本发明涉及医药领域，具体涉及一种新的胺类化合物及其治疗抑郁症的用途。
背景技术：
抑郁症属于情感性精神疾病，是一种以显著而持久的心境低落为主要特征的综合征。抑郁症症状复杂，临床表现多样，主要有情绪低落、精力减退、运动迟缓、兴趣缺乏、睡眠障碍、认知功能障碍和食欲下降等，严重者可出现自杀行为。世界卫生组织预计到2020年，抑郁症将在“全球疾病负担”排名中居第二位。抑郁症由于其高发病率、高复发率、高致残率和高自杀率正引起世界各国的高度重视。在我国，约有20％的人有抑郁症状，有7％的人患有重度抑郁症，抑郁症发病率正逐年递增，抑郁症已占中国疾病负担的第二位，对国民和社会的危害日益严重。因此研究抑郁症的发病机制，开发安全有效的抗抑郁药物，对提高抑郁症患者生活质量、减轻社会负担具有重大意义。
抑郁的发病机制复杂，至今尚未完全阐明，普遍认为抑郁症是环境与遗传因素共同作用的结果，目前存在多种假说，主要有：单胺假说、受体假说、下丘脑-垂体-肾上腺素(hpa)轴负反馈失调假说、神经营养缺乏假说、神经元再生障碍假说等，但这些假说均不能全面解释该病的发病机制。经典单胺假说认为，脑内单胺递质如5-ht、ne功能不足是引发抑郁症的关键因素。药物治疗是抑郁症治疗的主要手段，临床上经典的抗抑郁药物多为靶向单胺系统设计，如单胺重摄取抑制剂，包括5-ht重摄取抑制剂(ssris)、ne重摄取抑制剂(nris)、5-ht/ne双重重摄取抑制剂(snris)、三环类抗抑郁药物(tcas)及单 胺氧化酶抑制剂等(maois)。
近些年来，多靶标抗抑郁药物的研发正成为研究热点方向，以度洛西汀、文拉法辛为主要代表的snris类抗抑郁药物已成为临床一线用药。与三环类抗抑郁剂比较，snris靶标选择性好，不良反应少；与ssris类比较，snris治疗有效率较高，对伴疼痛的重度抑郁症患者疗效更佳。文拉法辛作为第一个上市的snri，对其靶标，即5-ht转运蛋白和ne转运蛋白作用非常不均衡，临床前研究也表明其在低剂量下仅能升高5-ht含量，高剂量下才能同时升高两种神经递质，因此有学者认为文拉法辛并非真正意义上的snri。度洛西汀是目前上市的对靶标亲和力最高且作用最为均衡的snri类抗抑郁剂，市场占有率高，且fda已批准包括抑郁症、广泛焦虑综合症、糖尿病周围神经痛、纤维肌痛、慢性肌肉骨骼痛等在内的多种适应症，度洛西汀对躯体疼痛的治疗作用对其抑郁症治疗具有增效作用。然而遗憾的是，度洛西汀具有明确的肝毒性，因此开发高效低毒的snris仍然是抗抑郁药物开发的重要方向。
技术实现要素：
本发明的发明人令人惊喜地发现发现一类具有优异抗抑郁活性的化合物，由此完成本发明。
本发明第一方面涉及式i所示化合物、其光学异构体、溶剂合物或药学上可接受的盐，
其中，
r1和r2各自独立地选自氢和c1-6烷基，任选地，所述c1-6烷基被一个或多个(例如2、3或4个)选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、c1-6烷基和c1-6烷氧基；
x选自n、o或s；
n为1、2或3。
在本发明的实施方案中，式i中
在本发明的优选实施方案中，所述式i化合物具有如下所示结构，
其中，各原子或取代基定义如本发明第一方面式i所述。
在本发明的优选实施方案中，所述式i化合物具有如下所示结构，
其中，各原子或取代基定义如本发明第一方面式i所述。
在本发明的一个实施方案中，式i、式i-1或式i-2中的r1为氢；r2选自c1-6烷基，任选地，所述c1-6烷基被一个或多个(例如2、3或4个)选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、c1-6烷基(例如c1-4烷基)和c1-6烷氧基(例如c1-4烷氧基)；
优选地，式i、式i-1或式i-2中的r1为氢；r2选自c1-4烷基，任选地，所述c1-4烷基被一个或多个(例如2、3或4个)选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氨基、硝基、氰基和c1-4烷氧基；
优选地，式i、式i-1或式i-2中的r1为氢；r2选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基和正己基。
在本发明的优选实施方案中，式i、式i-1或式i-2中的x为o 或s。
在本发明的实施方案中，所述药学上可接受的盐选自盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、草酸盐、马来酸盐、苯甲酸盐和富马酸盐。
