本发明是2010年6月29日提交的发明名称为“制备5-左旋-氨甲基-3-芳基-2-恶唑烷酮类的方法”的中国专利申请201010212502.2的分案申请。
本发明涉及一种制备5-左旋-氨甲基-3-芳基-2-恶唑烷酮类(5(s)-aminomethyl-3-aryl-2-oxazolidinone)的方法。
背景技术：
5-左旋-氨甲基-3-芳基-2-恶唑烷酮类(5(s)-aminomethyl-3-aryl-2-oxazolidinones)(a)衍生物已成功应用于抗感染药物及心血管药物抗凝血剂方面，特别是已上市抗感染药利奈唑烷(linezoid)及口服用凝血剂利伐沙班(rivaroxaban)等。
有关此类5-左旋-氨甲基-3-芳基-2-恶唑烷酮类(a)的合成方法
主要以5-羟甲基取代恶唑烷酮类(5-hydroxymethylsubstitutedoxazolidinones)转换成5-左旋-氨甲基-3-芳基-2-恶唑烷酮类(a)如wo2007/064818；wo95/07271；us5688792(1997)；j.med.chem.39,673(1996)等，均利用n-buli在-78℃下进行反应，不适合应用于工业界生产，而wo01/47919a1在反应操作上及成本考量上亦有些缺点须改进。
另外在制备高光学纯度的5-左旋-氨甲基-3-芳基-2-恶唑烷酮类(a)将取决于左旋环氧丙基邻苯二甲酰亚胺((s)-glycidylphthalimide)(i)的制备方法，
因此高光学纯度左旋环氧丙基邻苯二甲酰亚胺(i)成为制备高光学纯度5-左旋-氨甲基-3-芳基-2-恶唑烷酮类(a)的重要关键步骤。有关化合物左旋环氧丙基邻苯二甲酰亚胺(i)的制备方法已揭示于2004年ep1403267a1，此方法则是利用邻苯二甲酰亚胺钾(potassiumphthalimide)/(phch2)me3ncl/外消旋的环氧氯丙烷(racemicepichlorohydrin)或右旋环氧氯丙烷((r)-epichlorohydrin)或左旋环氧氯丙烷((s)-epichlorohydrin)在溶剂中反应可制得外消旋式左旋环氧丙基邻苯二甲酰亚胺(i)或具(r)或(s)光旋活性的左旋环氧丙基邻苯二甲酰亚胺(i)，此法缺点在于反应时间太长(至少需要一天以上)且温度不适宜过高，否则将影响到光学纯度。基于以上文献的分析，我们已开发出更具竞争性制备左旋环氧丙基邻苯二甲酰亚胺(i)的方法。
高光学纯度的左旋环氧丙基邻苯二甲酰亚胺(i)与芳香胺基行缩合反应可得右旋型式((r)-form)的中间体(ii)，
最后经由乙酸肼(h2nnh2)或甲胺(ch3nh2)进行胺解反应可制得5-左旋-氨甲基-3-芳基-2-恶唑烷酮类(a)，有关此类右旋型式的中间体(ii)的合成方法相关文献已揭示于us6107519(2000)图(i)及图(j)；wo2006/008754a1；us2006/0247435a1；wo2005/099353a2及wo01/47919a1.基于以上分析，本发明可发展出一符合工业界生产5-左旋-氨甲基-3-芳基-2-恶唑烷酮类(a)衍生物的制程。
技术实现要素：
本发明提出一种制备高光学纯度5-左旋-氨甲基-3-芳基-2-恶唑烷酮类(5(s)-aminomethyl-3-aryl-2-oxazolidinones)(a)的方法，制法如下所示：
以左旋环氧氯丙烷((s)-epichlorohydrin)为起始原料，由邻苯二甲酰亚胺钾(potassiumphthalimide)在相转移催化剂存在下可制得高光学纯度化合物(光学纯度为88～98.3％ee)左旋环氧丙基邻苯二甲酰亚胺((s)-glycidylphthalimide)(i)，然后与芳香胺基行缩合反应可得右旋型式中间体(ii)，利用碳酸烷酯物质(r2co3)行合环反应可得左旋型式中间体(iii)，最后加40％甲胺(ch3nh2)进行胺解反应可得到所预期产物5-左旋-氨甲基-3-芳基-2-恶唑烷酮类(a)，所得到高光学纯度的5-左旋-氨甲基-3-芳基-2-恶唑烷酮类(a)，经由酰化反应可制得医药产品利奈唑烷(linezoid)或利伐沙班(rivaroxaban)等。
