新型噁唑烷酮‑氟喹诺酮衍生物及用途的制作方法

本发明涉及一类新的噁唑烷酮-氟喹诺酮衍生物及其药物组合物在预防或治疗感染(例如细菌感染)中的应用。本发明中的化合物是有效的抗微生物剂，能够有效抵抗多种人和动物病原体，所述病原体包括革兰氏阳性细菌(gram-positivebacteria)、革兰氏阴性细菌(gram-negativebacteria)、厌氧微生物及耐酸微生物。

背景技术：

随着抗生素的广泛应用，导致细菌对现有抗生素的敏感度减少甚至消失，产生耐药菌。目前公认对人类危害最大的耐药菌有耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(mrsa)和耐万古霉素肠球菌(vre)。在医疗机构中，这些细菌的耐药性使得目前使用的抗生素失去作用，严重威胁病人的生命安全，成为高风险的医疗问题。

除耐药菌的问题外，抗生素的滥用还会导致肠道菌群的失衡，导致抗生素相关性腹泻(aad)的发生，尤其是假膜性肠炎(pmc)严重危及生命。目前，抗生素相关性腹泻的发生率在国外达到1.8-6.9％，而国内更高，达到6.7-9.3％，正日益成为严重的医疗问题。

艰难梭菌(clostridiumdifficile)是抗生素相关性腹泻中最为重要的感染性病原，有其引起的腹泻统称为艰难梭菌相关腹泻(cdad)，约占抗生素相关腹泻的20-30％，更占致命的假膜性肠炎的90％。

本发明所公开化合物不仅对普通致病菌表现出很高的抑制活性，同时对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌和耐万古霉素肠球菌等具有耐药性的超级细菌具有出乎意外的抑制活性，更重要的是该类化合物对艰难梭菌也具有很高的抑制作用，从而对于cdad患者，尤其是院内并发感染mrsa或vre的患者具有重要的意义，提供了一种非常有效的治疗手段。

技术实现要素：

本发明是关于如式i所示的化合物或其药学上可接受的光学消旋体、立体异构体、盐、溶剂合物、水合物、前药或配方：

式i中：

n：0，1，2，3；

c是被一个或多个基团独立地取代的苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基或者哒嗪基，其中取代基团选自f、cl、br、c1-8烷基；

x是o，s，so，so2，nr3，-ch(r4)ch2-，-ch(r4)-；

y是nr5，-ch2-，-ch(r6)ch2-，-ch(r6)-；

r1是h或nh2；

r3是h，c1-8烷基；

r4是h，f，cl，br，or7，sr7，nr7r8，c1-8烷基；

r5是h，c1-8烷基；

r6是h，f，cl，br，or9，sr9，nr9r10，c1-8烷基；

r7是h，c1-8烷基；

r8是h，c1-8烷基；

r9是h，c1-8烷基；

r10是h，c1-8烷基；

式ii中：

n：0，1，2，3；

a是o，s，so，so2，nr3，-ch(r4)ch2-，-ch(r4)-；

b是o，s，so，so2，nr5，-ch(r6)ch2-，-ch(r6)-；

c是被一个或多个基团独立地取代的苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基或者哒嗪基，其中取代基团选自f、cl、br、c1-8烷基；

z是n，cr11；

r2是h或nh2；

r3是h，c1-8烷基；

r4是h，f，cl，br，or7，sr7，nr7r8，c1-8烷基；

r5是h，c1-8烷基；

r6是h，f，cl，br，or9，sr9，nr9r10，c1-8烷基；

r7是h，c1-8烷基；

r8是h，c1-8烷基；

r9是h，c1-8烷基；

r10是h，c1-8烷基；

r11是h，c1-8烷基。

式i化合物可含有一或多个立体对称中心或不对称中心，例如一或多个不对称碳原子。式i化合物因此可以立体异构体混合物的形式存在，或优选以纯立体异构体的形式存在。立体异构体混合物可以本领域内熟悉的已知方式来分离。

这里所说的碳氢部分中碳原子的数量由一个含碳原子最小个数及最大个数的前缀来命名的，例如：前缀为ca-b的烷基表示含a到b个碳原子的烷基。如c1-8表示含有1-8个碳原子的烷基。

术语“烷基”无论单独使用或组合使用，是指含1至10个碳原子且优选1至8个碳原子的饱和直链或支链烷基。烷基的代表性实例包括(但不限于)甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基及异己基。本文定义的任何烷基均可被一或多个取代基，例如f、cl、br、i、nh2、oh、sh或no2取代。

本发明所述的“药学上可接受的”是指某载体、运载物、稀释剂、辅料，和(或)所形成的盐通常在化学上或物理上与构成某药物剂型的其他成分相兼容，并在生理上相兼容。

“盐”和“可药用的盐”是指式i或ii所示的化合物或其立体异构体，或其前药的有机盐和无机盐。这些盐可以是在化合物的最后分离和纯化中直接得到的，或者是通过使用合适的有机或无机酸或碱分别与i或ii所示的化合物或其立体异构体，或其前药反应，然后分离获得盐。常用的盐包括如氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、醋酸盐、草酸盐、苯磺酸盐、棕榈酸盐、硬纸酸盐、月硅酸盐、硼酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、萘酸盐、甲磺酸盐、葡萄糖酸盐、乳糖酸盐、十二烷基磺酸盐以及其他类似盐。这些盐可能也包括与碱金属或碱土金属反应形成的盐，例如锂、钠、钾、镁或钙盐，或铵盐，或有机碱盐例如甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、乙二胺、乙醇胺、甲葡胺、三-(2-羟基乙基)胺、胆碱氢氧化物、哌啶、吗啉、赖氨酸或精氨酸的盐。其他例子详见本专利的参考文献berge，etal.，j.pharm.sci.，66，1-19(1977)。

