一种一步法制备盐酸厄罗替尼的方法与流程

文档序号：11105194 阅读：388 来源：国知局

本发明涉及药物制备技术领域，具体涉及一种一步法制备盐酸厄罗替尼的方法。

背景技术：

盐酸厄罗替尼(Erlotinib Hydrochloride)，由Genetech、OSI、Roche三家公司共同开发，由Roche(罗氏公司)生产，是用于治疗对至少一种化疗方案失败的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)的创新药物。于2004年11月获得美国FDA批准，并于2005年9月获欧盟批准上市，已于2006年4月在中国上市。FDA2005年也批准了厄罗替尼与吉西他滨联合用于晚期胰腺癌的治疗，成为近10年来首个被批准的晚期胰腺癌治疗药物。

盐酸厄罗替尼为表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TK)。其通过在细胞内与三磷酸腺苷竞争结合受体酪氨酸激酶的胞内区催化部分，抑制磷酸化反应，从而阻滞向下游增殖信号传导，抑制肿瘤细胞配体依赖或配体外依赖的HER-1/EG-FR的活性，达到抑制癌细胞增殖作用

盐酸厄罗替尼的合成主要是通过4-氯-6,7-二-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉与间氨基苯乙炔反应得到的。

美国专利US5747498公开了盐酸厄罗替尼的合成中，作为中间体的6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-酮，并公开了由该中间体制备盐酸厄罗替尼的合成方法。目前，盐酸厄罗替尼的合成路线主要采用上述两篇专利中所报道方法，其通用合成路线如下：

上述路线以3,4-二羟基苯甲酸乙酯为原料，先和溴乙基甲醚反应，然后硝化，还原硝基为氨基，环化，氯代，缚酸剂存在下和3-乙炔基苯胺反应得到厄罗替尼，酸化后得到盐酸厄罗替尼。

专利CN101463013A，报道了另一种合成路线：

以上两种路线均通过4-氯-6,7-二-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉与间氨基苯乙炔反应得到厄罗替尼，然后进行酸化得到盐酸厄罗替尼。在生产过程中，通常是4-氯-6,7-二-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉与间氨基苯乙炔进行缩合反应后，对厄罗替尼进行萃取和结晶等纯化过程，所得厄罗替尼再与盐酸反应成为盐酸盐产品盐酸厄罗替尼。此工艺过程复杂，成本上升。经过了多次纯化，收率下降。进行缩合反应时，杂质含量较大，对后续的纯化带来压力。

技术实现要素：

为克服背景技术的不足，本发明的目的是提供一种一步法制备盐酸厄罗替尼的方法，该制备方法工艺过程简单、操作简便易行、生产成本低，适宜于大规模工业化生产。

一种一步法制备盐酸厄罗替尼的方法，具体包括以下步骤：

(1)以6,7-二(2-甲氧基乙氧基)-喹唑啉-4(3H)-酮为起始原料，与氯代试剂进行氯代反应后得反应液Ⅰ；

(2)将反应液Ⅰ倒入冰水中，将有机相分离后减压蒸除，向蒸馏残液中加入溶剂，搅拌升温至固体溶清，加入活性炭，搅拌、过滤后得滤液Ⅱ；

(3)在滤液Ⅱ中加入3-氨基苯乙炔，缩合反应后得反应液Ⅲ；

(4)反应液Ⅲ经降温、搅拌、离心、干燥后即得盐酸厄罗替尼。

上述制备路线中，各步骤的具体工艺条件如下：

(一)步骤(1)中：

所述氯代试剂选自草酰氯、二氯亚砜、三氯化磷、五氯化磷或三氯氧磷，优选为三氯氧磷；

所述氯代试剂与6,7-二(2-甲氧基乙氧基)-喹唑啉-4(3H)-酮的摩尔比为0.8～4:1；作为优选，所述氯代试剂与6,7-二(2-甲氧基乙氧基)-喹唑啉-4(3H)-酮的摩尔比为1.3～1.7:1；在此优选范围内，原料6,7-二(2-甲氧基乙氧基)-喹唑啉-4(3H)-酮能够完全转化为所需要的中间体化合物，也不致于使用过多的氯化试剂；

所用的溶剂选自二氯甲烷、甲苯、环已烷、正庚烷等惰性溶剂或者混合溶剂；作为优选，所用的溶剂为二氯甲烷；

根据反应活性不同，所述氯代反应的温度为0～50℃；作为优选，所述氯代反应的温度为20～30℃；氯代反应的温度低于20℃，反应速度减慢，需要更长的反应时间才能使反应完全；温度高于30℃，副反应增多，造成产品中杂质含量上升，收率下降；

在氯代反应过程中，会产生一个难以去除的杂质A，其化学结构与生成机理如下：

为了避免杂质A的生成，关键在于加入N,N-二甲基甲酰胺以及氯代试剂的加入方式，作为优选，将6,7-二(2-甲氧基乙氧基)-喹唑啉-4(3H)-酮与溶剂混合均匀后，加入N,N-二甲基甲酰胺，控制反应釜中混合溶液的温度为0～50℃，然后再一次性快速加入氯代试剂，该加料方式能有效避免杂质A的产生，N,N-二甲基甲酰胺的加入可以有效地增加原料6,7-二(2-甲氧基乙氧基)-喹唑啉-4(3H)-酮在反应液中的溶解度，同时N,N-二甲基甲酰胺能与氯代试剂作用，增强氯代试剂的反应活性，促进氯代反应的速度，使原料在反应液中的浓度快速下降，减少原料与氯代产物的缩合，亦即减少了杂质A的生成量；