有关左旋环氧丙基邻苯二甲酰亚胺的制备方法，其光学纯度将会影响到5-左旋-氨甲基-3-芳基-2-恶唑烷酮类(a)的光学纯度，进而影响医药产品的品质，因此左旋环氧丙基邻苯二甲酰亚胺(i)的制备尤其重要，本发明由左旋环氧氯丙烷((s)epichlorohydrin)与邻苯二甲酰亚胺钾(potassiumphthalimide)在不同的相转移催化剂(phasetransfercatalyst)中反应(见表)，尤其在苄基三甲基氯化铵(btac)、苄基三苯基膦氯化物(btpc)及苄基三苯基溴化磷(btpb)有不错的光学纯度，所使用的溶剂为c1～c4醇类或不使用溶剂反应，温度范围在0～100℃，特别在0～50℃，温度愈低，反应时间愈长。在一较佳实施例中，左旋环氧氯丙烷为试剂亦为溶剂，不使用其他溶剂反应。在另一较佳实施例中，所述催化剂为苄基三苯基膦氯化物或苄基三苯基溴化磷的含磷化合物时，产物光学纯度高且反应时间短。(s)-glycidylphthalimide的制备
化合物左旋环氧丙基邻苯二甲酰亚胺(i)与芳香胺(arnh2)进行缩合反应，所使用溶剂为c1～c6醇类或c1～c6醇类：水(h2o)＝1～10：10～1反应温度为0～100℃，最适合温度为25～80℃，芳香胺为苯环上带有-卤素及带有-取代胺基，取代胺基为4-吗啉基(4-morpholinyl)、4-羟乙酰基哌嗪基(4-hydroxyacetylpiperazinyl)、3-氧-4-吗啉基(3-oxo-4-morpholinyl)、5或6员环杂环基等。
开环后所得右旋型式中间体(ii)，在碳酸烷酯物质(r2co3)/碱或碳酸烷酯物质/碱/相转移催化剂反应在不含溶剂下反应，可得合环产物左旋型式恶唑烷酮类(oxazolidinone)化合物(iii)，其中环化剂为碳酸烷酯物质(r2co3)，r为甲基，乙基；碱为有机碱或无机弱碱，有机碱为三乙胺(et3n)、吡啶(py)或二甲胺基丙基(dmap)等，无机碱为碳酸钾(k2co3)、碳酸氢钾(khco3)、碳酸钠(na2co3)或碳酸氢钠(nahco3)等，另外所加的相转移催化剂将可使环化速率增加，缩短反应时间，所加入的相转移催化剂为苄基三甲基氯化铵(btac)、苄基三甲基溴化铵(btab)、四丁基三溴化铵(tbab)、苄基三苯基膦氯化物(btpc)、苄基三苯基溴化磷(btpb)或聚乙二醇单甲醚(pegm)，分子量(m)为200～600etc.，进行合环反应的温度范围为80～200℃，反应时间为1～50小时。在一较佳实施例中，碳酸烷酯物质为碳酸二乙酯。
化合物左旋型式中间体(iii)经由胺解反应后可制得一级胺的5-左旋-氨甲基-3-芳基-2-恶唑烷酮类(a)，胺解反应条件为以乙酸肼(h2nnh2)或40％甲胺(ch3nh2)在醇类(c1～c4)中进行反应温度为25～100℃，反应时间为1～24小时。5-左旋-氨甲基-3-芳基-2-恶唑烷酮类(a)可进一步利用盐酸或硫酸处理可制得5-左旋-氨甲基-3-芳基-2-恶唑烷酮类(a)盐酸盐或5-左旋-氨甲基-3-芳基-2-恶唑烷酮类(a)硫酸盐，胺解产率约70～90％。
5-左旋-氨甲基-3-芳基-2-恶唑烷酮类(a)、5-左旋-氨甲基-3-芳基-2-恶唑烷酮类(a)盐酸盐或5-左旋-氨甲基-3-芳基-2-恶唑烷酮类(a)硫酸盐在有机溶剂中加入碱及酰氯化物行酰化反应，可精制得医药产品原料，酰化反应所使用的酰氯化物有乙酸酐((ch3co)2o)、杂环酰氯化物等；所使用的有机溶剂为四氢呋喃(thf)、乙酸乙酯、乙腈、二氯甲烷或甲苯及二氧甲烷之组合，所使用的碱为三乙胺(et3n)、吡啶或二甲胺基丙基(dmap)等，反应温度为0～100℃，反应时间为1～10小时。