在本发明的一个实施方案中，所述式i化合物选自
5-(3-甲氨基-1-噻吩-2-丙基)-苯并[1,3]二氧五环-4-酚；
7-(3-甲氨基-1-噻吩-2-丙基)-苯并[1,3]二氧五环-4-酚；
5-(3-乙氨基-1-噻吩-2-丙基)-苯并[1,3]二氧五环-4-酚；
7-(3-乙氨基-1-噻吩-2-丙基)-苯并[1,3]二氧五环-4-酚；
5-(3-甲氨基-1-呋喃-2-丙基)-苯并[1,3]二氧五环-4-酚；
7-(3-甲氨基-1-呋喃-2-丙基)-苯并[1,3]二氧五环-4-酚；
6-(3-甲氨基-1-噻吩-2-丙基)-苯并[1,4]二氧六环-5-酚；和
8-(3-甲氨基-1-噻吩-2-丙基)-苯并[1,4]二氧六环-5-酚。
本发明还涉及药物组合物，其包含本发明第一方面任一项所述的化合物、其光学异构体、溶剂合物或药学上可接受的盐，以及任选地，一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
所述药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
这里所述的载体包括但不限于：离子交换剂，氧化铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白如人血白蛋白，缓冲物质如磷酸盐，甘油，山梨酸，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，胶态氧化硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，纤维素物质，聚乙二醇，羧甲基纤维素钠，聚丙烯酸酯，蜂蜡，羊毛脂。
所述赋形剂是指在药物制剂中除主药以外的附加物。其性质稳定，与主药无配伍禁忌，不产生副作用，不影响疗效，在常温下不易变形、干裂、霉变、虫蛀、对人体无害、无生理作用，不与主药产生化学或物理作用，不影响主药的含量测定等。如片剂中的黏合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂；中药丸剂中的酒、醋、药汁等；半固体制剂软膏剂、霜剂 中的基质部分；液体制剂中的防腐剂、抗氧剂、矫味剂、芳香剂、助溶剂、乳化剂、增溶剂、渗透压调节剂、着色剂等均可称为赋形剂。
本发明的化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐可以通过以下途径给药：胃肠外、局部、静脉内、口服、皮下、动脉内、真皮内、经皮、直肠、颅内、腹膜内、鼻内、肌内途径或作为吸入剂。所述药物组合物可以任选地与在治疗各种疾病中至少有一定效果的其它试剂联合给药。
本发明的化合物、其光学异构体、溶剂合物或药学上可接受的盐可根据给药途径配成各种适宜的剂型。
当口服用药时，本发明化合物可制成任意口服可接受的制剂形式，包括但不限于片剂、胶囊、水溶液或水悬浮液。其中，片剂使用的载体一般包括乳糖和玉米淀粉，另外也可加入润滑剂如硬脂酸镁。胶囊制剂使用的稀释剂一般包括乳糖和干燥玉米淀粉。水悬浮液制剂则通常是将活性成分与适宜的乳化剂和悬浮剂混合使用。任选地，以上口服制剂形式中还可加入一些甜味剂、芳香剂或着色剂。
当皮肤局部施用时，本发明化合物可制成适当的软膏、洗剂或霜剂制剂形式，其中将活性成分悬浮或溶解于一种或多种载体中。软膏制剂可使用的载体包括但不限于：矿物油、液体凡士林、白凡士林、丙二醇、聚氧化乙烯、聚氧化丙烯、乳化蜡和水；洗剂或霜剂可使用的载体包括但不限于：矿物油、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、吐温60、十六烷酯蜡、十六碳烯芳醇、2-辛基十二烷醇、苄醇和水。
本发明化合物还可以无菌注射制剂形式用药，包括无菌注射水或油悬浮液或无菌注射溶液。其中，可使用的载体和溶剂包括水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，灭菌的非挥发油也可用作溶剂或悬浮介质，如单甘油酯或二甘油酯。