式i或ii所示化合物的盐可以通过将式i或ii所示化合物的溶液与所需酸或碱适当进行混合而得到。这些盐可能在溶液中形成沉淀，可以通过过滤而收集，或在溶剂蒸发后回收而得到。

式i或ii的化合物可以以非溶剂化形式或者诸如水，乙醇等的可药用溶剂的溶剂化形式存在，且可预期的是本发明包括所有溶剂化和非溶剂化的形式。

“前药”是指一种作为药物前体的化合物，该化合物可在对主体给药后在体内通过一个化学或生理过程(例如，通过置于生理ph值或通过酶作用)释放活性药物。关于前药的合成与使用的讨论，参见t.higuchi和w.stella的文章：″prodrugsasnoveldeliverysystems，”vol.14oftheacssymposiumseries，andinbioreversiblecarriersindrugdesign，ed.edwardb.roche，americanpharmaceuticalassociationandpergamonpress，1987。这两篇文章的内容均被引用并入本文中。“前药”也可包括本发明化合物的代谢前体，该类前药在对主体给药时可能不具有活性，但可在体内转化为本发明的化合物。前药也可以是天然存在或者化学合成的化合物。

本发明的一种实施方式包括一组式i或ii所示的化合物，其所述化合物的结构特征在于：

式i中：

n：1；

c是被一个或多个基团独立地取代的苯基或吡啶基，其中取代基团选自f、cl、br、c1-8烷基；

x是o，s，so，so2，nr3，-ch(r4)ch2-，-ch(r4)-；

y是nr5，-ch(r6)ch2-，-ch(r6)-；

r1是h或nh2；

r3是h，c1-8烷基；

r4是h，f，cl，br，or7，sr7，nr7r8，c1-8烷基；

r5是h，c1-8烷基；

r6是h，f，cl，br，or9，sr9，nr9r10，c1-8烷基；

r7是h，c1-8烷基；

r8是h，c1-8烷基；

r9是h，c1-8烷基；

r10是h，c1-8烷基；

式ii中：

n：1；

a是o，s，so，so2，nr3，-ch(r4)ch2-，-ch(r4)-；

b是o，s，so，so2，nr5，-ch(r6)ch2-，-ch(r6)-；

c是被一个或多个基团独立地取代的苯基或吡啶基，其中取代基团选自f、cl、br、c1-8烷基；

z是n，ch；

r2是h或nh2；

r3是h，c1-8烷基；

r4是h，f，cl，br，or7，sr7，nr7r8，c1-8烷基；

r5是h，c1-8烷基；

r6是h，f，cl，br，or9，sr9，nr9r10，c1-8烷基；

r7是h，c1-8烷基；

r8是h，c1-8烷基；

r9是h，c1-8烷基；

r10是h，c1-8烷基。

本发明的一种实施方式包括一组式i或ii所示的化合物，其所述化合物的结构特征在于：

式i中：

n：1；

c是被一个或多个氟原子取代的苯基；

x是o，s，nr3，-ch(r4)-；

y是nr5，-ch(r6)ch2-，-ch(r6)-；

r1是h或nh2；

r3是h，c1-8烷基；

r4是h，c1-8烷基；

r5是h，c1-8烷基；

r6是h，c1-8烷基；

式ii中：

n：1；

a是s，nr3，-ch(r4)ch2-，-ch(r4)-；

b是s，nr5，-ch(r6)ch2-，-ch(r6)-；

c是被一个或多个氟原子取代的苯基；

z是n，ch；

r2是h或nh2；

r3是h，c1-8烷基；

r4是h，c1-8烷基；

r5是h，c1-8烷基；

r6是h，c1-8烷基。

本发明的一种实施方式包括一组式i或ii所示的化合物，其所述化合物的结构特征在于：

式i中：

n：1；

c是被一个氟原子取代的苯基；

x是o，s，nh，-ch2-；

y是nch3，-ch(ch3)-；

r1是h或nh2；

式ii中：

n：1；

a是s：

b是-ch(ch3)-；

c是被一个氟原子取代的苯基；

z是ch；

r2是h或nh2。

本发明的一种实施方式包括一组式i或ii所示的化合物，其所述化合物的结构特征在于：

式i中：

n：1；

c是被一个氟原子取代的苯基；

x是o，s，nh，-ch2-；

y是nch3，-ch(ch3)-；

r1是h；

式ii中：

n：1；

a是s；

b是-ch(ch3)-；

c是被一个氟原子取代的苯基；

z是ch；

r2是h；

本发明的一种实施方式包括一组式i或ii所示的化合物，其所述化合物的结构特征在于：

9-氟-10-(4-(2-氟-4-((r)-5-羟基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯氧基)甲基)-4-羟基-哌啶-1-基)-3-甲基-7-氧代-3，7-二氢-2h-[1，3，4]氧杂哒嗪[6，5，4-ij]喹啉-6-羧酸

8-氨基-9-氟-10-(4-(2-氟-4-((r)-5-羟基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯氧基)甲基)-4-羟基-哌啶-1-基)-3-甲基-7-氧代-3，7-二氢-2h-[1，3，4]氧杂哒嗪[6，5，4-ij]喹啉-6-羧酸

(s)-9-氟-10-(4-(2-氟-4-((r)-5-羟基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯氧基)甲基)-4-羟基-哌啶-1-基)-3-甲基-7-氧代-3，7-二氢-2h-[1，4]噁嗪[2，3，4-ij]喹啉-6-羧酸

(s)-8-氨基-9-氟-10-(4-(2-氟-4-((r)-5-羟基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯氧基)甲基)-4-羟基-哌啶-1-基)-3-甲基-7-氧代-3，7-二氢-2h-[1，4]噁嗪[2，3，4-ij]喹啉-6-羧酸