综上所述本发明的5-左旋-氨甲基-3-芳基-2-恶唑烷酮类改良式的合成方法，具有高总产率，低成本的优势，且所有中间体及产品合成方法具有便于回收与纯化的特性，其最终产物纯度至少99.9％以上，由上述特性观之，本商业化具有商业量产的优势。
具体实施方式
实施例1：
左旋环氧丙基邻苯二甲酰亚胺((s)-glycidylphthalimide)(i)的制备方法：
称取邻苯二甲酰亚胺钾(potassiumphthalimide)(8.01g，43.25mmol)置于双颈瓶中，加入左旋环氧氯丙烷((s)-epichlorohydrin)(10ml,127.5mmol)及四丁基溴化铵(1.2g,3.727mmol)(呈淡黄色固体悬浮)，在30℃反应5.5小时。反应结束后，加80ml水及80ml乙酸乙酯，萃取，分层，有机层再加320ml饱和食盐水萃取，以无水硫酸镁(mgso4)干燥，过滤，滤液浓缩至干，所得固体以无油式泵抽16小时干燥之，可得7.3g固体的左旋环氧丙基邻苯二甲酰亚胺(i)。光学纯度为87％ee。
1h-nmr(氘代氯仿，cdcl3)：
2.65(dd,j＝4.8hz,2.5hz,1h),2.78(dd,j＝4.8hz,2.5hz,1h),3.21(m,1h),3.78(dd,j＝14.4hz,5.0hz,1h),3.93(dd,j＝14.4hz,5.0hz,1h),7.70(m,2h),7.84(m,2h)
左旋环氧丙基邻苯二甲酰亚胺的hplc分析条件：
管柱(column)：chiralpakad；4.6id*250mm
移动相(mobilephase)：正己烷(n-hexane)：异丙醇(ipa)：三氟乙酸(tfa)＝80：20:0.1
流速(flowrate)：1ml/min
u.v.：258nm
压力(pressure)：193psi
滞留时间(min)面积(％)
12.2693.5-左型式
15.106.50-右型式
实施例2：
左旋环氧丙基邻苯二甲酰亚胺(i)的制备方法：实施方式同实施例1仅将苄基三甲基氯化铵取代四丁基溴化铵可得7.5g固体的左旋环氧丙基邻苯二甲酰亚胺(i)。光学纯度为98％ee。
实施例3：
左旋环氧丙基邻苯二甲酰亚胺(i)的制备方法：实施方式同实施例1仅将苄基三甲基氯化铵取代四丁基溴化铵,同时反应溶剂为异丙醇可得7.7g固体的左旋环氧丙基邻苯二甲酰亚胺(i)。光学纯度为98.3％ee。
实施例4：
左旋环氧丙基邻苯二甲酰亚胺(i)的制备方法：实施方式同实施例1仅将苄基三甲基溴化铵取代四丁基溴化铵可得7.3g固体的左旋环氧丙基邻苯二甲酰亚胺(i)。光学纯度为93％ee。
实施例5：
左旋环氧丙基邻苯二甲酰亚胺(i)的制备方法：实施方式同实施例3仅将苄基三苯基膦氯化物或苄基三苯基溴化磷取代四丁基溴化铵可得7.2-7.5g固体的左旋环氧丙基邻苯二甲酰亚胺(i)。光学纯度为98-98.3％ee。实施例6：
n-[3-邻苯二甲酰亚胺-2-(r)-羟丙基]-3-氟-4-(吗啉)苯胺(n-[3-phthalimido-2-(r)-hydroxypropyl]-3-fluoro-4-(morpholinyl)aniline)[右旋型式中间体(ii)]的制备方法
取左旋环氧丙基邻苯二甲酰亚胺(i)(8.55g，42.12mmol)及3-氟-4-(吗啉)苯胺(3-fluoro-morpholinylaniline)(7.1g，36.22mmol)置于双颈瓶中，加入71ml异丙醇及71ml水，于70℃反应6小时。离温，在常温下搅拌1小时，过滤，固体再以20ml水清洗，过滤，固体于70℃烘箱烘18小时，可得10.9g固体的右旋型式中间体。
1h-nmr(cdcl3)：
2.95(m,4h),3.11～3.19(m,2h),3.82(m,4h),3.88(m,2h),4.11(m,1h),6.38(m,2h),6.83(m,1h),7.7(m,2h),7.84(m,2h).