在本发明的实施方案中，进行合适的体外或体内测定来确定本发明药物组合物的效果以及给药是否适用于治疗个体所患疾病或医学疾病状态。这些测定的实例在下文非限制性实施例结合具体疾病或医学治疗 进行了描述。通常，足以实现预防或治疗效果的本发明组合物的有效量为约0.001mg/千克体重/天至约10,000mg/千克体重/天。合适的情况下，剂量为约0.01mg/千克体重/天至约1000mg/千克体重/天。剂量范围可以为每天、每两天或每三天约0.01至1000mg/kg受试者体重，更通常为0.1至500mg/kg受试者体重。示例性的治疗方案为每两天一次或每周一次或每月一次给药。通常多次给予所述制剂，单次剂量之间的间隔可以是每天、每周、每月或每年。或者，可以以缓释制剂的形式给予所述制剂，在这种情况下，需要较少的给药频率。剂量和频率根据制剂在受试者中的半衰期而不同。也可以根据是预防性处理还是治疗性处理而不同。在预防性应用中，以相对低频率的间隔长期给予相对低的剂量。在治疗性应用中，有时需要以相对短的间隔给予相对高的剂量，直至疾病的进展被延缓或停止，并优选地直至个体表现出疾病症状的部分或完全改善，在此之后，可以给予患者预防方案。
本发明还涉及本发明第一方面任一项所述的化合物、其光学异构体、溶剂合物或药学上可接受的盐在制备抗抑郁药物中的用途。
本发明在体外实验中验证了本发明所述化合物对5-羟色胺转运蛋白(sert)和/或去甲肾上腺素转运蛋白(net)的亲和力，显示本发明化合物可作为潜在的单胺重摄取抑制剂。
因此，本发明还涉及本发明第一方面任一项所述的化合物、其光学异构体、溶剂合物或药学上可接受的盐在制备单胺重摄取抑制剂中的用途，优选地，所述单胺重摄取抑制剂选自5-羟色胺(5-ht)重摄取抑制剂(ssris)、去甲肾上腺素(ne)重摄取抑制剂(nris)和5-羟色胺(5-ht)/去甲肾上腺素(ne)双重重摄取抑制剂(snris)。
本发明中所述化合物、其光学异构体、溶剂合物或药学上可接受的盐可通过如下方法制备得到，其包括以下步骤：
步骤1，化合物1和2与多聚甲醛经mannich反应生成化合物3；
步骤2，化合物3被还原得到化合物4；
步骤3，化合物4与化合物5反应生成化合物6；
步骤4，化合物6经重排反应得所述式i化合物；
其中，各原子或取代基定义如权利要求1所述。
在本发明的实施方案中，步骤1中化合物1与化合物2经mannich反应生成碳链增长的胺类化合物3；mannich反应条件为本领域公知，对此本申请不作具体说明。
步骤2中化合物3上的羰基被还原得到其相应的醇，羰基还原条件也为本领域公知，常用的还原剂如lialh4、nabh4、h2/pt、pb或ni等金属催化剂、乙硼烷等。
步骤3中化合物6的合成可通过mitsunobu反应实现，mitsunobu反应条件为本领域公知，对此本申请也不作具体说明。
步骤4中化合物6经分子内重排得到本申请所述式i化合物，重排反应可在酸性条件下进行，例如在盐酸存在下进行。
需要说明的是，步骤1中所述mannich反应适用于二级胺类化合物2，此时得到的式i化合物为三级胺；而当式i化合物为二级胺时，所述制备方法还包括脱除化合物6中氨基上的烷基的步骤，具体的方法可以为将化合物6与氯甲酸苯酯反应，n位引入苯氧甲酰基，然后在强碱性条件下反应脱除烷基。
以下对本发明的术语进行解释，对于特定的术语，如果本发明中的含义与本领域技术人员通常理解的含义不一致，以本发明中的含义为准；如果在本发明中没有定义，则其具有本领域技术人员通常理解的含义。除非有相反陈述，本发明中使用的术语具有下述含义：
本发明所用术语“c1-6烷基”是指具有1-6个碳原子(例如1、2、3、4、5或6)的直链或支链烷基，例如c1-4烷基。具体的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、异丁基、正戊基和正己基等。
本发明所用术语“c1-6烷氧基”是指具有“c1-6烷基-o-”结构的基团，包括c1-4烷氧基，其中所述c1-6烷基或c1-4烷基具有与前述c1-6烷基或c1-4烷基相同的定义。c1-6烷氧基具体的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、异丁氧基、戊氧基、2-戊氧基、3-戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、仲戊氧基、己氧基、2-己氧基和3-己氧基等。
本发明所用术语“光学异构体”包括本发明式i化合物的所有可能的光学异构体形式(例如对映异构体、非对映异构体等)。
本发明式i化合物或其药学可接受的盐还可以形成溶剂合物，例如水合物、醇合物等，一般来说，与药学可接受的溶剂如水、乙醇等形成的溶剂合物形式与非溶剂合物形式相当。
本发明式i化合物还可以是前药或可在体内代谢变化后释放出所述活性成分的形式。选择和制备适当的前药衍生物是本领域技术人员公知技术。
本文所用术语“有效量”是指足以实现所需治疗效果的量，例如，实现减轻与待治疗疾病相关的症状的量。