(r)-9-氟-10-(4-(2-氟-4-((r)-5-羟基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯氧基)甲基)-4-羟基-哌啶-1-基)-3-甲基-7-氧代-3，7-二氢-2h-[1，4]噁嗪[2，3，4-ij]喹啉-6-羧酸

(r)-8-氨基-9-氟-10-(4-(2-氟-4-((r)-5-羟基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯氧基)甲基)-4-羟基-哌啶-1-基)-3-甲基-7-氧代-3，7-二氢-2h-[1，4]噁嗪[2，3，4-ij]喹啉-6-羧酸

(s)-9-氟-10-(4-(2-氟-4-((r)-5-羟基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯氧基)甲基)-4-羟基-哌啶-1-基)-3-甲基-7-氧代-3，7-二氢-2h-[1，4]噻啶[2，3，4-ij]喹啉-6-羧酸

(s)-8-氨基-9-氟-10-(4-(2-氟-4-((r)-5-羟基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯氧基)甲基)-4-羟基-哌啶-1-基)-3-甲基-7-氧代-3，7-二氢-2h-[1，4]噻啶[2，3，4-ij]喹啉-6-羧酸

(r)-9-氟-10-(4-(2-氟-4-((r)-5-羟基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯氧基)甲基)-4-羟基-哌啶-1-基)-3-甲基-7-氧代-3，7-二氢-2h-[1，4]噻啶[2，3，4-ij]喹啉-6-羧酸

9-氟-10-(4-(2-氟-4-((r)-5-羟基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯氧基)甲基)-4-羟基-哌啶-1-基)-7-氧代-3，7-二氢-2h-[1，4]噻啶[2，3，4-ij]喹啉-6-羧酸

8-氨基-9-氟-10-(4-(2-氟-4-((r)-5-羟基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯氧基)甲基)-4-羟基-哌啶-1-基)-7-氧代-3，7-二氢-2h-[1，4]噻啶[2，3，4-ij]喹啉-6-羧酸

(s)-9-氟-10-(4-(2-氟-4-((r)-5-羟基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯氧基)甲基)-4-羟基-哌啶-1-基)-3-甲基-7-氧代-1，2，3，7-四氢吡啶[1，2，3-de]喹喔啉-6-羧酸

(s)-8-氨基-9-氟-10-(4-(2-氟-4-((r)-5-羟基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯氧基)甲基)-4-羟基-哌啶-1-基)-3-甲基-7-氧代-1，2，3，7-四氢吡啶[1，2，3-de]喹喔啉-6-羧酸

9-氟-10-(4-(2-氟-4-((r)-5-羟基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯氧基)甲基)-4-羟基-哌啶-1-基)-7-氧代-1，2，3，7-四氢吡啶[1，2，3-de]喹喔啉-6-羧酸

8-氨基-9-氟-10-(4-(2-氟-4-((r)-5-羟基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯氧基)甲基)-4-羟基-哌啶-1-基)-7-氧代-1，2，3，7-四氢吡啶[1，2，3-de]喹喔啉-6-羧酸

(r)-8-氨基-9-氟-10-(4-(2-氟-4-((r)-5-羟基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯氧基)甲基)-4-羟基-哌啶-1-基)-3-甲基-7-氧代-1，2，3，7-四氢吡啶[1，2，3-de]喹喔啉-6-羧酸

(s)-9-氟-10-(4-(2-氟-4-((r)-5-羟基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯氧基)甲基)-4-羟基-哌啶-1-基)-5-甲基-1-氧代-1，5，6，7-四氢吡啶[3，2，1-ij]喹啉-2-羧酸

(r)-10-氨基-9-氟-10-(4-(2-氟-4-((r)-5-羟基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯氧基)甲基)-4-羟基-哌啶-1-基)-5-甲基-1-氧代-1，5，6，7-四氢吡啶[3，2，1-ij]喹啉-2-羧酸

(s)-10-氨基-9-氟-10-(4-(2-氟-4-((r)-5-羟基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯氧基)甲基)-4-羟基-哌啶-1-基)-5-甲基-1-氧代-1，5，6，7-四氢吡啶[3，2，1-ij]喹啉-2-羧酸

(s)-9-氟-10-(4-(2-氟-4-((r)-5-羟基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯氧基)甲基)-4-羟基-哌啶-1-基)-5-甲基-1-氧代-1，5，6，7-四氢吡啶[3，2，1-ij]喹啉-2-羧酸

(r)-10-氨基-9-氟-10-(4-(2-氟-4-((r)-5-羟基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯氧基)甲基)-4-羟基-哌啶-1-基)-5-甲基-1-氧代-1，5，6，7-四氢吡啶[3，2，1-ij]喹啉-2-羧酸

6-氟-7-((4-(2-氟-4-((r)-5-羟基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯氧基)甲基)-4-羟基-哌啶-1-基)-1-甲基-4-氧代-14-二氢-[1，3]硫氮杂[3，2-a]喹啉-3-甲酸

5-氨基-6-氟-7-((4-(2-氟-4-((r)-5-羟基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯氧基)甲基)-4-羟基-哌啶-1-基)-1-甲基-4-氧代-14-二氢-[1，3]硫氮杂[3，2-a]喹啉-3-甲酸

3-氟-2-(4-((2-氟-4-((r)-5-羟基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯氧基)甲基)-4-羟基-哌啶-1-基)-8-甲基-5-氧代-5，8-二氢-[1，3]硫氮杂[3，2-a][1，8]萘啶-6-羧酸

4-氨基-3-氟-2-(4-((2-氟-4-((r)-5-羟基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯氧基)甲基)-4-羟基-哌啶-1-基)-8-甲基-5-氧代-5，8-二氢-[1，3]硫氮杂[3，2-a][1，8]萘啶-6-羧酸

