一种盐酸替匹嘧啶的晶型及其制备方法与流程

本发明涉及晶型药物领域，尤其涉及一种盐酸替匹嘧啶的晶型及其制备方法。

背景技术：

盐酸替匹嘧啶，商品名tipiracil(也称tpi)，结构如式i，tpi作为曲氟尿苷(也称ftd)降解酶胸苷磷酸化酶的抑制剂，与ftd按摩尔比1:2联合用药，用于治疗不可切除性或复发性晚期结直肠癌。其化学名为5-氯-6-[(2-亚氨基吡咯烷-1-基)甲基]嘧啶-2，4(1h，3h)-二酮。

目前已报道的盐酸替匹嘧啶晶型有三种，其制备方法分别为：

晶型i：(1)将按照w096/30246记载方法得到的盐酸替匹嘧啶95.1g加热溶于100ml6n盐酸和220ml水的混合物中，在60℃热过滤后，加入1280ml乙醇，将混合物通过加热将温度维持在60℃两小时，然后冰冷，过滤得到晶型i产物89.3g。

或(2)将按照w096/30246记载方法得到的盐酸替匹嘧啶加热溶解于水中，在60℃热过滤后，加入乙醇和(1)中得到的籽晶(晶型i)，加热将温度维持在60℃两小时，过滤得到晶型i产物。

晶型ii：(1)将按照w096/30246记载方法得到的盐酸替匹嘧啶61.5g溶于50ml6n盐酸和500ml水的混合物中，进行活性炭处理，过滤后浓缩，在室温下加入200ml乙醇，过滤得到晶型ii产物57.9g。

或(2)将按照w096/30246记载方法得到的盐酸替匹嘧啶加入水中，在60℃下溶解。过滤后，加入到冰冷后的乙醇中，滤得到晶型ii产物。

晶型iii：(1)将按照w096/30246记载方法得到的盐酸替匹嘧啶22.0g溶解于20ml6n盐酸和230ml水中，过滤后浓缩，在室温下加入100ml乙醇，过滤得到晶型iii产物19.7g

或(2)将按照w096/30246记载方法得到的盐酸替匹嘧啶溶解于甲醇中，投入浓盐酸。在64℃下搅拌1小时后，冷却到30℃，过滤后用甲醇洗涤得到晶型iii产物。

对于药物分子，不同的晶型结构可能具有不同的理化性质，包括表观溶解度、溶解速率、稳定性、密度等。这些性质将对api的生产、制剂以及药物的吸收等方面产生直接的影响。由于上述原因，对原料药新晶型的发现和研究具有非常重大的实际意义。

技术实现要素：

有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种盐酸替匹嘧啶的晶型及其制备方法，本发明提供的盐酸替匹嘧啶晶型溶解度高，其制备方法所得产品收率和纯度皆高。

本发明提供的盐酸替匹嘧啶的晶型，x-射线粉末衍射图在2θ±0.2°位置有衍射峰，所述2θ为13.0°、18.1°、24.8°、26.1°、29.4°。

本发明提供的盐酸替匹嘧啶晶型的2θ为13.0°、18.1°、19.8°、24.8°、26.1°、29.4°、30.6°、31.4°、32.9°、39.5°、48.1。

本发明提供的盐酸替匹嘧啶晶型的2θ为13.0°、17.4°、18.1°、19.8°、21.4°、23.5°、24.8°、26.1°、27.5°、29.4°、30.6°、31.4°、32.9°、35.8°、39.5°、42.3°、43.5°、48.1。

根据x-射线粉末衍射图，本发明所述的盐酸替匹嘧啶晶型的x-射线衍射的详细参数如表1：

表1本发明所述的盐酸替匹嘧啶晶型x射线衍射参数

x-射线粉末衍射图的2θ值可在机器之间或样品之间稍有变化，其数值可能相差大约0.2个单位，或者相差大约0.1个单位，因此所引用的数值不能解释为绝对值。同样应该理解，峰高的大小同样可能相差大约5个单位，或者相差大约4个单位，或者相差大约3个单位，或者相差大约2个单位，或者相差大约1个单位，因此包括于本发明中的xrpd迹线(trace)强度为说明性的，并非意欲用于绝对比较。

x-射线粉末衍射图显示，本发明提供的盐酸替匹嘧啶晶型与现有报道的晶型i、晶型ii或晶型iii的2θ值皆不同，峰高值也不同，本发明提供的为一种新的晶型，命名为晶型j。本发明提供的盐酸替匹嘧啶晶型与现有晶型相比，在化学稳定性、溶解性、生物活性方面皆存在一定的优势，且本发明制备的盐酸替匹嘧啶晶型j中杂质的含量较低而且收率较高。

本发明提供的盐酸替匹嘧啶晶型的制备方法，包括：

将盐酸替匹嘧啶与水混合，加热至80℃～100℃溶解后，过滤；

60℃，向滤液滴加极性非质子溶剂至出现浑浊，降温至15℃～25℃。搅拌1～2小时，过滤、干燥获得盐酸替匹嘧啶晶型j。

影响盐酸替匹嘧啶产生不同晶型的主要因素来自于各种物理条件参数的变化，例如，结晶时的温度、晶体生长的时间，晶体生长的条件(搅拌或静置)、重结晶的溶剂、溶剂与盐酸替匹嘧啶的比例等。