实施例7：
2-[[2r]-2-羟基-3-((4-(3-氧吗啉-4-基)-苯基)胺基]-1h-异吲哚-1,3(2氢)-二酮(2-[[2r]-2-hydroxy-3-((4-(3-oxomorpholin-4-yl)-phenyl)amino)propyl]-1h-isoindole-1,3(2h)-dione)[右旋型式中间体(ii)]的制备方法
取4-(4-氨基苯)吗啉-3-酮(4-(4-aminophenyl)morpholin-3-one)(1.43g，7.45mmol)及左旋环氧丙基邻苯二甲酰亚胺(i)(1.7g，8.37mmol)于17ml异丙醇及17ml水，在60℃回流22小时，离温，在常温下搅拌6小时，过滤，固体于70℃烘箱烘24小时，再以10ml水清洗，过滤，固体于70℃烘箱烘24小时，可得2.1g固体的右旋型式中间体。
1h-nmr(dmso)：
3.3-3.0(m,2h),3.6(m,4h),4.1-3.9(m,3h),4.2(s,2h),5.2(d,j＝5.3hz,1h),5.6(t,j＝5.3hz,1h),6.7(d,j＝8.6hz,2h),7.0(d,j＝8.6hz,2h)
实施例8：
左旋-n-[[3-[3-氟-4-4-(吗啉基)苯基]-2–氧-5-恶唑烷基]甲基]酞酰亚胺((s)-n-[[3-[3-fluoro-4-(4-morpholiny)lphenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]phthalimide)[左旋型式中间体(iii)]的制备方法
取右旋型式中间体(ii)(实施例6)(10.4g，26.07mmol)置于反应瓶加碳酸钾(k2co3)(1.04g，7.52mmol)，悬浮于25ml碳酸二乙酯(diethylcarbonate)，在143℃回流9-12小时。离温，加入200ml二氯甲烷(ch2cl2)及70ml水及70ml饱和食盐水萃取，分层后，有机层浓缩至干，以无油式泵抽16小时，可得7.57g白色固体的左旋型式中间体。
1h-nmr(cdcl3)：
3.04(m,4h),3.84(m,4h),3.92～4.13(m,4h),4.95(m,1h),6.96
(m,1h),7.08(m,1h),7.41(m,1h),7.73(m,2h),7.85(m,2h)
实施例9：
左旋-氮-[[3-[3-氟-4-(4-吗啉)苯基]-2-氧-5-恶唑烷基]甲基]邻苯二甲酰亚胺((s)-n-[[3-[3-fluoro-4-(4-morpholinyl)phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]phthalimide)[左旋型式中间体(iii)]的制备方法
实施方式同实施例8可额外加入催化剂量苄基三甲基氯化铵或四丁基溴化铵或苄基三甲基溴化铵或苄基三苯基膦氯化物或苄基三苯基溴化磷或聚乙二醇200-600(peg200-600)可得6.8-7.8g固体的左旋型式中间体(iii)。
实施例10：
2-[[(5s)-2-氧-3-[4-(3-氧吗啉-4-基)-苯基-1,3-噁唑烷-5-基]甲基]-1氢-异吲哚-1,3(2氢)-二酮(2-[[(5s)-2-oxo-3-[4-(3-oxomorpholin-4-yl)phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]-1h-isoindole-1,3(2h)-dione)[左旋型式中间体(iii)]的制备方法
取右旋型式中间体(ii)(实施例7)(4.3g，10.9mmol)及k2co3(0.3g，2.2mmol)悬浮于65ml碳酸二乙酯(diethylcarbonate)，在145℃回流36小时。离温，加入100ml二氯甲烷(ch2cl2)及100ml水及100ml饱和食盐水萃取，分层后，有机层浓缩至干，以无油式泵抽16小时，可得3.9g白色固体的左旋型式中间体(iii)。