(s)-8-(4-((2，3-二氟-4-((r)-5-羟基甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)-苯氧基)甲基)-4-羟基哌啶-1-基)-9-氟-5-甲基-1-氧代-1，5，6，7-四氢吡啶[3，2，1-ij]喹啉-2-羧酸

(s)-8-(4-((2，5-二氟-4-((r)-5-羟基甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)-苯氧基)甲基)-4-羟基哌啶-1-基)-9-氟-5-甲基-1-氧代-1，5，6，7-四氢吡啶[3，2，1-ij]喹啉-2-羧酸

(s)-8-(4-((2，6-二氟-4-((r)-5-羟基甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)-苯氧基)甲基)-4-羟基哌啶-1-基)-9-氟-5-甲基-1-氧代-1，5，6，7-四氢吡啶[3，2，1-ij]喹啉-2-羧酸

(s)-8-(4-((3，5-二氟-4-((r)-5-羟基甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)-苯氧基)甲基)-4-羟基哌啶-1-基)-9-氟-5-甲基-1-氧代-1，5，6，7-四氢吡啶[3，2，1-ij]喹啉-2-羧酸

(s)-8-(4-((2，3，6-三氟-4-((r)-5-羟基甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)-苯氧基)甲基)-4-羟基哌啶-1-基)-9-氟-5-甲基-1-氧代-1，5，6，7-四氢吡啶[3，2，1-ij]喹啉-2-羧酸

(s)-8-(4-((2，3，5-三氟-4-((r)-5-羟基甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)-苯氧基)甲基)-4-羟基哌啶-1-基)-9-氟-5-甲基-1-氧代-1，5，6，7-四氢吡啶[3，2，1-ij]喹啉-2-羧酸

(s)-8-(4-(((4，5-二氟-6-((r)-5-羟基甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)-吡啶-3-基)氧基)甲基)-4-羟基哌啶-1-基)-9-氟-5-甲基-1-氧代-1，5，6，7-四氢吡啶[3，2，1-ij]喹啉-2-羧酸

(s)-8-(4-(((3，4-二氟-5-((r)-5-羟基甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)-吡啶-2-基)氧基)甲基)-4-羟基哌啶-1-基)-9-氟-5-甲基-1-氧代-1，5，6，7-四氢吡啶[3，2，1-ij]喹啉-2-羧酸

(s)-9-氟-8-(4-(((2，3，5-三氟-6-((r)-5-羟基甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)-吡啶-3-基)氧基)甲基)-4-羟基哌啶-1-基)-5-甲基-1-氧代-1，5，6，7-四氢吡啶[3，2，1-ij]喹啉-2-羧酸

(s)-9-氟-8-(4-(((3，4，6-三氟-5-((r)-5-羟基甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)-吡啶-2-基)氧基)甲基)-4-羟基哌啶-1-基)-5-甲基-1-氧代-1，5，6，7-四氢吡啶[3，2，1-ij]喹啉-2-羧酸

(s)-8-(4-(((2，5-二氟-6-((r)-5-羟基甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)-吡啶-3-基)氧基)甲基)-4-羟基哌啶-1-基)-9-氟-5-甲基-1-氧代-1，5，6，7-四氢吡啶[3，2，1-ij]喹啉-2-羧酸

(s)-8-(4-(((3，6-二氟-5-((r)-5-羟基甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)-吡啶-2-基)氧基)甲基)-4-羟基哌啶-1-基)-9-氟-5-甲基-1-氧代-1，5，6，7-四氢吡啶[3，2，1-ij]喹啉-2-羧酸

(s)-8-(4-(((2，4-二氟-6-((r)-5-羟基甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)-吡啶-3-基)氧基)甲基)-4-羟基哌啶-1-基)-9-氟-5-甲基-1-氧代-1，5，6，7-四氢吡啶[3，2，1-ij]喹啉-2-羧酸

(s)-8-(4-(((4，6-二氟-5-((r)-5-羟基甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)-吡啶-2-基)氧基)甲基)-4-羟基哌啶-1-基)-9-氟-5-甲基-1-氧代-1，5，6，7-四氢吡啶[3，2，1-ij]喹啉-2-羧酸

7-(4-((2，3-二氟-4-((r)-5-羟基甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)苯氧基)甲基)-4-羟基哌啶-1-基)-6-氟-1-甲基-4-氧代-14-二氢-[1，3]硫氮杂[3，2-a]喹啉-3-羧酸

7-(4-((2，5-二氟-4-((r)-5-羟基甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)苯氧基)甲基)-4-羟基哌啶-1-基)-6-氟-1-甲基-4-氧代-14-二氢-[1，3]硫氮杂[3，2-a]喹啉-3-羧酸

7-(4-((3，5-二氟-4-((r)-5-羟基甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)苯氧基)甲基)-4-羟基哌啶-1-基)-6-氟-1-甲基-4-氧代-14-二氢-[1，3]硫氮杂[3，2-a]喹啉-3-羧酸

7-(4-((2，6-二氟-4-((r)-5-羟基甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)苯氧基)甲基)-4-羟基哌啶-1-基)-6-氟-1-甲基-4-氧代-14-二氢-[1，3]硫氮杂[3，2-a]喹啉-3-羧酸

6-氟-7-(4-((2，3，5-三氟-4-((r)-5-羟基甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)苯氧基)甲基)-4-羟基哌啶-1-基)-1-甲基-4-氧代-14-二氢-[1，3]硫氮杂[3，2-a]喹啉-3-羧酸

6-氟-7-(4-((2，3，6-三氟-4-((r)-5-羟基甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)苯氧基)甲基)-4-羟基哌啶-1-基)-1-甲基-4-氧代-14-二氢-[1，3]硫氮杂[3，2-a]喹啉-3-羧酸

7-(4-(((4，5-二氟-6-((r)-5-羟基甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)吡啶-3-基)氧基)甲基)-4-羟基哌啶-1-基)-6-氟-1-甲基-4-氧代-14-二氢-[1，3]硫氮杂[3，2-a]喹啉-3-羧酸

