本发明属于药物合成领域，具体地，涉及一种一种左旋泮托拉唑钠的制备工艺。
背景技术：
泮托拉唑钠是在奥美拉唑的基础上基于Me too药物设计原理，对母体结构进行改造后发现的药效更好的药物，泮托拉唑钠由德国Byk Gulden公司研制，至今已在美国、英国、德国等二十多个国家和地区上市，是继奥美拉唑、兰索拉唑之后全球第三个质子泵抑制剂，主要勇于治疗十二指肠和胃溃疡及缓解中至重度的反流性食管炎。同其它质子泵抑制剂相比，在弱酸条件下稳定，在强酸条件下很快被激活与其他药物相互作用小，其特点是在代谢过程中不易与细胞色素P450作用而氧化失效，生物利用度较之奥美拉唑提高7倍，在与其它药物配用时安全性和有效性均高于奥美拉唑和兰索拉唑，在弱酸性环境下也较奥美拉唑和兰索拉唑稳定。
泮托拉唑钠具有一个含硫的手性中心，以外消旋体形式使用。研究表明，左旋泮托拉唑比右旋泮托拉唑在治疗上述疾病时，具有更好的疗效，并且生物利用度更高、毒副作用也更小。左旋泮托拉唑的具体结构如下：
目前有报道的利用消旋体泮托拉唑拆分得到左旋泮托拉唑的方法，例如US5948789B2、CN101343267A、CN104513228A、WO2011042910A2等，都是通过将消旋体泮托拉唑与手性拆分剂反应得到非对映异构体，利用其性质差异，再通过解离、纯化，从而完成对消旋体的拆分。上述方法都存在，拆分方法原料利用率低，拆分选择性不理想等问题。
关于前手性化合物选择性化学合成得到左旋泮托拉唑，也有较多的报道。
WO9602535公开了在手性酒石酸二乙酯-钛络合物和碱的作用下，将泮托硫醚氧化得到中等对映体选择性的(S)-泮托拉唑的方法，该法重结晶后收率很低。
CN101012141B公开了一种在手性氨基醇和烷氧基钛或烷氧基锆化合物存在下催化氧化相应前泮托硫醚得到单一对映体或对映体富集形式的手性泮托拉唑的方法。
WO2008152462公开了一种用手性氮氧丙烷氧化剂在合适的溶剂和碱的条件下选择性的氧化泮托硫醚制备手性泮托拉唑的方法。
CN102603716B公开了一种采用手性配体、四异丙醇钛、泮托拉唑硫醚和过氧化氢异丙苯反应，选择性氧化得到(S)-泮托拉唑的方法，其中手性胚体为(1R，2S)-1-氨基-2-茚醇或(1S，2R)-1-氨基-2-茚醇。
CN105017220A公开了一种手性泮托拉唑的制备方法，该方法以R,R或S,S-手性酒石酸二酰胺胚体、金属钛存在下，用过氧化氢类氧化剂选择性氧化得到手性泮托拉唑。
尽管选择性化学合成对比手性拆分已经表现出了优势，但是上述合成方法存在对映选择性不高，收率低，并且使用昂贵的钛试剂、后处理复杂等问题；另外，上述方法还存在泮托硫醚被过度氧化产生副产物砜的情况，纯化也极其困难。
因此，本领域仍然需要一种选择性高并且收率高的制备左旋泮托拉唑钠的方法。
技术实现要素：
本发明的目的在于克服上述现有的左旋泮托拉唑钠制备方法中缺陷，提供一种新的左旋泮托拉唑钠的制备工艺，该制备工艺将5-二氟甲氧基-2-[[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫]-1H-苯并咪唑选择性氧化成左旋构型亚砜，继而与甲醇钠反应得到左旋泮托拉唑钠该方法条件温和、反应时间短，并且左旋泮托拉唑钠收率高，选择性高。
本发明的发明人意外发现，在手性季铵盐存在下，利用二甲基二氧杂环丙烷对5-二氟甲氧基-2-[[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫]-1H-苯并咪唑进行氧化，能够选择性的生成左旋产物，并且氧化反应能够停留在亚砜产物而不会进一步氧化成砜副产物。
为了实现上述目的，本发明提供左旋泮托拉唑钠的制备工艺，其中，该制备工艺包括：
1)氮气保护下，将5-二氟甲氧基-2-[[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫]-1H-苯并咪唑和手性季铵盐加入到有机溶剂中搅拌混合30min，然后滴入二甲基二氧杂环丙烷的乙醚溶液，继续反应得到左旋泮托拉唑；
2)将左旋泮托拉唑与醇钠进行反应得到左旋泮托拉唑钠。
在本发明中，为了进一步提高反应的选择性，并且防止原料被过度氧化，优选情况下，在步骤1)中，滴入二甲基二氧杂环丙烷的乙醚溶液后，继续反应的条件包括：温度为5～20℃，反应时间为2～5小时。
优选地，在步骤1)中，5-二氟甲氧基-2-[[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫]-1H-苯并咪唑与二甲基二氧杂环丙烷、手性季铵盐的用量摩尔比为1：2～3：0.3～0.6。
在本发明，优选地，所述手性季铵盐为辛可宁季铵盐、辛可尼丁季铵盐或奎宁季铵盐，进一步优选情况下，所述手性季铵盐为辛可宁苄基季铵盐、辛可尼丁苄基季铵盐或奎宁苄基季铵盐，更优选为奎宁苄基季铵盐。所述辛可宁苄基季铵盐、辛可尼丁苄基季铵盐或奎宁苄基季铵盐为辛可宁、辛可尼丁或奎宁与苄基溴在四氢呋喃中回流相应得到的。
在本发明中，对于在步骤1)氧化反应的有机溶剂并没有特别的限定，例如可以为1,4-二氧六环、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷和乙腈中的一种或多种；优选地，所述有机溶剂优选为1,4-二氧六环；所述有机溶剂的用量为每g 5-二氟甲氧基-2-[[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫]-1H-苯并咪唑3～5ml。