在本发明中，盐酸替匹嘧啶与水的质量体积比为60g：120ml。

一些实施例中，极性非质子溶剂为四氢呋喃、丙酮或n,n-二甲基甲酰胺。

一些实施例中，所述极性非质子溶剂与滤液的体积比为120：(60～360)。

一些具体实施例中，极性非质子溶剂为四氢呋喃，四氢呋喃与滤液的体积比为2：1。

该实施例中，盐酸替匹嘧啶晶型j的制备方法为：盐酸替匹嘧啶加热溶解于水(质量-体积比为1g:2ml)中，80℃热过滤后。维持60℃，向体系中滴加四氢呋喃(四氢呋喃与滤液体积比为2:1)后，体系缓慢降温至15～25℃。搅拌1～2小时，过滤；所得固体经真空干燥，得盐酸替匹嘧啶晶型l。收率为：80.3％。

一些具体实施例中，极性非质子溶剂为丙酮，丙酮与滤液的体积比为3：1。

该实施例中，盐酸替匹嘧啶晶型j的制备方法为：盐酸替匹嘧啶加热溶解于水(质量-体积比为1g:2ml)中，80℃热过滤后。维持60℃，向体系中滴加丙酮(丙酮与滤液体积比为3:1)后，体系缓慢降温至15～25℃。搅拌1～2小时，过滤；所得固体经真空干燥，得盐酸替匹嘧啶晶型l。收率为：66.5％。

一些具体实施例中，极性非质子溶剂为丙酮，丙酮与滤液的体积比为1：2。

该实施例中，盐酸替匹嘧啶晶型j的制备方法为：盐酸替匹嘧啶加热溶解于水(质量-体积比为1g:2ml)中，80℃热过滤后。维持60℃，向体系中滴加丙酮(丙酮与滤液体积比为1:2)后，体系缓慢降温至15～25℃。搅拌1～2小时，过滤；所得固体经真空干燥，得盐酸替匹嘧啶晶型l。收率为：31.3％。

本发明中所述降温为缓慢降温，降温的速率为2～3℃/min。

本发明提供的晶型j在制备治疗不可切除性或复发性晚期结直肠癌的药物中的应用。

本发明还提供了一种治疗不可切除性或复发性晚期结直肠癌的药物，其包括盐酸替匹嘧啶晶型j及药学上可接受的辅料。

本发明提供的盐酸替匹嘧啶的晶型，x-射线粉末衍射图在2θ±0.2°位置有衍射峰，所述2θ为13.0°、18.1°、24.8°、26.1°、29.4。盐酸替匹嘧啶的这一晶型与现有报道中的晶型皆不一致，该晶型溶解度、稳定性和生物利用度与现有晶型相比皆存在一定的优势。且该本发明提供的该晶型的制备方法简单，适宜条件下收率和纯度皆较高。

附图说明

图1示实施例1制得产品的x-粉末衍射图谱。

具体实施方式

本发明提供了一种盐酸替匹嘧啶的晶型及其制备方法，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。

本发明采用的仪器皆为普通市售品，皆可于市场购得。其中，所述盐酸替匹嘧啶的制备方法参照申请号为201710117569.x的中国专利申请文件。具体步骤为：将6-甲基尿嘧啶与氧化铜在溶剂中进行氧化反应，得到6-甲酰基尿嘧啶；还原6-甲酰基尿嘧啶，得到6-羟甲基尿嘧啶；将6-羟甲基尿嘧啶经氯代反应，得到6-氯甲基尿嘧啶。

下面结合实施例，进一步阐述本发明：

实施例1

将按照申请号为201710117569.x的中国专利申请报道方法，制备盐酸替匹嘧啶。将所得盐酸替匹嘧啶60.0g加热溶解于120ml水中，80℃热过滤后。维持60℃，向体系中滴加240ml四氢呋喃。停止滴加，体系缓慢降温至15～25℃。搅拌1～2小时，过滤。所得固体经真空干燥，得48.2g盐酸替匹嘧啶晶型l。收率为80.3％；纯度为99.952％。该实施例的收率和纯度皆显著高于实施例2和实施例3，该效果具有统计学意义。该实施例制得晶型的x-粉末衍射图谱如图1。

实施例2

将按照申请号为201710117569.x的中国专利申请报道方法，制备盐酸替匹嘧啶。将所得盐酸替匹嘧啶60.0g加热溶解于120ml水中，80℃热过滤后。维持60℃，向体系中滴加360ml丙酮。停止滴加，体系缓慢降温至15～25℃。搅拌1～2小时，过滤。所得固体经真空干燥，得39.9g固体，经鉴定为盐酸替匹嘧啶晶型l。收率为66.5％；纯度为99.57％。

实施例3

将按照申请号为201710117569.x的中国专利申请报道方法，制备盐酸替匹嘧啶。将所得盐酸替匹嘧啶60.0g加热溶解于120ml水中，80℃热过滤后。维持60℃，向体系中滴加60ml丙酮。停止滴加，体系缓慢降温至15～25℃。搅拌1～2小时，过滤。所得固体经真空干燥，得18.8g固体，经鉴定为盐酸替匹嘧啶晶型l。收率为31.3％；纯度为99.938％。

以上仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。