本发明涉及2-叔丁基-7-甲基-5-氧杂-2，8-二氮杂螺烷-[3，5]壬烷-2，7-二羧酸的合成方法。
背景技术：
2-叔丁基-7-甲基-5-氧杂-2，8-二氮杂螺烷-[3，5]壬烷-2，7-二羧酸及相关的衍生物在药物化学及有机合成中具有广泛应用。目前关于2-叔丁基-7-甲基-5-氧杂-2，8-二氮杂螺烷-[3，5]壬烷-2，7-二羧酸的合成还没有文献报道，类似文献反应存在一定的危险性且路线长，收率较低。因此，需要开发一个原料易得，操作方便，反应易于控制，总体收率适合的合成方法。
技术实现要素：
本发明的目的是开发一种具有原料易得，操作方便，反应易于控制，收率较高的2-叔丁基-7-甲基-5-氧杂-2，8-二氮杂螺烷-[3，5]壬烷-2，7-二羧酸的合成方法。主要解决目前没有适合工业化合成方法的技术问题。
本发明的技术方案：一种2-叔丁基-7-甲基-5-氧杂-2，8-二氮杂螺烷-[3，5]壬烷-2，7-二羧酸的制备方法，包括以下步骤，本发明分四步，第一步，化合物1与正丁基锂和氯甲酸苄酯(CbzCl)在四氢呋喃(THF)中反应得到化合物2，第二步，化合物2与氯磷酸二苯酯和六甲基二硅基胺基钾(KHMDS)反应得到化合物3，第三步，化合物3在CO存在下，经醋酸钯[Pd(OAc)2]和三苯基膦的作用，插羰得到化合物4，第四步，化合物4在氢气和钯碳的作用下，再次氢化还原得到目标产物化合物5，反应式如下：
所述反应中，第一步反应温度为-78℃到-50℃，反应时间3-6小时；第二步反应温度为-78℃到-60℃，反应时间3-6小时；第三步反应需加入甲醇和三乙胺混合溶剂，反应温度在45-65℃，反应16-24小时，一氧化碳压力为15-35psi；第四步反应温度在35-55℃，反应3-5天，氢气压力为35-55psi。
本发明的有益效果：本发明提供了一种合成2-叔丁基-7-甲基-5-氧杂-2，8-二氮杂螺烷-[3，5]壬烷-2，7-二羧酸的方法，整条路线中除第2、3步使用了柱层析纯化，其他步骤都使用了重结晶或倒酸碱的纯化方法，大大节省了纯化时间与消耗，总体而言，该方法路线短，收率可高达16.9％，反应易于放大，操作方便，具有工业化应用前景。
具体实施方式
本发明反应式如下：
实施例1：a、将化合物1(430g，1.77mol)溶解于3L的四氢呋喃中，在氮气的保护下，控制反应温度在-78℃到-50℃，滴加正丁基锂(125g，1.95mol)。滴加结束后，维持反应温度，继续搅拌1-2小时。将氯甲酸苄酯(322.8g，1.86mol)溶解在1L的四氢呋喃中，控制反应温度在-78℃到-50℃，滴加到反应溶液中。滴加结束后，维持反应温度，继续搅拌2-4小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯体积比＝2/1)显示反应结束。将反应液倒入饱和氯化铵水溶液(5L)中，用乙酸乙酯(3L x 3)萃取。合并有机相，经硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏浓缩得到粗产品。粗产品经叔丁级甲基醚(1L)重结晶。固体经过滤干燥得到白色固体的化合物2(600g)，收率90％。
b、将化合物2(185g，0.49mol)溶解于四氢呋喃(700mL)中，在氮气保护下，控制反应温度在-78℃到-60℃，滴加到六甲基二硅基胺基钾(147g，0.74mol)的四氢呋喃(1L)溶液中。搅拌1-2小时后，在相同的温度下，滴加氯磷酸二苯酯(209.8g，0.74mol)的四氢呋喃(300mL)溶液。滴加结束后，控制相同的反应温度，继续反应2-4小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯体积比＝2/1)显示反应结束。将反应液倒入饱和氯化铵水溶液(1.5L)中。然后加入叔丁基甲基醚(1L)和质量百分浓度10％NaOH水溶液(800mL)。将有机相经分液器分离出来，用饱和食盐水(1L)洗涤后，经硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏浓缩得到粗产品。粗产品经柱层析(石油醚/乙酸乙酯体积比＝10/1，5/1)纯化得到黄色油状的化合物3(268g)，收率89％。
c、将化合物3(148g，243mmol)，醋酸钯(13.6g，60.8mmol)和三苯基膦(31.9g，0.12mol)混悬于N，N’-二甲基甲酰胺(1.4L)中，在一氧化碳(15-35psi)的压力下，控制反应温度在15-35℃，反应0.5-2小时。然后向反应体系中添加MeOH(311.7g，9.73mol)和三乙胺(49.2g，0.48mol)。反应在一氧化碳(15-35psi)的压力下，控制反应温度在45-65℃，反应16-24小时。反应液倒入2L水中，用乙酸乙酯(1L x 3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(1L)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏浓缩得到粗产品。粗产品经柱层析(石油醚/乙酸乙酯体积比＝10/1，2/1)纯化得到黄色油状的化合物4(82g)，收率81％。