7-(4-(((3，4-二氟-5-((r)-5-羟基甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)吡啶-2-基)氧基)甲基)-4-羟基哌啶-1-基)-6-氟-1-甲基-4-氧代-14-二氢-[1，3]硫氮杂[3，2-a]喹啉-3-羧酸

7-(4-(((2，5-二氟-6-((r)-5-羟基甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)吡啶-3-基)氧基)甲基)-4-羟基哌啶-1-基)-6-氟-1-甲基-4-氧代-14-二氢-[1，3]硫氮杂[3，2-a]喹啉-3-羧酸

7-(4-(((3，6-二氟-5-((r)-5-羟基甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)吡啶-2-基)氧基)甲基)-4-羟基哌啶-1-基)-6-氟-1-甲基-4-氧代-14-二氢-[1，3]硫氮杂[3，2-a]喹啉-3-羧酸

7-(4-(((4，6-二氟-5-((r)-5-羟基甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)吡啶-2-基)氧基)甲基)-4-羟基哌啶-1-基)-6-氟-1-甲基-4-氧代-14-二氢-[1，3]硫氮杂[3，2-a]喹啉-3-羧酸

7-(4-(((2，4-二氟-6-((r)-5-羟基甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)吡啶-3-基)氧基)甲基)-4-羟基哌啶-1-基)-6-氟-1-甲基-4-氧代-14-二氢-[1，3]硫氮杂[3，2-a]喹啉-3-羧酸

6-氟-7-(4-(((3，4，6-三氟-5-((r)-5-羟基甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)吡啶-2-基)氧基)甲基)-4-羟基哌啶-1-基)-1-甲基-4-氧代-14-二氢-[1，3]硫氮杂[3，2-a]喹啉-3-羧酸

6-氟-7-(4-(((2，4，5-三氟-6-((r)-5-羟基甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)吡啶-2-基)氧基)甲基)-4-羟基哌啶-1-基)-1-甲基-4-氧代-14-二氢-[1，3]硫氮杂[3，2-a]喹啉-3-羧酸

5-氨基-7-(4-((2，5-二氟-4-((r)-5-羟基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯氧基)甲基)-4-羟基哌啶-1-基)-6-氟-1-甲基-4-氧代-14-二氢-[1，3]硫氮杂[3，2-a]喹啉-3-羧酸

5-氨基-7-(4-((2，6-二氟-4-((r)-5-羟基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯氧基)甲基)-4-羟基哌啶-1-基)-6-氟-1-甲基-4-氧代-14-二氢-[1，3]硫氮杂[3，2-a]喹啉-3-羧酸

5-氨基-7-(4-((3，5-二氟-4-((r)-5-羟基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯氧基)甲基)-4-羟基哌啶-1-基)-6-氟-1-甲基-4-氧代-14-二氢-[1，3]硫氮杂[3，2-a]喹啉-3-羧酸

5-氨基-6-氟-7-(4-羟基-4-((2，3，5-三氟-4-((r)-5-羟基甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)-苯氧基)甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-4-氧代-14-二氢-[1，3]硫氮杂[3，2-a]喹啉-3-羧酸

5-氨基-6-氟-7-(4-羟基-4-((2，3，6-三氟-4-((r)-5-羟基甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)-苯氧基)甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-4-氧代-14-二氢-[1，3]硫氮杂[3，2-a]喹啉-3-羧酸

本发明的一种实施方式包括一组式i所示的化合物，其所述化合物的结构特征在于：

9-氟-10-(4-(2-氟-4-((r)-5-羟基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯氧基)甲基)-4-羟基-哌啶-1-基)-3-甲基-7-氧代-3，7-二氢-2h-[1，3，4]氧杂哒嗪[6，5，4-ij]喹啉-6-羧酸

(s)-9-氟-10-(4-(2-氟-4-((r)-5-羟基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯氧基)甲基)-4-羟基-哌啶-1-基)-3-甲基-7-氧代-3，7-二氢-2h-[1，4]噁嗪[2，3，4-ij]喹啉-6-羧酸

(s)-8-氨基-9-氟-10-(4-(2-氟-4-((r)-5-羟基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯氧基)甲基)-4-羟基-哌啶-1-基)-3-甲基-7-氧代-3，7-二氢-2h-[1，4]噁嗪[2，3，4-ij]喹啉-6-羧酸

(s)-9-氟-10-(4-(2-氟-4-((r)-5-羟基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯氧基)甲基)-4-羟基-哌啶-1-基)-5-甲基-1-氧代-1，5，6，7-四氢吡啶[3，2，1-ij]喹啉-2-羧酸

6-氟-7-((4-(2-氟-4-((r)-5-羟基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯氧基)甲基)-4-羟基-哌啶-1-基)-1-甲基-4-氧代-14-二氢-[1，3]硫氮杂[3，2-a]喹啉-3-甲酸

本发明的一种实施方式包括一组式i或ii所示的化合物，其所述化合物的结构特征在于：

(s)-9-氟-10-(4-(2-氟-4-((r)-5-羟基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯氧基)甲基)-4-羟基-哌啶-1-基)-5-甲基-1-氧代-1，5，6，7-四氢吡啶[3，2，1-ij]喹啉-2-羧酸

6-氟-7-((4-(2-氟-4-((r)-5-羟基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯氧基)甲基)-4-羟基-哌啶-1-基)-1-甲基-4-氧代-14-二氢-[1，3]硫氮杂[3，2-a]喹啉-3-甲酸

