丁基锂的己烷溶液获得4.3克标题产物。
NMR(CDCl3)ppm(1.90，bs，4H)，(2.20，m，2H)，(2.78，t，2H)，(2.90，bs，2H)，(3.10，bs，1H)，(3.84，s，3H)，(4.26，t，2H)，(4.98，s，2H)，(5.86，t，1H)，(6.65，d，1H)，(6.74，d，H)，(6.88，d，2H)，(7.25，d，2H)，(7.28-7.50，m，5H)实施例201-{2-[4-(5-苄氧基-2-溴-6-甲氧基-3，4-二氢-萘-1-基)-苯氧基]-乙基}-吡咯烷使用类似于实施例2的方法，由4.3克(0.0094摩尔)1-{2-[4-(5-苄氧基-6-甲氧基-3，4-二氢-萘-1-基)-苯氧基]-乙基}-吡咯烷、1.68克(0.0094摩尔)NBS和156毫克AIBN在50毫升DMF中获得4克标题产物。
NMR(CDCl3)ppm(1.95，bs，4H)，(2.75，t，2H)，(2.90，t，2H)，(3.00，bs，4H)，(3.10，bs，2H)，(3.80，s，3H)，(4.33，s，2H)，(6.35，d，1H)，(6.57，d，1H)，(6.93，d，2H)，(7.15-7.30，m，5H)质谱(母体+1)536实施例211-{2-[4-(5-苄氧基-6-甲氧基-2-苯基-3，4-二氢-萘-1-基)-苯氧基]-乙基}-吡咯烷使用类似于实施例3的方法，由4.0克(0.0075摩尔)1-{2-[4-(5-苄氧基-2-溴-6-甲氧基-3，4-二氢-萘-1-基)-苯氧基]-乙基}-吡咯烷、2.28克(0.186摩尔)苯硼酸、259毫克(0.224毫摩尔)四(三苯基膦)合钯、3.7克(0.03摩尔)Na2CO3在150毫升EtOH中获得3.2克标题产物。
NMR(CDCl3)ppm(1.84，bs，4H)，2.83，m，2H)，(2.74，m，4H)，(2.95，m，4H)，(3.84，s，3H)，(4.10，t，2H)，(5.03，s，2H)，(6.55，d，1H)，(6.65，d，1H)，(6.75，d，2H)，(6.90-7.50，m，12H)。
质谱(母体+1)532实施例222-甲氧基-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-醇使用类似于实施例11的方法，由3.2克(0.007摩尔)1-{2-[4-(5-苄氧基-6-甲氧基-2-苯基-3，4-二氢萘-1-基)-苯氧基]-乙基)吡咯烷、3.4克氢氧化钯/碳、10毫升2NHCI、30毫升H2O和100毫升EtOH获得2.2克产物。
质谱(母体+1)4441-甲氧基-6-苯基-四氢-萘-2-醇代谢物可以如路线6中所示合成。
路线5 路线6
权利要求
1.对应于式1的(-)-顺-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氢-萘-2-醇的代谢物 其中R1选自 或-NH(CH2)3COR6；R5选自H或CH3；R2、R3、R4和R7相同或不同，选自H和OR5；以及R6选自-OH或-NHCH2COOH，条件是(a)如果R1是 或-NH(CH2)3COOH以及(b)R2是OH或OCH3，R3和R7是H，或者如果R1如上述(a)中所定义，以及(c)R2和R7是H，R3是OH或OCH3，那么R4不是H；或其旋光、立体、区域或构形异构体或几何异构体或互变异构体，其药学上可接受的盐、N-氧化物、酯、季铵盐或前药。
2.根据权利要求1选自下组的(-)-顺-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氢-萘-2-醇的代谢物 及其立体异构体、互变异构体、区和构形异构体；以及其药学上可接受的盐、N-氧化物、酯、季铵盐和前药以及其组合。
3.药盒，包括对应于式1的(-)-顺-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氢-萘-2-醇的代谢物 其中R1选自 或-NH(CH2)3COR6；R5选自H或CH3；R2、R3、R4和R7相同或不同，选自H和OR5；以及R6选自-OH或-NHCH2COOH，条件是(a)如果R1是 或-NH(CH2)3COOH以及(b)R2是OH或OCH3，R3和R7是H，或者如果R1如上述(a)中所定义，以及(c)R2和R7是H，R3是OH或OCH3，那么R4不是H；或其旋光、立体、区域或构形异构体或几何异构体或互变异构体，其药学上可接受的盐、N-氧化物、酯、季铵盐或前药。