d、将化合物4(62g，0.148mol)和钯碳(6.5g，含水在10％-70％之间)混悬于800mL的甲醇中，在氢气(35-55psi)的压力下，控制反应温度在35-55℃，反应3-5天。TLC(石油醚/乙酸乙酯体积比＝2/1)显示反应结束。反应液经硅藻土层过滤，滤饼用甲醇(100mL x 3)洗涤。合并滤液，经减压蒸馏浓缩。所得粗产品混悬于1N HCl(800mL)和乙酸乙酯(800mL)中。水相经分液器分离出来，用碳酸钠水溶液碱化至pH在7-9之间，用乙酸乙酯(500mL x3)萃取。合并有机相，经硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏浓缩得到无色油状的化合物5(34g)，收率80％。
δ＝3.94-3.92(d，1H)，3.85-3.75(m，8H)，3.50(m，1H)，3.14-3.11(d，1H)，2.91-2.88(d，1H)，2.17(br，1H)，1.43(s，9H)。
实施例2：a、将化合物1(4300g，17.7mol)溶解于25L的四氢呋喃中，在氮气的保护下，控制反应温度在-78℃到-50℃，滴加正丁基锂(1250g，19.5mol)。滴加结束后，维持反应温度，继续搅拌1-2小时。将氯甲酸苄酯(3228g，18.6mol)溶解在5L的四氢呋喃中，控制反应温度在-78℃到-50℃，滴加到反应溶液中。滴加结束后，维持反应温度，继续搅拌2-4小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯体积比＝2/1)显示反应结束。将反应液倒入饱和氯化铵水溶液(35L)中，用乙酸乙酯(15L x 3)萃取。合并有机相，经硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏浓缩得到粗产品。粗产品经叔丁级甲基醚(6L)重结晶。固体经过滤干燥得到白色固体的化合物2(6kg)，收率90％。
b、将化合物2(1850g，4.9mol)溶解于四氢呋喃(5L)中，在氮气保护下，控制反应温度在-78℃到-60℃，滴加到六甲基二硅基胺基钾(1470g，7.4mol)的四氢呋喃(6L)溶液中。搅拌1-2小时后，在相同的温度下，滴加氯磷酸二苯酯(2098g，7.4mol)的四氢呋喃(2L)溶液。滴加结束后，控制相同的反应温度，继续反应2-4小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯体积比＝2/1) 显示反应结束。将反应液倒入饱和氯化铵水溶液(8L)中。然后加入叔丁基甲基醚(5L)和质量百分浓度10％NaOH水溶液(4L)。将有机相经分液器分离出来，用饱和食盐水(2.5L)洗涤后，经硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏浓缩得到粗产品。粗产品经柱层析(石油醚/乙酸乙酯体积比＝10/1，5/1)纯化得到黄色油状的化合物3(2680g)，收率89％。
c、将化合物3(1480g，2.43mol)，醋酸钯(136g，0.608mol)和三苯基膦(319g，1.2mol)混悬于N，N’-二甲基甲酰胺(10L)中，在一氧化碳(15-35psi)的压力下，控制反应温度在15-35℃，反应0.5-2小时。然后向反应体系中添加MeOH(3117g，97.3mol)和三乙胺(492g，4.8mol)。反应在一氧化碳(15-35psi)的压力下，控制反应温度在45-65℃，反应16-24小时。反应液倒入10L水中，用乙酸乙酯(5L x 3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(3L)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏浓缩得到粗产品。粗产品经柱层析(石油醚/乙酸乙酯体积比＝10/1，2/1)纯化得到黄色油状的化合物4(820g)，收率81％。
d、将化合物4(620g，1.48mol)和钯碳(65g，含水在10％-70％之间)混悬于5L的甲醇中，在氢气(35-55psi)的压力下，控制反应温度在35-55℃，反应3-5天。TLC(石油醚/乙酸乙酯体积比＝2/1)显示反应结束。反应液经硅藻土层过滤，滤饼用甲醇(500mL x 3)洗涤。合并滤液，经减压蒸馏浓缩。所得粗产品混悬于1N HCl(5L)和乙酸乙酯(5L)中。水相经分液器分离出来，用碳酸钠水溶液碱化至pH在7-9之间，用乙酸乙酯(3L x 3)萃取。合并有机相，经硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏浓缩得到无色油状的化合物5(340g)，收率80％。
δ＝3.94-3.92(d，1H)，3.85-3.75(m，8H)，3.50(m，1H)，3.14-3.11(d，1H)，2.91-2.88(d，1H)，2.17(br，1H)，1.43(s，9H)。