专利名称：大环内酯合成方法
大环内酯合成方法 相关专利申请的交叉参考本发明涉及大环内酯，具体来说，任选取代的20，23-二哌啶 基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯及其衍生物的制备方法。这些方法包括 大环内酯本身的制备方法，以及尤其可以用作制备各种大环内酯的中 间体的化合物的制备方法。本发明还涉及将根据本发明制备的通式(I)的化合物(和其药 学上可接受的盐)用于治疗疾病，例如巴斯德菌病、猪呼吸道疾病或牛 呼吸道疾病的方法。更具体地说，本发明部分地涉及一种方法，该方 法包括根据上面列举方法中的 一种或多种制备通式(I)的化合物(或其 药学上可接受的盐)，然后将治疗有效量的所述化合物或盐施用于需要 所述治疗的动物。本发明还部分地涉及使用根据本发明制备的通式(I) 的化合物(或其药学上可接受的盐)制备药剂，尤其是用于上述治疗的 药剂。
20域技术人员将是显而易见的。 优选实施方案的详细说明泰乐菌素A反应试剂可以例如，是纯(或至少基本上纯)的泰 乐菌素A。或者，如下面段B-7中指出的那样，泰乐菌素A反应试剂 可以属于混合物，例如包含泰乐菌素A以及一种或多种泰乐菌素A衍 生物，例如泰乐菌素B、泰乐菌素C和/或泰乐菌素D的混合物。为了进行胺化，通常将泰乐菌素A反应试剂、哌啶基化合物、 曱酸(或甲酸的源物质)和溶剂加入反应器并混合。 一般可以按任何顺 序将这些成分加入反应器。反应的至少一部分(或全部反应)通常在大于约20°C，大于约 25°C,或大于约6(TC下进行。 一般而言，反应的至少一部分(或全部反 应)在不大于溶剂沸点，更通常，小于所述沸点的温度下进行。例如， 当溶剂是曱苯时，反应的至少一部分(或全部反应)通常在小于约110°C 下进行。举例来说，另外，当溶剂是二甲苯时，反应的至少一部分(或 全部反应)通常在小于约165。C下进行。 一般而言，反应的至少一部分 (或全部反应)在约60至约95°C，约70至约85。C,约70至约80。C， 或约75至约80。C下进行。在一些实施方案中，例如，反应的至少一 部分(或全部反应)的反应温度是约80°C。在其它实施方案中，例如， 反应的至少一部分(或全部反应)的反应温度是约76°C。虽然可以使用 比上述范围更小的温度，但是这样的温度往往伴随更慢的反应速率。 并且，虽然可以使用比上述范围更大的温度，但是这样的温度往往伴
随更大量产生不希望的副产物。所述酸可以例如，是强无一几酸，例如盐酸(或"HC1")、硝酸(或 "HN(V，)、氟硼酸(或"HBF4")、硫酸(或"H2S(V，)、磷酸(或"H3P(V，)、 聚膦酸(或"PPA")或氢溴酸(或"HBr");或强有机酸，例如对甲苯磺酸 或三氟乙酸("CF3COOH")。在一些实施方案中，所述酸包含HC1。在 其它实施方案中，所述酸包含HBr。相对于使用例如HC1获得的产物， HBr的使用往往使产物混合物中存在更少量杂质。在一些实施方案中， 使用酸(尤其是强酸与另 一种酸)的混合物。在一些实施方案中，大环内酯合成从制备23-羟基-20-哌啶基 -5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯化合物，尤其是结构上对应于通式(V)的化 合物开始或包括该步骤在一些实施方案中，R，和RS各自是曱基，且R"是氢；或R'和 W各自是氢，且W是甲基。在其它实施方案中，R1、 RZ和I^各自是 氢[58该23-幾基-20-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯化合物可以 由23-O-(6-脱氧-2，3-二-O-曱基-D-阿洛糖基)-20-哌啶基-5-O-碳霉胺糖 基-泰乐内酯化合物经过加酸水解反应制备
23-0- (6-脱氧-2, 3-二-0-曱基-D-阿洛糖基)_2O-哌啶基- 23-羟基-20-哌啶基-5-0-碳審胺糖基-
5-0-碳審胺糖基-泰乐内醋化合物 泰乐内酯化合物
当R1、 1^2和113各自是氢时，这种反应如下:
formula see original document page 34[59上述反应中使用的23-0-(6-脱氧-2，3-二-0-曱基-D-阿洛糖 基)-20-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯化合物可以使用上面段B-2中讨论的方法制备，使用不同的方法制备或从商业供应商获得。在一