本文所用的术语“治疗”目的是减轻或消除所针对的疾病状态或病症。如果受试者按照本文所述方法接受了治疗量的化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐或其药物组合物，该受试者一种或多种指征和症状表现出可观察到的和/或可检测出的降低或改善，则受试者被成功地 “治疗”了。还应当理解，所述的疾病状态或病症的治疗的不仅包括完全地治疗，还包括未达到完全地治疗，但实现了一些生物学或医学相关的结果。
发明的有益效果
本发明涉及式i所示化合物、其光学异构体、溶剂合物或药学上可接受的盐，在体外实验中，本发明的化合物对5-羟色胺转运蛋白(sert)和/或去甲肾上腺素转运蛋白(net)具有较高亲和力，显示其具有5-ht和/或ne重摄取抑制活性，在体内实验中，本发明的化合物具有与一线抗抑郁药物(如度洛西汀等)相当甚至更好的抗抑郁作用。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
实施例15-(3-甲氨基-1-噻吩-2-基)-丙基-苯并[1,3]二氧五环-4-酚盐酸盐(i1)的制备
1.13-二甲胺基-1-(噻吩-2-基)-丙基-1-酮·盐酸盐的制备
将20.0g(0.16mol)2-乙酰噻吩、16.8g(0.21mol)二甲胺盐酸盐、9.5g(0.32mol)多聚甲醛和50ml无水乙醇置于150ml三颈瓶中，滴 加浓盐酸至ph为3-4,加热回流8h。停止反应，自然冷却至室温，冷冻过夜，抽滤，滤饼用冷无水乙醇洗至白色，得白色晶体31.2g，收率89.6％。ms(m/e)：184.3(m+1+)。
1.23-二甲胺基-1-(噻吩-2-基)-丙醇的制备
将30.8g(0.14mol)3-二甲胺基-1-(2-噻吩基)-丙基-1-酮盐酸盐溶于150ml蒸馏水中，滴加2.5m氢氧化钠水溶液至ph为10左右，用乙酸乙酯(100mlx3)萃取，合并有机相，饱和氯化钠水溶液洗两次，无水硫酸钠干燥，减压蒸除乙酸乙酯，得到黄色油状液体。将所得黄色油状液体溶于30ml无水四氢呋喃，并缓慢滴加到lialh4(7.8g,0.21mol)的100ml无水四氢呋喃溶液中，冰浴控制反应温度。滴毕撤去冰浴，常温反应2h，停止反应。向反应液中缓慢滴加无水乙醇，待剩余的lialh4反应完毕后，抽滤滤去固体，减压蒸除四氢呋喃，二氯甲烷(50mlx3)萃取，合并有机相，饱和氯化钠水溶液洗两次，无水硫酸钠干燥，蒸除二氯甲烷，得白色固体3-二甲胺基-1-(噻吩-2-基)-丙醇22.9g，收率88.3％。1h-nmrδ(ppm，cd3cocd3-d6)：7.28-7.30(dd,1h)；6.92-6.96(m,2h)；5.06-5.09(t,1h)；2.87(s,1h)；2.55-2.62(m,1h)；2.40-2.47(m,1h)；2.23(s,6h)；1.86-1.91(m,2h)。
1.3n,n-二甲基-3-(苯并[1,3]二氧五环-4-氧基)-3-(噻吩-2-基)-丙胺的制备
将3-二甲胺基-1-(噻吩-2-基)-丙醇(1.85g，0.01mol)、4-羟基-苯并[1，3]二氧五环(1.38g，0.01mol)和三苯基磷(3.93g，0.015mol)溶于80ml无水四氢呋喃中，缓慢滴加偶氮二甲酸二乙酯(2.61g，0.015mol)的20ml无水四氢呋喃溶液，冰盐浴控制反应温度-5℃以下。滴加完毕后，撤去冰盐浴，室温反应24h。反应完毕后，减压蒸除四氢呋喃，将所得的油状液体溶于100ml乙酸乙酯中，用稀氢氧化钠水溶液和饱和氯化钠水溶液分别洗一次，无水硫酸钠干燥，硅胶柱层析分离，得浅黄色油状液体n,n-二甲基-3-(苯并[1,3]二氧五环-4-氧基)-3-(噻吩-2-基)-丙胺1.07g，收率33.2％。ms(m/e)：306.5(m+1+)；1h-nmrδ(ppm，dmso-d6)：7.46-7.48(d,1h)；7.11-7.12(d,1h)；6.95-6.97(dd,1h)； 6.66-6.70(t,1h)；6.53-6.59(dd,2h)；5.97-5.98(d,2h)；5.71-5.75(t,1h)；2.27-2.30(t,2h)；2.19-2.21(m,1h)；2.11(s,6h)；2.06-2.08(m,1h)。
1.4n-甲基-3-(苯并[1,3]二氧五环-4-氧基)-3-(噻吩-2-基)-丙胺的制备