1h-nmr(dmso)：
3.71(dd,j＝5.4hz,4.6hz,2h),4.04-3.84(m,5h),4.19(s,2h),4.22(t,j＝9.1hz,1h),5.04-4.87(m,1h),7.40(t,j＝9.1hz,2h),7.53(d,j＝9.1hz,2h),7.98-7.8(m,4h)
实施例11.：
2-[[(5s)-2-氧-3-[4-(3-氧吗啉-4-基)苯基]-1,3-恶唑烷-5-基]甲基]-1-异吲哚-1,3(2氢)-二酮(2-[[(5s)-2-oxo-3-[4-(3-oxomorpholin-4-yl)phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]-1h-isoindole-1,3(2h)-dione)[左旋型式中间体(iii)]的制备方法
实施方式同实施例10可额外加入催化剂苄基三甲基氯化铵或四丁基溴化铵或苄基三甲基溴化铵或苄基三苯基膦氯化物或苄基三苯基溴化磷或聚乙二醇200-600,反应时间为8-24小时,可得3.0-4.0g固体的左旋型式中间体(iii)。
实施例12：
(s)-n-[[3-[3-氟-4-4-(吗啉基)苯基]-2-氧-5-恶唑烷基]甲基]胺类((s)-n-[[3-[3-fluoro-4-4-(morpholinyl)phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]amine)[5-左旋-氨甲基-3-芳基-2-恶唑烷酮类(a)]的制备方法
取左旋型式中间体(iii)(实施例8)(7.3g，17.12mmol)悬浮于73ml酒精(etoh)，再加入38ml40％甲胺(ch3nh2)在85℃回流4.5小时。离温，加73ml水及73mlch2cl2萃取，分层后，水层再以730ml二氯甲烷(ch2cl2)萃取，分层后，合并有机层浓缩至干，以无油式泵抽16小时，可得3.9g固体的5-左旋-氨甲基-3-芳基-2-恶唑烷酮类(a)。
1h-nmr(cdcl3)：
2.91-3.09(m,6h),3.78(m,4h),3.99(m,2h),4.63(m,1h),6.87(t,j＝9.2hz,1h),7.11(dd,j＝8.8hz,2.0hz,1h)7.44(dd,j＝14.4hz,2.8hz,1h)
实施例13：
4-[4-[(5s)-5-(氨甲基)-2-氧-1,3-恶唑烷-3-基]苯基]吗啉-3-二酮(4-[4-[(5s)-5-(aminomethyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]phenyl]morpholin-3-one硫酸盐)[5-左旋-氨甲基-3-芳基-2-恶唑烷酮类(a)硫酸盐]的制备方法
取左旋型式中间体(iii)(实施例10)(3.85g，7.5mmol)悬浮于55mletoh，再加入5ml40％甲胺(methylamine)于60℃反应6小时。用浓硫酸调ph至2.7，在常温下搅拌1小时，过滤，固体于70℃烘箱干燥16小时，可得3.07g硫酸盐固体的5-左旋-氨甲基-3-芳基-2-恶唑烷酮类(a)。
1h-nmr(d2o)：
3.46(m,2h),3.81(t,j＝5.04hz,2h),3.97(m,1h),4.12(t,j＝4.9hz,2h),4.39(t,j＝9.5hz,3h),5.13(m,1h),7.40(t,j＝8.6hz,2h),7.61(d,j＝8.6hz,2h)
实施例14：