些优选的实施方案中，使用上面段B-2中讨论的方法制备该23-0-(6-脱氧-2，3-二-0-甲基-D-阿洛糖基)-20-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内 酯化合物。在其中在上面段B-2中讨论的碳霉糖氧基加酸水解之后进行 6-脱氧-2,3-二-0-甲基-D-阿洛糖基水解的实施方案中，用于该6-脱氧 -2，3-二-0-甲基-D-阿洛糖基和碳霉糖氧基水解反应的酸可以是不同 的，但是通常更优选所述酸是相同的。在一些实施方案中，例如，HC1 同时用于这两个反应。在其它实施方案中，HBr同时用于这两个反应。通常可以按任何顺序将这些成分加入反应器。反应器可以包 括各种反应器类型。在一些实施方案中，例如，反应器是搅拌釜反应 器。玻璃和玻璃衬里的反应器通常是优选的，但是可以使用当与酸性反应混合物接触时稳定的任何组合物。通常在大于所述混合物的冰点的温度下保持该混合物，允许 搅拌该混合物，并且允许该混合物变得勻质。反应的至少一部分(或全 部反应)过程中的反应温度优选不大于溶剂(例如，水)的沸点，且通常 小于该沸点。 一般而言，反应的至少一部分(或全部反应)在至少约 10°C，大于约25。C，或至少约48。C的温度下进行。反应的至少一部分 (或全部反应)过程中的反应温度通常不大于约100°C，或不大于约 65°C。在一些实施方案中，例如，反应的至少一部分(或全部反应)过 程中的反应温度为约10至约100°C。在一些实施方案中，当酸是HC1 或HBr时，反应的至少一部分(或全部反应)过程中的反应温度优选为 约48至约60。C。在一些这样的实施方案中，例如，反应的至少一部 分(或全部反应)过程中的反应温度为约55至约60°C。在其它这样的实 施方案中，反应的至少一部分(或全部反应)过程中的反应温度为约51 至约57。C(例如约54°C)。在还有的其它这样的实施方案中，例如，反 应的至少一部分(或全部反应)过程中的反应温度为约50至约56°C。虽 然可以使用比这些范围更小的温度，但是这样的温度往往伴随更慢的 反应速率。并且，虽然可以使用比这些范围更大的温度，但是这样的 温度往往伴随更大量产生不希望的副产物。在一些实施方案中，大环内酯合成从制备活化化合物，尤其 是结构上对应于通式(VI)的化合物开始或包括该步骤
72在一些实施方案中，W和ie各自是甲基，且112是氢；或 Ri和I^各自是氢，且W是甲基。在其它的实施方案中，R1、议2和 W各自是氢，以致该化合物结构上对应于为了进行取代反应，通常可以使用摩尔当量的23-羟基-20-哌啶基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯化合物和活化剂。然而，通常，使 用过量的活化剂，并通常使用至少1.05当量，基于23-羟基-20-哌臾基 -S-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯化合物的摩尔量。反应时间取决于各种因素，包括例如，反应温度、溶剂的特 性、成分的相对量和所需转化率。在间歇式反应器中，总反应时间通 常是至少约l分钟，更通常至少约45分钟。 一般而言，总反应时间小 于约24小时。在一些实施方案中，例如，总反应时间小于约5小时。 举例来说，在一些实施方案中，反应时间为约45分钟至约5小时，或 约1至约3小时。在一些这样的实施方案中，例如，反应时间为约2 至约3小时，或约2至约2.5小时(例如，约2或约2，2小时)。在其它 实施方案中，反应时间为约5至约10小时，约6至约10小时，约7 至约10小时或约7至约8小时。虽然可以使用比这些范围更短的反应 时间，但是这样的反应时间往往伴随较小的转化率。并且，虽然可以使用更长的反应时间，但是这样的反应时间往往伴随产生更多杂质和 设备与人力的低效使用。为了进行胺化，通常将活化化合物、哌咬基化合物和溶剂， 以及任何碱(至给出的程度)加入反应器并混合。通常可以按任何顺序 将这些成分加入反应器。反应器可以包括各种反应器类型。在一些实 施方案中，例如，反应器是搅拌釜反应器。玻璃、玻璃衬里的和不锈 钢的反应器通常是优选的，但是可以使用当与反应混合物接触时稳定 的任何组合物。可以一使用例如，本领域中已知的各种方法完成产物的进一 步纯化或离析。