将1.26g(4.14mmol)n,n-二甲基-3-(苯并[1,3]二氧五环-4-氧基)-3-(噻吩-2-基)-丙胺溶于50ml无水甲苯中，加热回流，0.5h内滴加0.78g(4.97mmol)氯甲酸苯酯的10ml无水甲苯溶液，滴毕保持回流1h，停止反应，冷却至室温。用2.5m氢氧化钠水溶液(20mlx3)洗有机相，用蒸馏水洗有机相至中性，再用1.0m盐酸水溶液(20mlx3)洗有机相，用蒸馏水洗有机相至中性，用饱和氯化钠水溶液洗有机相，无水硫酸钠干燥，滤去干燥剂，减压蒸除甲苯，得浅黄色油状物。
向上述油状物中加入40ml1,2-丙二醇，将1.65g(4.14mmol)氢氧化钠溶于10ml蒸馏水中，加入到上述1,2-丙二醇溶液中，加热回流3h，停止反应，冷却至室温，用稀盐酸水溶液调节ph为3左右，室温下搅拌反应lh，正己烷(30mlx3)萃取，再用氢氧化钠水溶液调节ph为10左右，乙酸乙酯(30mlx3)萃取，饱和食盐水洗有机相，无水硫酸钠干燥，滤去干燥剂，减压蒸除溶剂至剩余约20ml，冰浴冷却条件下加入浓盐酸1ml，搅拌析晶，过滤，抽干，得到n-甲基-3-(苯并[1,3]二氧五环-4-氧基)-3-(噻吩-2-基)-丙胺盐酸盐(即盐酸阿姆西汀)的粗品0.34g，收率21.6％。ms(m/e)：292.2(m+h+)，314.3(m+na+)。1h-nmrδ(ppm，dmso-d6)：7.46-7.48(d,1h)；7.11-7.12(d,1h)；6.95-6.97(dd,1h)；6.66-6.70(t,1h)；6.58-6.60(d,2h)；6.53-6.55(d,1h)；5.96-5.98(dd,1h)；5.76-5.79(t,1h)；2.50-2.52(t,2h)；2.24(s,6h)；2.11-2.19(m,1h)；1.90-1.98(m,1h)。
1.55-(3-甲氨基-1-噻吩-2--丙基)-苯并[1,3]二氧五环-4-酚盐酸盐(i1)的制备
将n-甲基-3-(苯并[1,3]二氧五环-4-氧基)-3-(噻吩-2-基)-丙胺2g(6.85mmol)加入到40ml乙酸乙酯中，搅拌条件下加入0.8g浓盐酸，室温搅拌1h，加热体系到45℃，继续反应1h，减压蒸除溶剂，柱层析 分离，硅胶柱层析分离得淡黄色固体5-(3-甲氨基-1-噻吩-2--丙基)-苯并[1,3]二氧五环-4-酚盐酸盐0.65g，收率32.5％。ms(m/e)：292.2(m+h+)。1h-nmrδ(ppm，dmso-d6)：9.31(brs,3h)；7.31-7.32(m,1h)；6.93-6.94(m,2h)；6.63-6.65(d,，1h)；6.43-6.45(d,1h)；5.95-5.97(m,2h)；4.58-4.62(t,1h)；2.70-2.77(m,2h)；2.48(s,3h)；2.30-2.37(m,2h)。
实施例27-(3-甲氨基-1-噻吩-2-丙基)-苯并[1,3]二氧五环-4-酚盐酸盐(ii1)的制备的制备
将n-甲基-3-(苯并[1,3]二氧五环-4-氧基)-3-(噻吩-2-基)-丙胺2g(6.85mmol)加入到40ml乙酸乙酯中，搅拌条件下加入0.8g浓盐酸，室温搅拌1h，加热体系到45℃，继续反应1h，减压蒸除溶剂，柱层析分离，硅胶柱层析分离得淡黄色固体7-(3-甲氨基-1-噻吩-2-丙基)-苯并[1,3]二氧五环-4-酚盐酸盐(ⅱ1)0.35g，收率17.5％。ms(m/e)：292.2(m+h+)。1h-nmrδ(ppm，dmso-d6)：9.27(brs,3h)；7.32-7.35(m,1h)；6.97-6.99(m,2h)；6.43-6.48(d,,1h)；6.33-6.38(d,1h)；5.87-5.89(m,2h)；4.52-4.65(t,1h)；2.73-2.77(m,2h)；2.43(s,3h)；2.31-2.33(m,2h)。
实施例35-(3-乙氨基-1-噻吩-2-丙基)-苯并[1,3]二氧五环-4-酚盐酸盐(i2)的制备
操作同实施例1，以n-乙基-3-(苯并[1,3]二氧五环-4-氧基)-3-(噻吩-2-基)-丙胺(制备方法见中国专利zl200810127171.5)为起始原料，得淡黄色固体5-(3-乙氨基-1-噻吩-2-丙基)-苯并[1,3]二氧五环-4-酚盐酸盐(ⅰ2)0.24g，收率33.5％。ms(m/e)：306.2(m+h+)。1h-nmrδ(ppm，dmso-d6)：9.01(brs,3h)；7.33-7.37(m,1h)；7.25-7.26(dd,1h)；6.97-6.98(d,1h)；6.63-6.65(d,,1h)；6.47-6.49(d,2h)；5.95-5.97(m,2h)；4.58-4.62(t,1h)；2.34-2.54(m,3h)；2.06-2.12(m,1h)；1.86-1.92(m,1h)；0.80-0.84(t,3h).