在本发明中，采用醇钠与左旋泮托拉唑进行成盐反应更加容易，反应时间更短，条件也更加温和，在本发明中采用与甲醇钠反应进行成盐反应。为了避免在成盐反应过程中发生消旋的情况，优选情况下，在步骤2)中的反应温度为20～30℃，反应时间为1～2小时。
优选地，在步骤2)，左旋泮托拉唑与醇钠的摩尔用量比为1：2～3。
所述醇钠并没有特别的限定，可以为本领域常规使用的各种醇钠，例如可以为甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇钠。
在本发明中，在反应的各阶段，可以采用本领域常规的方法对反应进行监测跟踪，例如TLC、LCMS、GCMS等，反应完毕指TLC监测到不过量原料已消失或者LCMS、GCMS中不过量原料剩余小于2％。
本发明提供的左旋泮托拉唑钠的制备方法，左旋泮托拉唑钠的收率特别高并且立体选择性高，不会产生过度氧化的砜产物，避免了复杂的后处理纯化步骤，条件温和，并且本发明提供的方法操作简便，利于进行工业化生产。
本发明的其它特征和优点将在随后的具体实施方式部分予以详细说明。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。但这些实施例仅限于说明本发明而不是对本发明的保护范围的进一步限定。
实施例1
左旋泮托拉唑的制备
将5-二氟甲氧基-2-[[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫]-1H-苯并咪唑36.7g(100mmol)和奎宁苄基溴化季铵盐14.8g(30mmol)加入到150ml1,4-二氧六环中的反应器中，氮气置换三次，搅拌混合30min，然后加入二甲基二氧杂环丙烷14.8g(200mmol)，降温至10℃搅拌接触反应3小时，反应液冷却后过滤，滤液浓缩，水洗，然后石油醚重结晶，干燥得左旋泮托拉唑37.4g，收率为97.5％，ee值98.96％。
实施例2
左旋泮托拉唑的制备
将5-二氟甲氧基-2-[[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫]-1H-苯并咪唑36.7g(100mmol)和奎宁苄基溴化季铵盐24.7g(50mmol)加入到150ml1,4-二氧六环中，氮气置换三次，搅拌混合30min，然后加入二甲基二氧杂环丙烷14.8g(200mmol)，降温至5℃搅拌接触反应2小时，反应液冷却后过滤，滤液浓缩，水洗，然后石油醚重结晶，干燥得(S)-泮托拉唑37.6g，收率为98.1％，ee值99.12％。
实施例3
左旋泮托拉唑的制备
将5-二氟甲氧基-2-[[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫]-1H-苯并咪唑36.7g(100mmol)和奎宁苄基溴化季铵盐29.7g(60mmol)加入到140ml 1,4-二氧六环中，氮气置换三次，搅拌混合30min，然后加入二甲基二氧杂环丙烷22.2g(300mmol)，降温至20℃搅拌接触反应4小时，反应液冷却后过滤，滤液浓缩，水洗，然后石油醚重结晶，干燥得左旋泮托拉唑37.3g，收率为97.4％，ee值98.82％。
实施例4
如实施例1中的左旋泮托拉唑的制备，所不同的是，滴入二甲基二氧杂环丙烷的乙醚溶液后，继续反应的温度为50℃，最后得(S)-泮托拉唑31.1g，收率为81.2％，ee值87.4％，过度氧化砜副产物含量为3.64％。
实施例5
如实施例1中的左旋泮托拉唑的制备，所不同的是，奎宁苄基溴化季铵盐2.5g，最后得左旋泮托拉唑30.9g，收率为80.7％，ee值80.1％，过度氧化砜副产物含量为1.66％。
实施例6
左旋泮托拉唑钠的制备
将左旋泮托拉唑38.3g(100mmol)和叔丁醇钠19.2g(200mmol)加入到100ml甲醇中，30℃搅拌反应1小时，冷却至室温，反应液减压浓缩至1/5，然后倾入200ml石油醚中，冷却，析晶，过滤，真空干燥得到37.7g左旋泮托拉唑钠，收率93.1％，HPLC纯度99.46％，ee值99.39％。
实施例7
左旋泮托拉唑钠的制备
将左旋泮托拉唑38.3g(100mmol)和甲醇钠16.2g(300mmol)加入到100ml甲醇中，25℃搅拌反应2小时，冷却至室温，反应液减压浓缩至1/5，然后倾入200ml石油醚中，冷却，析晶，过滤，真空干燥得到37.5g左旋泮托拉唑钠，收率92.5％，HPLC纯度99.71％，ee值99.42％。
实施例8
左旋泮托拉唑钠的制备
将左旋泮托拉唑38.3g(100mmol)和乙醇钠13.6g(200mmol)加入到100ml乙醇中，25℃搅拌反应2小时，冷却至室温，反应液减压浓缩至1/5，然后倾入200ml石油醚中，冷却，析晶，过滤，真空干燥得到36.9g左旋泮托拉唑钠，收率91.2％，HPLC纯度99.59％，ee值99.50％。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本发明的保护范围。
另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合，为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。此外，本发明的各种不同的实施方式之间也可以进行任意组合，只要其不违背本发明的思想，其同样应当视为本发明所公开的内容。