B-6.所考虑的反应方案的实例 一般而言，大环内酯可以一次施用于动物，但是也考虑可 以改为将它多次施用。液体大环内酯组合物可以包含例如，水、等渗盐水、生理盐水、乙醇和/或可以存在磷酸盐緩沖液。此类组合物还可以包含油类， 例如花生油、棉子油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油和/ 或多元醇例如甘油、丙二醇、山梨糖醇、甘露糖醇、聚乙二醇和聚(乙
二醇-2-丙二醇-2-聚乙二醇)。例如，在某些情况下所述组合物包含一 种或多种防腐剂也可能是合乎需要的。防腐剂的存在可以例如，为组 合物或溶剂提供可以长时间(例如数天、数星期、数月或数年)存储的 利益。当选挣适合的防腐剂时，考虑的因素包括例如，它的抗微生物 活力；它具有所需抗微生物活力所处的pH值范围；它具有所需抗微 生物活力的最小浓度；它的水溶性和其它物理特性(例如，引起泡沫的 可能性)；它用于肠胃外使用的适合性；它与活性成分的可能的相互作 用(例如它对溶剂稳定性的影响)和当打算制备、销售或使用组合物或 溶剂时可能适用的任何政府规章。考虑的防腐剂包括例如，对羟苯曱 酸、丙二醇、氯化爷烷铵、苯基乙醇、氯甲酚、间曱酚、乙醇、苯氧 乙醇和苯甲醇。部分A.还原性胺化。23-0-(6-脱氧-2，3-二-0-甲基-D-阿洛 糖基)-20-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯化合物(2)的制备。
formula see original document page 65将甲苯(19.2kg)、泰乐菌素A(l)(3.68kg; ^80%泰乐菌素A; $95% 泰乐菌素A、 B、 C和D)、哌啶(0.40kg)和甲酸(0.55kg)加入反应器。 将该混合物加热到70-80°C,同时搅拌。然后在该温度下再继续搅拌 1-2小时。通过HPLC监测20-哌啶基-泰乐菌素化合物(2)的形成。在 反应完成(2%泰乐菌素A(l))之后，将产物混合物冷却至环境温度。
[135部分B.碳霉糖氧基取代基的加酸水解。23-0-(6-脱氧_2，3-二—O-甲基-D-阿洛糖基)-20-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯化合物 (3)的制备。
formula see original document page 65
将HBr(48。/。HBr稀释至24。/。)添加到部分A的产物混合物中，同 时搅拌和维持该混合物处于小于40°C。然后，使用20分钟相分离时 间将该产物混合物中的相分离。在该相分离期间，产物混合物处于 20-25°C。下层相的HPLC用来证实反应完成(52。/。 20-哌啶基-泰乐菌 素化合物(2))。[1361部分C. 6-脱氧-2，3-二-0-甲基-D-阿洛糖基取代基的加酸水 解。23-羟基-20-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯(4)的制备。
(3) (4)
在环境温度下将24。/。HBr(18.4L)添加到从部分B获得的水相中， 接着在约1小时内加热到54士3。C，同时搅拌。在该温度下再继续搅拌 2-4小时，同时使用HPLC监测反应。在反应完成(￡2% 23-0-(6-脱氧 -2，3-二-O-曱基-D-阿洛糖基)-20-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯化 合物(3))之后，使用-10。C冷却夹套将该混合物冷却到环境温度。在冷 却后，用二氯曱烷萃取混合物三次(9.8kg每一次)。将水相产物冷却到 4-8。C，然后緩慢地添加6N NaOH (33.6kg)以调节pH值到^10。在环 境温度下用二氯曱烷(用32.6kg， 29.3kg和24.5kg)萃取所得的混合物三 次。将合并的有机相加入独立的反应器。添加和滤出硫酸钠(2.9kg; Na2S04)。然后添加二氯甲烷(4.9kg)并经由蒸馏除去。溶解所得的粗产 物并在环境温度下在+又丁基曱基醚中再结晶两次(6,lkg每一次)。然 后，在Nutsch过滤器上离析产物，用叔丁基曱基醚洗涤两次(1.0kg每 一次)，并在盘式干燥器中在真空下在40。C干燥一整夜。使用HPLC 分析最终产物。