实施例47-(3-乙氨基-1-噻吩-2-丙基)-苯并[1,3]二氧五环-4-酚盐酸盐(ii2)的制备
操作同实施例2，以n-乙基-3-(苯并[1,3]二氧五环-4-氧基)-3-(噻吩-2-基)-丙胺(制备方法见中国专利zl200810127171.5)为起始原料，得淡黄色固体7-(3-乙氨基-1-噻吩-2-丙基)-苯并[1,3]二氧五环-4-酚盐酸盐(ⅱ2)0.15g，收率14.6％。ms(m/e)：306.2(m+h+)。1h-nmrδ(ppm，dmso-d6)：9.78(brs,3h)；7.28-7.30(m,1h)；7.22-7.24(dd,1h)；6.92-6.91(d,1h)；6.31-6.35(d,,1h)；6.21-6.23(d,2h)；6.00-6.03(m,2h)；4.60-4.62(t,1h)；2.44-2.50(m,3h)；2.03-2.12(m,1h)；1.86-1.92(m,1h)；0.81-0.83(t,3h).
实施例55-(3-甲氨基-1-呋喃-2-丙基)-苯并[1,3]二氧五环-4-酚盐酸盐(i3)的制备
操作同实施例1，以n-甲基-3-(苯并[1,3]二氧五环-4-氧基)-3-(呋喃-2-基)-丙胺(制备方法见中国专利zl200810127171.5)为起始原料，得淡黄色固体5-(3-甲氨基-1-呋喃-2-丙基)-苯并[1,3]二氧五环-4-酚盐酸盐(ⅰ3)0.20g，收率38.5％。ms(m/e)：275.2(m+h+)。1h-nmrδ(ppm，dmso-d6)：9.80(brs,3h)；7.63-7.64(dd,1h)；6.93-6.94(m,2h)；6.57-6.59(d,1h)；6.41-6.43(d,1h)；5.95-5.97(dd,2h)；5.44-5.47(t,1h)；2.24-2.28(t,2h)；1.99-2.19(m,2h)；2.11(s,3h)。
实施例67-(3-甲氨基-1-呋喃-2-丙基)-苯并[1,3]二氧五环-4-酚盐酸盐(ii3)的制备
操作同实施例2，以n-甲基-3-(苯并[1,3]二氧五环-4-氧基)-3-(呋喃-2-基)-丙胺(制备方法见中国专利zl200810127171.5)为起始原料，得淡黄色固体7-(3-甲氨基-1-呋喃-2-丙基)-苯并[1,3]二氧五环-4-酚盐酸盐(ⅱ3)0.13g，收率14.5％。ms(m/e)：275.2(m+h+)。1h-nmrδ(ppm，dmso-d6)：9.83(brs,3h)；7.53-7.54(dd,1h)；6.92-6.95(m,2h)；6.59-6.61(d,1h)；6.31-6.35(d,1h)；5.97-5.99(dd,2h)；5.34-5.37(t,1h)； 2.21-2.25(t,2h)；2.05-2.14(m,2h)；2.19(s,3h)。
实施例76-(3-甲氨基-1-噻吩-2-丙基)-苯并[1,4]二氧六环-5-酚盐酸盐(i4)的制备
操作同实施例1，以n-甲基-3-(苯并[1,4]二氧六环-5-氧基)-3-(噻吩-2-基)-丙胺(制备方法见中国专利zl200810127171.5)为起始原料，得淡黄色固体6-(3-甲氨基-1-噻吩-2-丙基)-苯并[1,4]二氧六环-5-酚盐酸盐(ⅰ4)0.38g，收率39.3％。ms(m/e)：305.2(m+h+)。1h-nmrδ(ppm，dmso-d6)：9.23(brs,3h)；7.45-7.46(m,1h)；7.09-7.10(m,1h)；6.93-6.95(dd,1h)；6.60-6.62(t,1h)；6.41-6.43(d,1h)；5.64-5.66(t,1h)；4.21-4.24(m,4h)；2.52-2.56(t,2h)；2.26(s,3h)；2.12-2.16(m,1h)；1.95-1.99(m,1h)。