本发明还包括式i或ii所示的化合物或其药学上可接受的光学消旋体、立体异构体、盐、溶剂合物、水合物、前药或配方在治疗及预防人类或动物疾病方面的应用。

“治疗”提及疾病时意指治愈患者或是动物的该疾病，或者尽管此动物或患者受该疾病影响，但该疾病的部分或全部症状减轻或消除。

“预防”提及疾病时意指患者或动物不会发生该疾病，或者尽管此动物或患者受该疾病影响，但该疾病的部分或全部症状减轻或不存在。

“动物”包括犬科、猫科、马科、牛科、猪科等，如狗、猫、马、牛、猪等。

本发明还包括式i或ii所示的化合物或其药学上可接受的光学消旋体、立体异构体、盐、溶剂合物、水合物、前药或配方在治疗及预防细菌感染导致的人类或动物疾病方面的应用。

本发明还包括式i或ii所示的化合物或其药学上可接受的光学消旋体、立体异构体、盐、溶剂合物、水合物、前药或配方在治疗及预防脑部、心脏、呼吸道、皮肤、肺部、胃肠道、眼部、耳部、乳腺、泌尿道部位细菌感染导致的人类或动物的疾病方面的应用。

本发明还包括式i或ii所示的化合物或其药学上可接受的光学消旋体、立体异构体、盐、溶剂合物、水合物、前药或配方在治疗及预防皮肤、胃肠道、乳腺、泌尿道部位细菌感染导致的人类或动物的疾病方面的应用。

本发明还包括式i或ii所示的化合物或其药学上可接受的光学消旋体、立体异构体、盐、溶剂合物、水合物、前药或配方在治疗及预防胃肠道部位细菌感染导致的人类或动物的疾病方面的应用。

本发明还包括式i或ii所示的化合物或其药学上可接受的光学消旋体、立体异构体、盐、溶剂合物、水合物、前药或配方所预防及治疗的感染细菌优选但绝不限于：葡萄球菌、链球菌、肠球菌、多形杆菌spp.、梭状芽胞杆菌spp.、难辨梭菌、产气荚膜梭菌、结核分枝杆菌、鸟结核分歧杆菌或结核分歧杆菌。

本发明还包括式i或ii所示的化合物或其药学上可接受的光学消旋体、立体异构体、盐、溶剂合物、水合物、前药或配方所预防及治疗的感染细菌优选但绝不限于：葡萄球菌、链球菌、肠球菌、多形杆菌spp.、梭状芽胞杆菌spp.、难辨梭菌、产气荚膜梭菌。

本发明包括一种药物组合物，其含有有效剂量的式i或ii所示的化合物或其药学上可接受的光学消旋体、立体异构体、盐、溶剂合物、水合物、前药，和一个或多个可药用辅料。

本发明包括的药物组合物的给药途径：口服、非肠道或局部给药。

缩写：

以下缩写使用于整个说明书及实施例中：

cfu：菌落形成单位

dcm：二氯甲烷

dmso：二甲基亚砜

ea：乙酸乙酯

eq.：当量

meoh：甲醇

mic：最小抑制浓度

mrsa：耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌

pe：石油醚

ph：氢离子浓度指数

tea：三乙胺

thf：四氢呋喃

vre：耐万古霉素的肠球菌

式i所示的化合物可以通过以下途径获得：

途径1：

或：

根据途径1，选择惰性的极性溶剂将化合物s1与s2(或s4)溶解，然后加入无机碱或有机碱，加热到100-120摄氏度进行亲核取代反应，反应过夜后，通过薄层色谱或高效液相色谱-质谱联用确定大部分反应物已经转化为产物s3或s5后，停止反应，使用无机酸溶液中和至ph＝6，析出固体，经过过滤后，收集固体，经过柱层析或重结晶后得到最终产物s3。溶剂应该在反应条件下是稳定的不参与反应的，并且应该可以完全溶解s1和s2(或s4)，优选溶剂为dmso。

如果r12是氢原子，则s3或s5为终产物i或ii。

如果r12是乙基，则需要将s3或s5溶解在极性溶剂甲醇和四氢呋喃混合溶剂中，加入无极碱氢氧化锂，加热下进行水解反应，当所有酯都水解为酸后，停止反应，加入无机酸溶液中和到ph＝6，析出固体，过滤，收集固体，经过柱层析或重结晶后，得到最终产物i或ii

途径2：

在部分实施例中s1与s2的亲核取代产率不高，因此s2与三醋酸硼反应形成s6可以提高产率(s6制备方法如chem.pharm.bull.(1996)，44(4)，642-645所述)。s1与s6溶于dmf(n，n-二甲基甲酰胺)中，加热至50摄氏度反应12小时，反应液冷至室温后倾倒到冰水中，析出固体，过滤，将所得的固体加入到氢氧化钠在水和乙腈的混合溶液中，搅拌至澄清，滴加稀盐酸至ph＝1，析出固体，过滤，收集固体，通过柱层析分离纯化得到最终的化合物i。

图1是合成化合物i的化学结构式。

图2是合成化合物ii的化学结构式。

图3是合成化合物式i的一种路径图。

图4是合成化合物式ii的一种路径图。

图5是合成化合物式i的另一种路径图。

本发明具体实施方式阐述于以下实施例中，这些实施例用来更详细的阐释本发明而不以任何方式限制其范围。

表1.实施例1-4的结构式及命名

实施例1-4由途径1合成而来，具体实验细节如下：

实施例1：9-氟-10-(4-(2-氟-4-((r)-5-羟基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯氧基甲基)-4-羟基-哌啶-1-基)-3-甲基-7-氧代-3，7-二氢-2h-[1，3，4]氧杂哒嗪[6，5，4-ij]喹啉-6-羧酸