[13"部分D.碘化。活化化合物(5)的制备。在环境温度将三苯基膦(0.9kg)和吡啶(0.3kg;不含水)溶解到二氯 曱烷(11.7kg)中。然后添加碘(0.8kg)。然后搅拌所得的混合物直到所有 碘溶解。然后将该混合物冷却到13°C。将冷却的混合物添加到部分C 的在二氯甲烷(ll,7kg)中的产物中，同时在15士3。C下搅拌。通过HPLC 监测反应，并且在2-2.5小时中测定完成(^2% 23-羟基-20-哌啶基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯化合物)。
[1381部分E.胺化。20，23-二哌啶基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯(6) 的制备。
(5) (6)
将碳酸钾(1.8kg)、乙腈(16,7kg)和哌啶(l.lkg)添加到部分D的产 物中。然后将所得的混合物加热到78°C，同时馏出二氯甲烷。在溶剂 交换成乙腈之后，在2-2.5小时在回流下搅拌该混合物，然后冷却到 环境温度。然后，滤出残留碳酸钾，用乙腈(2.8kg)洗涤滤饼，并在真 空下在50。C夹套温度下蒸馏出该溶剂。将所得的残余物溶于乙酸乙酯 (15.8kg)，并与0.5NHCl(35.6kg)混合。在环境温度下分离相，并用乙 酸乙酯萃取下层水相三次(每一次使用15.8kg)。通过添加6N NaOH (6.4kg)将所得的水相调节到pH值ll并在环境温度下用二氯甲烷萃取三次(18.7kg每一次)。将合并的下层有机相与疏酸钠(5.3kg)—起再装 入该反应器。然后过滤该混合物而形成滤饼，接着用二氯甲烷(4.9kg) 洗涤该滤饼并在MTC的夹套温度下在真空下千燥而形成大环内酯产 物。接着将这种产物与乙腈(21.7L)混合并再结晶。在Nutsch过滤器 上离析所得的晶体，用冷乙腈洗涤两次(3，5L每一次)，并在40。C下在 真空下干燥一整夜而形成大环内酯(5)产物。使用HPLC确认产物的组 成。
[139实施例2.备选胺化。20，23-二哌啶基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐 内酯(2)的制备。
(1) (2)
将碳酸钾(0.94kg)、 二甲苯(5L)和哌啶(0,55kg)添加到l.Okg根据 部分D中的程序制备的活化化合物(l)中。然后将所得的混合物加热到 95-105。C保持15小时。后处理包括将K2C03溶解在水中；除去过量 的哌啶；萃取到稀释HC1中；在11的pH值下萃取到叔丁基甲基醚 中；进行到乙醇的溶剂转换；和沉淀、离析和千燥粗产物。然后从乙 酸甲酯或乙酸乙酯使产物再结晶。使用HPLC确认产物的组成。
["0实施例3. 20，23-二哌啶基-5_0-碳霉胺糖基-泰乐内酯的另一 种说明性的制备。
[141部分A.还原性胺化。23-0-(6-脱氧-2，3-二-0-甲基-D-阿洛 糖基)-20-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯化合物(2)的制备。
68将泰乐菌素磷酸盐(l)和二氯曱烷(1.3L/kg泰乐菌素磷酸盐)加入 反应器。搅拌所得的混合物以产生透明溶液。接下来，顺序地将旅咬 (1.2当量，基于该泰乐菌素磷酸盐)、甲酸(4.5当量，基于该泰乐菌素 磷酸盐)和甲苯(6.7L/kg泰乐菌素磷酸盐)加入反应器。将所得的混合物 加热到76。C，同时搅拌。然后继续在该温度下搅拌2,5小时。然后加 入附加的哌啶(O.l当量，基于该泰乐菌素磷酸盐)，并再在76。C下搅拌 所得的混合物1小时。将产物混合物冷却到50°C。
1421部分B.碳霉糖氧基取代基的加酸水解。23-羟基-20-哌啶基 -5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯(4)的制备。
(2) (4)
[1431在50。C下将HBr水溶液(23.3当量，基于部分A中使用的 泰乐菌素磷酸盐)添加到部分A的产物混合物中。在56。C下搅拌所得 的混合物5小时。使用HPLC监测反应。
[1441 一旦获得所需转化率，就将产物混合物冷却。在25-30。C下 用二氯曱烷萃取水相两次。然后将水相冷却到0°C，并在^5。C下用 NaOH将pH值调节到10-10.5。然后，在20°C下用二氯甲烷萃取水相 两次。用NaHC03水溶液萃取所得的合并有机相两次。然后经由蒸馏 从该合并的有机相中除去二氯甲烷，并用异丙醇替代。然后，在45°。下添加庚烷以引发沉淀。然后在0。C下搅拌该混合物。然后，通过过 滤离析结晶产物。用庚烷和异丙醇洗涤离析的晶体，干燥并使用HPLC 分析。
