一种哌克昔林药物中间体α-（2,2-二苯基乙烯基）吡啶的合成方法
【技术领域】
[0001 ]本发明涉及一种哌克昔林药物中间体α-( 2，2-二苯基乙烯基)吡啶的合成方法。
【背景技术】
[0002] 哌克昔林药物为钙拮抗药，具有抑制Ca2+内流作用，能舒张血管平滑肌，明显扩张 冠状动脉，增加冠脉血流量，对心绞痛效果较好。但由于其副作用较多（周围神经炎、颅内压 升高、肝功能障碍），限制了它作为首选抗心绞痛药。同时本品能减慢心率，减轻左心室负 荷，从而可降低心肌氧耗量。临床用于治疗心绞痛有较好疗效。用于室性心律失常亦有效， 对室上性心律失常疗效较差;对其他抗心律失常药无效的患者，本品往往能奏效。具有阻断 拟交感胺类对心率和心收缩力受体的刺激作用，减慢心率，降低血压，减低心肌收缩力和耗 氧量，从而缓解心绞痛的发作。此外，还减低运动时血流动力的反应，使在同一运动量水平 上心肌耗氧量减少;使不缺血的心肌区小动脉(阻力血管）缩小，从而使更多的血液通过极 度扩张的侧支循环(输送血管)流入缺血区。用量要大。不良反应有心室喷血时间延长和心 脏容积增加，这时可能使心肌缺血加重或引起心力衰竭，但其使心肌耗氧量减少的作用远 超过其不良反应。α-(2,2_二苯基乙烯基)吡啶作为哌克昔林药物中间体，其合成方法优劣 对于提高药物合成产品质量，减少副产物含量具有重要经济意义。
【发明内容】
[0003] 本发明的目的在于提供一种哌克昔林药物中间体α-(2,2-二苯基乙烯基）吡啶的 合成方法，包括如下步骤：（i)在安装有搅拌器、回流冷凝器、温度计、滴液漏斗的反应容器 中，加入1，1_二苯基-2-(α-吡啶基）乙胺(2)1.56mol，次氯酸苯酯溶液(3)1.8-2.1111 〇1，硝 基甲烷300ml，控制搅拌速度150-190rpm，升高溶液温度至80-85°C，反应3-5h，降低溶液 温度至45-50°C，加入碳酸钾溶液调节pH为9一10，继续搅拌反应5-7h，降低溶液温度至 10--15°C，析出固体，抽滤，盐溶液洗涤，氯苯洗涤，分子筛脱色，搅拌回流3-4h，脱水剂脱 水，在对二甲苯中重结晶，得晶体α-(2,2-二苯基乙烯基)吡啶（1);
[0004] 其中，步骤（i)所述的次氯酸苯酯溶液质量分数为30-35%，步骤（i)所述的碳酸 钾溶液质量分数为20-25%，步骤（i)所述的盐溶液为硝酸铵、碘化钾中的任意一种，步骤 (i)所述的氯苯质量分数为50-55%，步骤(i)所述的脱水剂为无水碳酸钾、活性氧化铝中 的任意一种，步骤(i)所述的对二甲苯质量分数为90-95%。
[0005] 整个反应过程可用如下反应式表示：
[0007] 本发明优点在于:减少了反应的中间环节，降低了反应温度及反应时间，提高了反 应收率。
【具体实施方式】
[0008] 下面结合具体实施实例对本发明作进一步说明：
[0009] -种哌克昔林药物中间体α-( 2，2-二苯基乙烯基)吡啶的合成方法
[0010] 实例 1:
[0011] 在安装有搅拌器、回流冷凝器、温度计、滴液漏斗的反应容器中，加入1，1-二苯基- 2-(α-吡啶基）乙胺（2)1.56mol，质量分数为30%次氯酸苯酯溶液（3)1.81mol，硝基甲烷 300ml，控制搅拌速度150rpm，升高溶液温度至80°C，反应3h，降低溶液温度至45°C，加入质 量分数为20 %碳酸钾溶液调节pH为9，继续搅拌反应5h，降低溶液温度至10°C，析出固体，抽 滤，硝酸铵溶液洗涤，质量分数为50 %氯苯洗涤，分子筛脱色，搅拌回流3h，无水碳酸钾脱 水，在质量分数为90 %对二甲苯中重结晶，得晶体α-( 2，2-二苯基乙烯基)吡啶276.63g，收 率 69 %。
[0012] 实例2:
[0013]在安装有搅拌器、回流冷凝器、温度计、滴液漏斗的反应容器中，加入1，1_二苯基- 2-(α-吡啶基）乙胺（2)1.56mol，质量分数为32%次氯酸苯酯溶液（3)1.9mol，硝基甲烷 300ml，控制搅拌速度170rpm，升高溶液温度至82°C，反应4h，降低溶液温度至47°C，加入质 量分数为23 %碳酸钾溶液调节pH为9，继续搅拌反应6h，降低溶液温度至12°C，析出固体，抽 滤，碘化钾溶液洗涤，质量分数为52 %氯苯洗涤，分子筛脱色，搅拌回流3h，活性氧化铝脱 水，在质量分数为92 %对二甲苯中重结晶，得晶体α-( 2，2-二苯基乙烯基）吡啶292.67g，收 率 73%。
[0014] 实例3:
[0015] 在安装有搅拌器、回流冷凝器、温度计、滴液漏斗的反应容器中，加入1，1_二苯基- 2-(α-吡啶基）乙胺（2)1.56mol，质量分数为35%次氯酸苯酯溶液（3)2.1mol，硝基甲烷 300ml，控制搅拌速度190rpm，升高溶液温度至85°C，反应5h，降低溶液温度至50°C，加入质 量分数为25 %碳酸钾溶液调节pH为10，继续搅拌反应7h，降低溶液温度至15°C，析出固体， 抽滤，硝酸铵溶液洗涤，质量分数为55 %氯苯洗涤，分子筛脱色，搅拌回流4h，无水碳酸钾脱 水，在质量分数为9 5 %对二甲苯中重结晶，得晶体α - (2，2-二苯基乙烯基)吡啶312.7 2g，收 率 78 %。
【主权项】
1. 一种哌克昔林药物中间体α-(2,2-二苯基乙烯基）吡啶的合成方法，其特征在于，包 括如下步骤： (i)在安装有搅拌器、回流冷凝器、温度计、滴液漏斗的反应容器中，加入1，1_二苯基-2-(α-吡啶基）乙胺(2) 1.56mo 1，次氯酸苯酯溶液(3) 1.8-2. lmol，硝基甲烷300ml，控制搅 拌速度150-190rpm，升高溶液温度至80-85°C，反应3-5h，降低溶液温度至45-50°C，加 入碳酸钾溶液调节pH为9一 10，继续搅拌反应5-7h，降低溶液温度至10-15°C，析出固体， 抽滤，盐溶液洗涤，氯苯洗涤，分子筛脱色，搅拌回流3-4h，脱水剂脱水，在对二甲苯中重结 晶，得晶体α-(2,2-二苯基乙烯基)吡啶（1);其中，步骤(i)所述的次氯酸苯酯溶液质量分数 为30-35%，步骤（i)所述的碳酸钾溶液质量分数为20-25%，步骤（i)所述的盐溶液为硝 酸铵、碘化钾中的任意一种。2. 根据权利要求1所述一种哌克昔林药物中间体α-(2,2-二苯基乙烯基)吡啶的合成方 法，其特征在于，步骤(i)所述的氯苯质量分数为50-55%。3. 根据权利要求1所述一种哌克昔林药物中间体α-(2,2-二苯基乙烯基)吡啶的合成方 法，其特征在于，步骤(i)所述的脱水剂为无水碳酸钾、活性氧化铝中的任意一种。4. 根据权利要求1所述一种哌克昔林药物中间体α-(2,2_二苯基乙烯基)吡啶的合成方 法，其特征在于，步骤(i)所述的对二甲苯质量分数为90-95%。
【专利摘要】一种哌克昔林药物中间体α-(2,2-二苯基乙烯基)吡啶的合成方法，包括如下步骤：在安装有搅拌器、回流冷凝器、温度计、滴液漏斗的反应容器中，加入1,1-二苯基-2-(α-吡啶基)乙胺1.56mol,次氯酸苯酯溶液1.8—2.1mol,硝基甲烷300ml,控制搅拌速度150—190rpm,升高溶液温度至80--85℃，反应3—5h,降低溶液温度至45--50℃，加入碳酸钾溶液调节pH为9—10，继续搅拌反应5—7h,降低溶液温度至10--15℃，析出固体，抽滤，盐溶液洗涤，氯苯洗涤，分子筛脱色，搅拌回流3—4h,脱水剂脱水，在对二甲苯中重结晶，得晶体α-(2,2-二苯基乙烯基)吡啶。
【IPC分类】C07D213/127, C07D213/16
【公开号】CN105503702
【申请号】CN201510996220
【发明人】关艮安
【申请人】成都千叶龙华石油工程技术咨询有限公司
【公开日】2016年4月20日
【申请日】2015年12月25日