将(r)-3-[3-氟-4-(4-羟基-哌啶-4-基甲氧基)-苯基]-5-羟甲基-噁唑烷-2-酮和9-氟-3-甲基-7-氧代-3，7-二氢-2h-[1，3，4]氧杂哒嗪[6，5，4]喹啉-6-羧酸(1eq.)依次加入到dmso中，再加入tea(5eq.)，反应体系在120℃下反应20小时。溶液冷却至室温并用50％硫酸将其酸碱度调至ph＜6，过滤，浓缩滤液，pe∶ea＝2∶1重结晶得目标产物淡白色固体(516mg，30％)。

¹hnmr(400mhz，dmso-d6，ppm)δ15.11(s，1h)，8.76(s，1h)，7.66-7.53(m，2h)，7.21(dd，j＝14.4，5.2hz，2h)，5.32(s，2h)，5.22(s，1h)，4.82(s，1h)，4.71-4.66(m，1h)，4.05(t，j＝8.8hz，1h)，3.88(s，2h)，3.83-3.77(m，1h)，3.67(d，j＝12.8hz，1h)，3.57-3.50(m，3h)，3.23(s，2h)，3.02(s，3h)，1.88(t，j＝11.0hz，2h)，1.65(d，j＝12.8hz，2h).

esi-ms(m/z)：602.9[m+h]+.

实施例2：(s)-9-氟-10-(4-(2-氟-4-((r)-5-羟基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯氧基甲基)-4-羟基-哌啶-1-基)-3-甲基-7-氧代-3，7-二氢-2h-[1，4]噁嗪[2，3，4-ij]喹啉-6-羧酸

按照实施例1中所述方法由(r)-3-[3-氟-4-(4-羟基-哌啶-4-基甲氧基)-苯基]-5-羟甲基-噁唑烷-2-酮与(s)-9-氟-3-甲基-7-氧代-3，7-二氢-2h-[1，4]噁嗪[2，3，4-ij]-喹啉-6-羧酸(1eq.)反应得淡白色固体(600mg，56％)。

¹hnmr(400mhz，dmso-d6，ppm)δ15.26(s，1h)，8.96(s，1h)，7.58(d，j＝12.4hz，2h)，7.27-7.18(m，2h)，5.22(t，j＝5.6hz，1h)，4.97-4.86(m，1h)，4.79(s，1h)，4.72-4.65(m，1h)，4.59(d，j＝10.8hz，1h)，4.39(s，1h)，4.05(t，j＝9.0hz，1h)，3.88(s，2h)，3.80(dd，j＝8.8，6.4hz，1h)，3.72-3.62(m，1h)，3.58-3.46(m，3h)，3.24(d，j＝11.6hz，2h)，1.96-1.79(m，2h)，1.64(d，j＝12.8hz，2h)，1.45(d，j＝6.8hz，3h).

esi-ms(m/z)：602.0[m+h]⁺.

实施例3：(s)-8-氨基-9-氟-10-(4-(2-氟-4-((r)-5-羟基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯氧基甲基)-4-羟基-哌啶-1-基)-3-甲基-7-氧代-3，7-二氢-2h-[1，4]噁嗪[2，3，4-ij]喹啉-6-羧酸

按照实施例1中所述方法由(r)-3-[3-氟-4-(4-羟基-哌啶-4-基甲氧基)-苯基]-5-羟甲基-噁唑烷-2-酮(1.1eq.)和3.2(500mg，1.69mmol，1eq.)依次加入到dmso中，再加入tea(1.09g，8.45mmol，5eq.)，反应体系在120℃下反应20小时。溶液冷却至室温并用50％硫酸将其酸碱度调至ph＜6，过滤浓缩滤液，加入饱和食盐水(100ml)，水相用ea(200ml×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥。浓缩有机相，粗产品用pe∶ea＝2∶1重结晶纯化得黄色固体(700mg，83％)。

¹hnmr(400mhz，dmso-d6，ppm)δ15.09(s，1h)，8.68(s，1h)，7.59(d，j＝14.4hz，1h)，7.29-7.12(m，2h)，6.91(s，2h)，5.23(s，1h)，4.82-4.61(m，3h)，4.38(d，j＝11.2hz，1h)，4.16-3.99(m，2h)，3.87(s，2h)，3.83-3.76(m，1h)，3.67(d，j＝11.2hz，1h)，3.55(d，j＝14.4hz，1h)，3.50-3.42(m，2h)，3.24(s，2h)，1.93-1.75(m，2h)，1.63(d，j＝12.0hz，2h)，1.38(d，j＝6.4hz，3h).

esi-ms(m/z)：617.0[m+h]⁺.

实施例4：6-氟-7-((4-(2-氟-4-((r)-5-羟基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯氧基甲基)-4-羟基-哌啶-1-基)-1-甲基-4-氧代-14-二氢-[1，3]硫氮杂[3，2-a]喹啉-3-甲酸

步骤1：6-氟-7-((4-(2-氟-4-((r)-5-羟基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯氧基甲基)-4-羟基-哌啶-1-基)-1-甲基-4-氧代-14-二氢-[1，3]硫氮杂[3，2-a]喹啉-3-甲酸乙酯

将6，7-二氟-1-甲基-4-氧代-14-二氢-[1，3]硫氮杂[3，2-a]喹啉-3-甲酸乙酯(1.2g，3.86mmol，1eq.)和(r)-3-[3-氟-4-(4-羟基-哌啶-4-基甲氧基)-苯基]-5-羟甲基-噁唑烷-2-酮(1.44g，4.24mmol，1.1eq.)和tea(1.97g，19.29mmol，5eq.)，依次加入到dmso(20ml)中搅拌加热至100℃反应20小时，反应液冷却至常温，用50％硫酸调节ph＜6后析出大量固体，过滤，所得固体用硅胶柱层析(dcm∶meoh＝20∶1)纯化，得白色固体(1.58g，65％).