1451上述程序制备0.23kg产物/千克部分A中使用的泰乐菌素磷
酸盐。这种产物可以包含异丙醇。为了除去异丙醇，可以将该产物溶 于甲苯和二氯甲烷，接着蒸馏。
[146部分C.碘化。活化化合物(5)的制备。
[l47在M。C下将三苯基膦(0."kg/kg部分B的产物)溶于二氯甲 烷(12L/kg三苯基膦，5l00ppmH2O)。然后添加吡啶(0.3kg/kg三苯基 膦)。接下来，在25。C下按5份添加碘(0.9kg/kg三苯基膦)。在25。C下 搅拌所得的混合物40分钟，然后冷却到-6。C。然后于50分钟内将该 混合物添加到部分B的产物中，同时在-6。C下搅拌。然后，继续搅拌 7小时，同时维持该混合物处于-5。C。通过HPLC监测反应(如果没有 达到足够的转化率，则可以在-5。C下搅拌该混合物附加的时间，例如 1.5小时)。
[148j当达到所需转化率时，用Na2S03水溶液在-5。C下洗涤产物 混合物。然后通过蒸馏从有机相中除去二氯甲烷，并用四氢呋喃替代。 [149部分D.胺化。20，23-二哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯(6) 的制备。
150将哌啶(0.55kg/kg部分B的产物)添加到部分C的产物中， 接着添加碳酸钾(0.94kg/kg部分B的产物)。将所得的混合物加热到 55°C，然后维持在该温度下3小时，同时搅拌。然后，于l小时内将 该混合物加热到72°C，然后在该温度下搅拌6小时。使用HPLC分析 产物的组成。
[151本专利(包括冲又利要求)中的单词"包含(comprise)"、"包含 (comprises)"和"包含(comprising)，，应开放而非封闭式地解释。这种解 释旨在与这些单词根据美国专利法给出的解释相同。
152术语"药学上可接受的"在本专利中作形容词用来指所修饰 的名词适用于药品。当它例如，用来描述赋形剂或盐时，它表示该赋 形剂或盐对预计的受纳动物具有的利益超过该赋形剂或盐可能具有的 任何有害影响。
[1531除非本专利另外说明，术语"环境温度"是指约20至约25°C 的温度。
[154将本专利中引用的所有参考文献结合到本专利中供参考。
155j优选实施方案的上述详细描述仅旨在为本领域技术人员介 绍申请人的发明、其原理和其实际应用以致本领域技术人员可以按其 许多形式改变和应用本发明，因为它们可以非常适合于特定用途的要 求。因此，本发明不限于上述实施方案，并且可以多样地改变。
权利要求
1. 大环内酯或其盐的制备方法，其中该大环内酯结构上对应于通式(I)该方法包括在非极性溶剂存在下使泰乐菌素A(或其盐)、通式(II)的哌啶基化合物和甲酸反应而形成20-哌啶基-泰乐菌素化合物，使20-哌啶基-泰乐菌素化合物与酸反应形成23-O-(6-脱氧-2，3-二-O-甲基-D-阿洛糖基)-20-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯化合物，使23-O-(6-脱氧-2，3-二-O-甲基-D-阿洛糖基)-20-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯化合物与酸反应形成23-羟基-20-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯化合物，用活化剂将23-羟基-20-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯化合物活化形成活化化合物，或使活化化合物与以下通式(VII)的哌啶基化合物反应；通式(II)的哌啶基化合物结构上对应于该20-哌啶基-泰乐菌素化合物结构上对应于通式(III)该23-O-(6-脱氧-2，3-二-O-甲基-D-阿洛糖基)-20-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯化合物结构上对应于通式(IV)该23-羟基-20-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯化合物结构上对应于通式(V)该活化化合物结构上对应于通式(VI)通式(VII)的哌啶基化合物结构上对应于L是离去基团；至于R1、R2和R3R1和R3各自是甲基，且R2是氢，R1和R3各自是氢，且R2是甲基，或R1、R2和R3各自是氢；和至于R4、R5和R6R4和R6各自是甲基，且R5是氢，R4和R6各自是氢，且R5是甲基，或R4、R5和R6各自是氢。