实施例88-(3-甲氨基-1-噻吩-2-丙基)-苯并[1,4]二氧六环-5-酚盐酸盐(ii4)的制备
操作同实施例2，以n-甲基-3-(苯并[1,4]二氧六环-5-氧基)-3-(噻吩-2-基)-丙胺(制备方法见中国专利zl200810127171.5)为起始原料，得淡黄色固体8-(3-甲氨基-1-噻吩-2-丙基)-苯并[1,4]二氧六环-5-酚盐酸盐(ⅱ4)0.15g，收率20.3％。ms(m/e)：305.2(m+h+)。1h-nmrδ(ppm， dmso-d6)：9.03(brs,3h)；7.55-7.56(m,1h)；7.05-7.07(m,1h)；6.91-6.93(dd,1h)；6.64-6.66(t,1h)；6.41-6.43(d,1h)；5.64-5.66(t,1h)；4.21-4.24(m,4h)；2.50-2.54(t,2h)；2.21(s,3h)；2.12-2.18(m,1h)；1.97-2.03(m,1h)。
实施例9化合物体外活性评价结果
分别以[3h]-citalopram([3h]-西酞普兰，购自美国pe公司)和[3h]-nisoxetine([3h]-尼索西汀，购自美国pe公司)为标记配基，评价本发明化合物对大鼠前额皮质提取的膜蛋白(5-羟色胺转运蛋白(sert)和去甲肾上腺素转运蛋白(net))的竞争抑制活性。
反应体系分为总结合管、加药管和非特异性结合管，竞争抑制实验时，分别在冰水浴中向反应体系中加入20μg/管的膜蛋白，然后加入50mmol/l(终浓度)tris-hcl(ph7.4)缓冲液，以及[3h]-citalopram或[3h]-nisoxetine1.25nmol/l(终浓度)，其中加药管中还加入本发明化合物(10-5，10-7，10-9mol/l)0.1ml，非特异性结合管中加入氟西汀(购自美国sigma公司)或地西帕明(购自美国sigma公司)10μmol/l(终浓度)，各反应体系总体积0.4ml。25℃反应60min，冰水浴终止。反应液经49型玻璃纤维滤纸负压抽滤，并用冰冷的50mmol/ltris-hcl(ph7.4)缓冲液冲洗3次，每次4ml。滤纸烤干后置于1.5mlep管中，加入1ml闪烁液，置于闪烁杯中，隔夜用ls6500型液闪计数器测定放射性强度(cpm)。特异结合量＝总结合量-非特异结合量，每一结合点均由复管决定。计算不同浓度下的抑制百分率(％)＝(总结合cpm数－加药管cpm数)/(总结合cpm数－非特异cpm数)，抑制率越高表明本发明化合物对sert或net亲和力越强。
实验结果显示本发明化合物对sert或net具有较高亲和力，其中化合物i1同时对两种转运蛋白均具有较高亲和力，提示i1可能为潜在5-ht/ne双重重摄取抑制剂。结果见表1。
表1不同浓度本发明化合物与sert和net的亲和力
＊单位为mol/l。
实施例10小鼠悬尾实验评价化合物i1的抗抑郁作用
雄性icr小鼠(斯贝福(北京)实验动物科技有限公司)，体重18-22g，分为以下六组：不同浓度待测化合物组(5、10、20、40mg/kg)、阳性对照组(度洛西汀，20mg/kg)和溶剂对照组(蒸馏水)，在25×25×25cm悬尾箱顶板中心绳上连一夹子，夹小鼠尾尖1cm处使之倒悬，头部离箱底面4-5cm。实验前30min腹腔注射或实验前60min口服给予待测化合物(化合物i1)、阳性对照药度洛西汀(上海万代制药有限公司)或蒸馏水，悬尾6分钟，累计后4分钟小鼠不动时间。化合物i1及阳性对照药度洛西汀均用蒸馏水溶解。
实验结果：小鼠悬尾实验结果表明，i1(10～40mg/kg，p.o.)可剂量依赖性缩短小鼠悬尾不动时间，与溶剂对照组比较差异有显著性。单次给予阳性药度洛西汀(20mg/kg，p.o.)显著缩短悬尾不动时间，与对照组比较差异有显著性。在此模型中，i1的最低起效剂量为10mg/kg，半数有效量ed50值9.2mg/kg。而本实验室前期研究结果表明度洛西汀在 相同实验条件下ed50值为20mg/kg。上述结果提示i1在此模型上具有抗抑郁作用，且该作用具有剂量依赖性并优于度洛西汀。结果见表2。