¹hnmr(400mhz，dmso-d6，ppm)δ10.28(s，1h)，7.68(d，j＝13.6hz，1h)，7.58(d，j＝14.4hz，1h)，7.22(d，j＝5.2hz，2h)，6.85(d，j＝7.2hz，1h)，6.19(q，j＝6.4hz，1h)，5.27(t，j＝5.6hz，1h)，4.88(s，1h)，4.73-4.66(m，1h)，4.17(q，j＝7.2hz，2h)，4.05(t，j＝8.8hz，1h)，3.89(s，2h)，3.84-3.77(m，1h)，3.70-3.62(m，1h)，3.55(dd，j＝10.8，6.4hz，1h)，3.42(d，j＝10.4hz，2h)，3.20(dd，j＝24.4，12.4hz，2h)，3.05(dd，j＝14.4，6.8hz，4h)，2.04(d，j＝6.4hz，3h)，1.89(t，j＝10.6hz，2h)，1.70(d，j＝12.4hz，2h)，1.26(d，j＝7.2hz，3h).

步骤2：6-氟-7-((4-(2-氟-4-((r)-5-羟基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯氧基甲基)-4-羟基-哌啶-1-基)-1-甲基-4-氧代-14-二氢-[1，3]硫氮杂[3，2-a]喹啉-3-甲酸

将步骤1所得白色固体(1.58g，2.5mmol，1eq.)溶于甲醇(20ml)和thf(20ml)的混合溶液中，小心缓慢加入2mlioh水溶液(20ml)。混合物在室温下搅拌反应2小时。用50％硫酸调节其ph＜6后，过滤得固体产物。固体粗品用硅胶柱层析(dcm∶meoh＝20∶1)分离得淡白色固体产物(380mg，25％)。

¹hnmr(400mhz，dmso-d6，ppm)δ14.70(s，1h)，7.79(d，j＝13.6hz，1h)，7.58(d，j＝14.4hz，1h)，7.27-7.17(m，2h)，6.96(d，j＝6.4hz，1h)，6.40(s，1h)，5.23(t，j＝5.6hz，1h)，4.90(s，1h)，4.68(dd，j＝8.8，5.4hz，1h)，4.04(t，j＝8.8hz，1h)，3.90(s，2h)，3.82-3.75(m，1h)，3.71-3.62(m，1h)，3.57-3.50(m，3h)，3.29-3.23(m，2h)，2.11(d，j＝5.6hz，3h)，1.90(t，j＝10.8hz，2h)，1.71(d，j＝12.8hz，2h).

esi-ms(m/z)：604.1[m+h]⁺.

表2.实施例5的结构式及命名

实施例5由途径2合成，具体实验细节如下：

实施例5：(s)-9-氟-8-(4-(2-氟-4-((r)-5-羟基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯氧基甲基)-4-羟基-哌啶-1-基)-5-甲基-1-氧代-1，5，6，7-四氢吡啶[3，2，1-ij]喹啉-2-甲酸

将(s)-8，9-二氟-5-甲基-1-氧代-1，5，6，7-四氢吡啶[3，2，1-ij]喹啉-2-甲酸二乙酸硼复合物(2.5g，5.5mmol)，(r)-3-[3-氟-4-(4-羟基-哌啶-4-基甲氧基)-苯基]-5-羟甲基-噁唑烷-2-酮(3.18g，9.35mmol)和tea(1.89g，18.7mmol)混入dmf(30ml)溶液中50℃搅拌12小时.反应液冷却至常温后倾入冰水(300ml)中过滤得固体。经粗略干燥后，将所得产物加入到3.5％(w/w)氢氧化钠水溶液(25ml)和乙腈(10ml)的混合溶液中。将混合物在常温下进行搅拌直至变为澄清溶液。向此溶液中加入浓盐酸直到ph＝1，过滤得固体，硅胶柱分离(3％meohindcm)得淡黄色固体(270mg，6％).

¹hnmr(400mhz，dmso-d6，ppm)δ8.97(s，1h)，7.88(d，j＝12.8hz，1h)，7.59(d，j＝12.0hz，1h)，7.28-7.21(m，2h)，5.22(s，1h)，4.89(s，1h)，4.81(s，1h)，4.69(s，1h)，4.05(t，j＝9.2hz，1h)，3.91(s，2h)，3.82-3.78(m，1h)，3.67(d，j＝12.8hz，2h)，3.55(d，j＝10.4hz，1h)，3.18-2.91(m，5h)，2.17-2.05(m，2h)，2.00-1.94(m，1h)，1.88-1.75(m，1h)，1.68(t，j＝13.6hz，2h)，1.42(d，j＝6.8hz，3h).

esi-ms(m/z)：600.2[m+h]⁺.

实施例1-5的最小抑制浓度：

实施例的最小抑制浓度(mic)测试采用标准肉汤二倍稀释法。抗菌药物测定浓度范围256-0.002mg/l。被试菌液终浓度约为5×10⁵cfu/ml。

所测试的菌株包括：

1)标准质控菌株6株：

金黄色葡萄球菌atcc29213，

肺炎链球菌atcc49619，

粪肠球菌atcc29212，

埃希菌atcc25922，

流感嗜血杆菌atcc49247。

2)临床分离菌3株：

甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌(mrsa)1株，

左氧氟沙星耐药无乳链球菌1株，

万古霉素耐药屎肠球菌1株。

实验结果：本发明所公开实施例对标准菌株以及耐药菌株的mic均远远优于目前临床使用的超级抗生素利奈唑胺(linezolid)，所有实施例的mic均接近或优于咔达唑胺(cadazolid)，其中实施例4和5对左氧氟沙星耐药无乳链球菌的抑制活性为咔达唑胺的4倍，实施例5除对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌和耐万古霉素肠球菌的抑制活性与咔达唑胺相当外，对其他测试菌的抑制活性均优于咔达唑胺，尤其对普通金黄色葡萄球菌的抑制活性是咔达唑胺的30倍。

表3.实施例1-5的最小抑制浓度(mg/l)