2. 权利要求l的方法，其中该方法包括在非极性溶剂存在下使泰 乐菌素A(或其盐)、通式(II)的哌啶基化合物和曱酸反应形成该20-哌 啶基-泰乐菌素化合物。
3. 权利要求l的方法，其中该方法包括使该20-哌啶基-泰乐菌素 化合物与酸反应形成该23-0-(6-脱氧-2，3-二-0-甲基-D-阿洛糖基)-20-哌淀基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯化合物。
4. 权利要求l的方法，其中该方法包括使该23-0-(6-脱氧-2，3-二 -0-甲基-0-阿洛糖基)-20-哌啶基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯化合物与 酸反应形成该23-羟基-20-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯化合物。
5. 权利要求4的方法，其中该方法还包括通过包括使该20-哌啶 基-泰乐菌素化合物与酸反应的方法制备该23-0-(6-脱氧-2，3-二-0-曱 基-D-阿洛糖基)-20-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯化合物。
6. 权利要求5的方法，其中使该23-O-(6-脱氧-2，3-二-O-甲基-D-阿洛糖基)-20-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐 内酯化合物的至少一部分 和该20-哌啶基-泰乐菌素化合物的至少一部分与HBr反应。
7. 权利要求1的方法，其中该方法包括用活化剂活化该23-羟基 -20-哌啶基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯化合物以形成活化化合物。
8. 权利要求1的方法，其中该方法包括使该活化化合物与通式(VII)的哌啶基化合物反应。
9.权利要求8的方法，其中 所述方法还包括使泰乐菌素A(或其盐)、哌啶和甲酸在甲苯存在下反应；使该20-哌咬基-泰乐菌素化合物与HBr反应；使该23-0-(6-脱氧-2，3-二-0-甲基-D-阿洛糖基)-20-哌啶基-5-O-碳 霉胺糖基-泰乐内酯化合物与HBr反应；和用活化剂活化该23-羟基-20-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯化 合物；该20-哌咬基-泰乐菌素化合物结构上对应于通式(III-A):formula see original document page 6该23-0-(6-脱氧-2，3-二-0-曱基-D-阿洛糖基)-20-哌啶基-S-O-碳霉 胺糖基-泰乐内酯化合物结构上对应于通式(IV-A):formula see original document page 6该23-羟基-20-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯化合物结构上对 应于通式(V-A):formula see original document page 7(V-A);该活化化合物结构上对应于通式(VI-A):formula see original document page 7(VI-A);通过包括将12、三苯基膦和吡啶混合的方法制备该活化剂; 通式(VII)的哌啶基化合物包括哌啶；和 该大环内酯结构上对应于通式(I-A):
10.疾病的治疗方法，其中该疾病选自巴斯德菌病、猪呼吸道疾病和牛呼吸道疾病；和 该方法包括才艮据权利要求l、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8和9中任一项制备大环内 酯或其药学上可接受的盐；和将治疗有效量的所述大环内酯或盐施用于需要此种治疗的动物。