表2ⅰ1对小鼠悬尾不动时间的影响
注：n＝12,＊p<0.05，＊＊p<0.01，＊＊＊p<0.001与溶剂对照组比较。
实施例11小鼠游泳实验评价化合物ⅰ1的抗抑郁作用
雄性icr小鼠，体重18-22g，分组情况同实施例10，其中阳性对照组中阳性药物度洛西汀的浓度为40mg/kg，置于水温25℃、水深为10cm的玻璃缸(直径10cm，高20cm)内，观察6分钟，记录后4分钟内动物的累计不动时间(即动物后肢无动作或后肢微动却保持身体漂浮不动的的时间)，实验前30min腹腔注射或实验前60min口服给予待测化合物(化合物i1)、阳性对照药度洛西汀或蒸馏水。
实验结果：小鼠强迫游泳实验结果表明，i1(10-40mg/kg，po)可剂量依赖性缩短小鼠游泳不动时间，与溶剂对照组(蒸馏水)比较差异有显著性。单次灌胃给予阳性药度洛西汀40mg/kg显著缩短小鼠游泳不动时间，与对照组比较差异有显著性。在此模型中，i1的最低起效剂量为10mg/kg，半数有效量ed50值9.5mg/kg。而本实验室前期研究结果表明度洛西汀在相同实验条件下ed50值为20.1mg/kg。上述结果提示i1在此模型上具有抗抑郁作用，且该作用具有剂量依赖性并优于度洛西汀。结果见表3。
表3化合物i1对小鼠强迫游泳不动时间的影响
注：n＝12,＊p<0.05，＊＊p<0.01，＊＊＊p<0.001与对照组比较。
实施例12小鼠5-htp甩头实验评价化合物i1的抗抑郁活性。
取icr小鼠按体重均衡随机分为5组，分别为溶剂对照组(蒸馏水)、阳性对照度洛西汀组(20mg/kg)、化合物i1不同剂量(10、20、40mg/kg)组，各药物口服给药后1h，腹腔注射5-htp(美国sigma公司)120mg/kg，计录15min，观察后10min内小鼠甩头行为次数。
实验结果：5-htp120mg/kg可引起一定次数的甩头行为，与溶剂对照组相比，度洛西汀20mg/kg可显著增加5-htp诱导的小鼠甩头次数(p<0.05)，i1(20、40mg/kg)可显著增加5-htp诱导的小鼠甩头次数(p<0.01，p<0.05)，提示i1具有抗抑郁作用，并且可能与增强5-ht系统功能有关。结果见表4。
表4化合物ⅰ1对5-htp诱导小鼠甩头行为的影响
注：n＝10.＊p<0.05,＊＊p<0.01与溶剂对照组比较.
实施例13小鼠育亨宾毒性增强实验评价化合物i1的抗抑郁活性。
取icr小鼠按体重均衡随机分为6组，分别为溶剂对照组(蒸馏水)、阳性对照度洛西汀组(20mg/kg)、i1(5、10、20、40mg/kg)组，口服给药1h后，之后分别皮下注射育亨宾(美国sigma公司)30mg/kg，观察记录24h内各组的动物死亡数。
实验结果：溶剂对照组小鼠皮下注射育亨宾30mg/kg后24h内的死亡率为20％；度洛西汀和i1均可剂量依赖性增强育亨宾的毒性，其中度洛西汀20mg/kg组小鼠死亡率显著升高，与溶剂对照组相比有显著差异(p<0.001)。i1(5、10、20、40mg/kg)组均可显著增强育亨宾毒性，小鼠死亡率显著升高，与溶剂对照组相比有显著差异，均为p<0.001，提示i1具有抗抑郁作用，并且可能与增强ne系统功能有关。见表5。
表5ⅰ1对小鼠育亨宾毒性的影响
注：n＝10，＊＊＊p<0.001与对照组相比。
尽管本发明的具体实施方式已经得到详细的描述，本领域技术人员将会理解，根据已经公开的所有教导，可以对本发明的细节进行各种修改和替换，这些改变均在本发明的保护范围之内。本发明的全部范围由所附权利要求及其任何等同物给出。