4-[4-[(5s)-5-(氨甲基)-2-氧-1,3-恶唑烷-3-基]苯基]吗啉-3-二酮(4-[4-[(5s)-5-(aminomethyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]phenyl]morpholin-3-one盐酸盐)[5-左旋-氨甲基-3-芳基-2-恶唑烷酮类(a)盐酸盐]的制备方法取左旋型式中间体(iii)(实施例10)(3.85g，7.5mmol)悬浮于55mletoh，再加入5ml40％甲胺于60℃反应6小时。用浓盐酸调ph至2.7，在常温下搅拌1小时，过滤，固体于70℃烘箱干燥16小时，可得2.8g盐酸盐固体的5-左旋-氨甲基-3-芳基-2-恶唑烷酮类(a)。
1h-nmr(dmso)：
3.23(m,2h),3.70(t,j＝6.3hz,2h),3.88-3.97(m,3h),4.20(t,j＝9.1hz,3h),4.97(m,1h),7.40(t,j＝8.7hz,2h),7.55(d,j＝8.7hz,2h),8.41(s,2h)
实施例15：
利奈唑烷(linezoid)的制备方法
取5-左旋-氨甲基-3-芳基-2-恶唑烷酮类(a)(约4.31g,14.6mmol)在40mlch2cl2中慢慢加入乙酸酐(ac2o)(3.65g，32.89mmol)于室温下，反应1小时。反应完后，加入73ml饱和nahco3萃取，分层后，有机层浓缩至干，加入47mlisopropnal于85℃回流30分钟使完全溶解，离温，于常温下搅拌一小时，过滤，在70℃干燥16小时，可得40.2g(69.45％)白色固体化合物利奈唑烷。
1h-nmr(cdcl3)：
1.98(s,3h),3.01(m,4h),3.61(m,2h),3.73(m,1h),3.83(m,4h),3.98(t,j＝8.8hz,1h),4.74(m,1h),6.46(brs,1h),6.89(t,j＝9.2hz,1h),7.02(dd,j＝8.8hz,2.0hz,1h),7.38(dd,j＝14.4hz,2.8hz,1h)
实施例16：
利伐沙班(rivaroxaban)的制备方法
取化合物5-氯噻-2-羧酸(5-chlorothiophene-2-carboxylicacid)(1g，6.2mmol)，悬浮于10ml甲苯(toluene)在75℃慢慢加入0.62ml亚硫酰二氯(thionylchloride)(1.02g，8.5mmol)，再于125℃反应1小时后降至常温静置(溶液a)。取硫酸盐固体5-左旋-氨甲基-3-芳基-2-恶唑烷酮类(a)(1.0g，2.5mmol)悬浮于20mlch2cl2，加入三乙基胺(triethylamine)(1.1ml，7.9mmol)，在室温下，慢慢加入上述溶液a，搅拌1.5小时，过滤，固体以20ml水洗，再加10ml丙酮(acetone)洗，过滤，固体于70℃烘箱，干燥16小时，可得0.99g白色固体的利伐沙班。
1h-nmr(dmso)：
3.58(m,2h),3.69(m,2h),3.84(dd,j＝9.2hz,6.2hz,1h),3.95(m,2h),4.18(s,2h),4.19(m,1h),4.83(m,1h),7.18(d,j＝4.1hz,1h),7.40(d,j＝9.0hz,2h),7.55(d,j＝9.0hz,2h),7.68(d,j＝4.1hz,2h),8.96(t,j＝5.8hz,1h)
实施例17.：
利伐沙班的制备方法
实施方式同实施例14.利伐沙班的制备方法仅将盐酸盐固体的5-左旋-氨甲基-3-芳基-2-恶唑烷酮类(a)取代硫酸盐固体的5-左旋-氨甲基-3-芳基-2-恶唑烷酮类(a)可得0.92g白色固体的利伐沙班。
但是，上述的具体实施方式只是示例性的，是为了更好的使本领域技术人员能够理解本专利，不能理解为是对本专利包括范围的限制；只要是根据本专利所揭示精神的所作的任何等同变更或修饰，均落入本专利包括的范围。