11. 20-哌淀基-泰乐菌素化合物或其盐的制备方法，其中: 该20-哌臾基-泰乐菌素化合物结构上对应于通式(III):该方法包括在非极性溶剂存在下使泰乐菌素A(或其盐)、通式(II)的哌啶基化合物和甲酸反应；以下通式(II)的哌啶基化合物结构上对应于formula see original document page 8 (II);和至于R1、 112和R3: W和RS各自是甲基，且W是氢， Ri和W各自是氢，且W是甲基，或R1、 R2和R3各自是氢。
12. 23-O-(6-脱氧-2，3-二-O-曱基-D-阿洛糖基)-20-哌咬基-5-O-碳 霉胺糖基-泰乐内酯化合物或其盐的制备方法，其中该23-O-(6-脱氧-2，3-二-O-甲基-D-阿洛糖基)-20-哌啶基-5-O-碳霉 胺糖基-泰乐内酯化合物结构上对应于通式(IV):formula see original document page 9该方法包括使20-哌啶基-泰乐菌素化合物与HBr反应; 该20-哌啶基-泰乐菌素化合物结构上对应于通式(III):formula see original document page 9和至于R1、 112和113: W和I^各自是甲基，且R"是氢， R'和RS各自是氢，且RZ是甲基，或R1、 R2和R3各自是氢。
13. 23-羟基-20-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯化合物或其盐 的制备方法，其中该23-羟基-20-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯化合物结构上对 应于通式(V):该方法包括使23-0-(6-脱氧-2，3-二-0-甲基-D-阿洛糖基)-20-哌啶 基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯化合物与酸反应；该23-O-(6-脱氧-2，3-二-O-甲基-D-阿洛糖基)-20-哌啶基-5-O-碳霉 胺糖基-泰乐内酯化合物结构上对应于通式(IV):(v);(IV);和至于R1、 R2和R3: W和I^各自是曱基，且W是氢,W和RS各自是氢，且RZ是甲基，或 R1、 112和113各自是氢。
14.活化化合物或其盐的制备方法，其中 该活化化合物结构上对应于通式(VI):(VI);该方法包括用活化剂活化该23-羟基-20-哌啶基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯化合物；该23-羟基-20-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯结构上对应于通 式(V):CH3 (V);L是离去基团；和 至于R1、 R2和R3: Ri和RS各自是甲基，且I^是氢， !^和RS各自是氢，且R"是曱基，或R1、 R2和R3各自是氢。
15. 权利要求l、 2和11的方法，其中该非极性溶剂包括甲苯。
16. 权利要求l、 7、 8和14的方法，其中L是碘代基。
17. 权利要求1、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 11、 12、 13、 14和15 中任一项的方法，其中R1、 F^和R"各自是氢。
18. 权利要求1、 2、 3、 4、 5、 6、 7和8中任一项的方法，其中 R4、 R5和R6各自是氢。
19. 权利要求1、 2、 3、 4、 5、 6、 7和8中任一项的方法，其中 R1、 R2、 R3、 R4、 R5和R6各自是氢。
全文摘要
本发明涉及大环内酯的制备方法，具体来说，涉及任选取代的20，23-二哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯及其衍生物的制备方法，以及大环内酯制药的用途，使用大环内酯治疗的方法和尤其可用来制备大环内酯的中间体的制备方法。
文档编号C07H17/08GK101506220SQ200780031395
公开日2009年8月12日 申请日期2007年7月26日 优先权日2006年7月28日
发明者F·布拉特尔, G·胡, H·P·尼德曼, H-J·文内斯海默, K·弗莱施豪尔, M·布伦纳, M·布林克, R·瓦尔拉斯, S·法伊特, T·拉赫尔, T·施魏泽尔 申请人:英特威国际有限公司;财团法人微生物化学研究会