作为优选，N,N-二甲基甲酰胺与6,7-二(2-甲氧基乙氧基)-喹唑啉-4(3H)-酮的投料摩尔比为0.5～3:1；进一步优选，N,N-二甲基甲酰胺与6,7-二(2-甲氧基乙氧基)-喹唑啉-4(3H)-酮的摩尔比为1.0～1.5:1，在此优选范围内，杂质A在反应液中的含量能有效地控制在0.3％以内，N,N-二甲基甲酰胺的投加量过低，则杂质A的含量上升，投加量过高则N,N-二甲基甲酰胺不再能使杂质A的含量明显下降；

所述氯代反应的时间为2～10小时；作为优选，所述氯代反应的时间为3～5小时；反应时间不足3小时，反应不完全，产品收率下降，产品中原料残留量增大；反应时间达5小时，反应完全；反应继续延长时间，不影响产品质量与收率。

(二)步骤(2)中：

作为优选，所述减压蒸除的过程控制反应釜温度不超过40℃，真空度≤-0.06MPa；

所述溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或异丁醇。作为优选，所述溶剂为甲醇；

所述活性炭的用量为6,7-二(2-甲氧基乙氧基)-喹唑啉-4(3H)-酮投加量的0～5％；作为优选，所述活性炭的用量为6,7-二(2-甲氧基乙氧基)-喹唑啉-4(3H)-酮投加量的0.5～5％，进行步骤(1)中所述的氯代反应后，杂质A的存在会对后续产品的纯化带来压力，本发明在进行缩合反应之前，采用活性炭脱色过滤的方法简单有效地降低了产品中杂质A的含量。

(三)步骤(3)中：

本发明进行缩合反应时，直接利用反应中产生的氯化氢与厄罗替尼进行反应一次性得到盐酸盐产品盐酸厄罗替尼，不需要分离出中间体，此工艺过程简单，无需精制即可得高纯度的产品；

所述3-氨基苯乙炔与6,7-二(2-甲氧基乙氧基)-喹唑啉-4(3H)-酮的摩尔比为0.8～1.5:1；作为优选，所述3-氨基苯乙炔与6,7-二(2-甲氧基乙氧基)-喹唑啉-4(3H)-酮的摩尔比为0.95～1.05:1；3-氨基苯乙炔用量过少，氯化物反应不完全，产品收率下降；3-氨基苯乙炔用量过高，则产品中可能存在过多的3-氨基苯乙炔，这影响产品的纯度，即影响产品质量。

所述缩合反应的温度为20℃以上，溶剂回流温度以下；作为优选，所述缩合反应的温度为65℃以上，溶剂回流温度以下；缩合温度低于65℃，反应速度缓慢，产品杂质含量上升；

所述缩合反应的时间为2～10小时；作为优选，所述缩合反应的时间为3～4小时；反应时间低于3小时，反应不完全；反应时间高于4小时，对产品质量和收率不产生明显影响。

与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：

(1)在进行氯化反应时，通过严格控制工艺条件，减少了杂质A的产生；

(2)在缩合反应前采用活性炭脱色的方法降低杂质A的含量，以减轻后续纯化的压力，简化工艺步骤；

(3)氯代反应完成后，不需要将氯代物进行分离纯化，直接进行后续反应，简化工艺步骤，也减少了结晶分离出中间体对中间体产生的损失；

(4)进行缩合反应时，直接利用反应中产生的氯化氢与厄罗替尼进行反应一次性得到盐酸盐产品盐酸厄罗替尼，不需要分离出中间体，此工艺过程简单，无需精制即可得高纯度的产品；

(5)反应条件温和，生产成本低，整条路线收率高，副产物少，产品纯度高，反应稳定可控，后处理简单，能实现工业化连续生产。

附图说明

图1为杂质A的¹H NMR谱图。

具体实施方式

下面结合具体实施例进一步阐述本发明，应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的保护范围。

实施例1

(1)向反应釜中加入400Kg二氯甲烷与30.0Kg 6,7-二(2-甲氧基乙氧基)-喹唑啉-4(3H)-酮，混合均匀后，加入7.3Kg N,N-二甲基甲酰胺，控制反应釜中反应液温度在10～30℃，一次性快速加入23.5Kg三氯氧磷，滴完后，反应釜中反应液升温至回流反应3h，得反应液Ⅰ，经检测，反应液Ⅰ中，杂质A的含量为0.2％以下，杂质A的¹H NMR谱图如图1所示。

(2)将反应液Ⅰ加入到800Kg冰水中，搅拌、静置、分层。有机相用110Kg水洗涤一次后进行减压蒸除，控制反应釜夹套温度不超过40℃，真空度≤-0.06MPa，减压蒸馏有机层至无馏份流出。向蒸馏残液中加入471Kg甲醇，搅拌下升温至固体溶清。加入0.6Kg活性炭，搅拌、过滤后得滤液Ⅱ，滤液Ⅱ中未检出杂质A。

(3)在滤液Ⅱ中加入11.9Kg 3-氨基苯乙炔，升温至回流反应3h，得反应液Ⅲ。