4.根据权利要求3的药盒，其中所述的(-)-顺-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氢-萘-2-醇的代谢物选自下组 及其立体异构体、互变异构体、区域和构形异构体；以及其药学上可接受的盐、N-氧化物、酯、季铵盐和前药以及其组合。
5.治疗疾病的方法，包括给需要的患者给药有效量的对应于式1的(-)-顺-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氢-萘-2-醇的代谢物 其中R1选自 或-NH(CH2)3COR6；R5选自H或CH3；R2、R3、R4和R7相同或不同，选自H和OR5；以及R6选自-OH或-NHCH2COOH，条件是(a)如果R1是 或-NH(CH2)3COOH以及(b)R2是OH或OCH3，和R3和R7是H，或者如果R1如上述(a)中所定义，以及(c)R2和R7是H，R3是OH或OCH3，那么R4不是H；或其旋光、立体、区域或构形异构体或几何异构体或互变异构体，其药学上可接受的盐、N-氧化物、酯、季铵盐或前药。
6.根据权利要求5方法，其中所述的(-)-顺-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氢-萘-2-醇的代谢物选自下组 及其立体异构体、互变异构体、区域和构形异构体；以及其药学上可接受的盐、N-氧化物、酯、季铵盐和前药以及其组合。
7.根据权利要求5中的方法，其中所述的方法基本上降低了与雌激素给药有关的副作用伴随的易感性。
8.根据权利要求6中的方法，其中所述的方法基本上降低了与雌激素给药有关的副作用伴随的易感性。
9.药物组合物，包括对应于式1的(-)-顺-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氢-萘-2-醇的代谢物 其中R1选自 或-NH(CH2)3COR6；R5选自H或CH3；R2、R3、R4和R7相同或不同，选自H和OR5；以及R6选自-OH或-NHCH2COOH，条件是(a)如果R1是 或-NH(CH2)3COOH以及(b)R2是OH或OCH3，和R3和R7是H，或者如果R1如上述(a)中所定义，以及(c)R2和R7是H，R3是OH或OCH3，那么R4不是H；或其旋光、立体、区域或构形异构体或几何异构体或互变异构体，其药学上可接受的盐、N-氧化物、酯、季铵盐或前药，以及药学上可接受的载体、赋型剂或稀释剂。
10.根据权利要求9的组合物，其中所述的(-)-顺-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氢-萘-2-醇的代谢物选自下组 及其立体异构体、互变异构体、区域和构形异构体；以及其药学上可接受的盐、N-氧化物、酯、季铵盐和前药以及其组合。
11.化合物6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氢-萘-2，3-二醇；3-甲氧基-7-苯基-8-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氢-萘-2-醇；3-甲氧基-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氢-萘-2-醇；6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氢-萘-1，2-二醇；2-甲氧基-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-醇；1-甲氧基-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氢-萘-2-醇；及其立体异构体、互变异构体、区域和构形异构体；以及其药学上可接受的盐、N-氧化物、酯、季铵盐和前药以及其组合。
全文摘要
本发明涉及作为哺乳动物代谢物的(－)－顺－6－苯基－5－[4－(2－吡咯烷－1－基－乙氧基)－苯基]－5，6，7，8－四氢萘－2－醇的化合物。本发明的化合物可被用作分析试验的标准或作为其他化学合成或生物合成化学个体的中间体。本发明还涉及用于治疗疾病的药物组合物以及治疗疾病的方法。
文档编号C07C229/12GK1422263SQ01807793
公开日2003年6月4日 申请日期2001年3月19日 优先权日2000年4月7日
发明者韦斯利·W·戴, 金·A·约翰逊, 钱德拉·A·帕拉卡什, 詹姆斯·F·埃格勒 申请人:辉瑞产品公司