用于药物剂型的稳定保护性包衣的制作方法

专利名称：用于药物剂型的稳定保护性包衣的制作方法
用于药物剂型的稳定保护性包衣本发明涉及用于遮味或防潮的药物剂型的稳定保护性包衣用包衣材料，其以基于阳离子聚合物的薄膜包衣提供，所述聚合物通过自由基乳液聚合包含甲基丙烯酸N，N- ニこ基氨基こ酯的单体混合物而获得。DE-AS 1090381描述了ー种用胃中可溶的包衣材料对剂型包衣的方法。这些包含20-80%的至少ー种(甲基)丙烯酸氨基酯和80-20%的形成作为均聚物的水不溶性聚合物的単体的共聚物。作为合适可聚合氨基酯的具体实例，提及丙烯酸和(甲基)丙烯酸与N，N-ニ甲基氨基こ醇、N, N-ニこ基氨基こ醇、N, N-ニ甲基氨基丙醇和N-羟こ基吗啉的酷。作为合适的共聚单体，提及丙烯酸，优选(甲基)丙烯酸的低级酯如丙烯酸こ酷、(甲基)丙烯酸甲酷、(甲基)丙烯酸丁酯和(甲基)丙烯酸己酷。其制备通过在有机溶剂中的溶液、聚合进行；没有给出实施例。DE-AS 1219175描述了ー种制备保护其免受反刍动物的瘤胃液作用的兽药用活性化合物制剂的方法。为此，用包含N，N-ニ烷基氨基烷基(甲基)丙烯酰胺和通过聚合掺入且选自(甲基)丙烯酸酯、丙烯腈和こ烯基芳族化合物的共聚单体的共聚物对这些制剂包衣。根据该文献的教导，基于(甲基)丙烯酸N，N-ニ烷基氨基烷基酯的共聚物被认为是不利的，因为与酰胺基相比，酯基在碱性环境中更早地皂化。DE-OS 2135073描述了包含聚合物水分散体的剂型用包衣材料，其中所述聚合物由10-55重量％的含羧基和/或单烷基-或ニ烷基氨基烷基酯基团的单体组成。除大量其他単体之外，作为合适单体提及甲基丙烯酸ニこ基氨基こ酯(DEAEMA)。作为合适共聚单体提及(甲基)丙烯酸的低级酯(优选甲基丙烯酸甲酷)、(甲基)丙烯腈、こ烯基芳族化合物、氯こ烯和こ酸こ烯酷。其制备通过含水乳液聚合，优选根据乳液间歇进料方法进行。没有公开基于DEAEMA的实际乳液聚合物。为了制备具有低残余单体含量的药物包衣用粘合剤，DE-AS 2512238教导了使用通过喷雾干燥用于制备这些剂型用包衣溶液的聚合物分散体而获得的粉末。关于用于喷雾干燥的分散体，參见 DE 1090381、DE 1219175 和 DE 2135073。DE-OS 2838278描述了反刍动物的ロ服剂型用包衣，其来自a)至少ー种具有至少ー个碱性氨基和3-14%氮含量的成膜聚合物，其在24小时内可溶于pH高于5. 5的瘤胃含水介质中，和b)至少ー种分散于所述聚合物中且选自C12-C32脂肪酸、这些脂肪酸的铝盐和/或聚羧酸的疏水性物质。为了制备包衣，使用处于有机溶剂中的溶液。列出了大量含氮均聚物和共聚物作为合适的聚合物，没有讨论其合适的制备方法。实施例29给出了 40%甲基丙烯酸N，N- ニこ基氨基こ酯的共聚物，但没有描述其制备方法。GB 1324087描述了反刍动物的ロ服剂型用包衣聚合物，其包含通过聚合掺入的以下组分a)至少ー种(甲基)丙烯酸N，N-ニ烷基氨基烷基酯，和b)至少ー种选自こ烯基芳族化合物及其衍生物、こ烯基酯、(甲基)丙烯酸酯和丙烯腈的烯属不饱和化合物。所公开的合适单体a)为甲基丙烯酸N，N-ニ甲基氨基こ酯(DMAEMA)和甲基丙烯酸叔丁基氨基こ酷(TBAEMA)。认为甲基丙烯酸甲酯尤其不适于作为共聚単体b)，因为其倾向于形成脆性包衣。作为合适的聚合方法，描述了本体聚合、悬浮聚合、溶液聚合和乳液聚合。实施例中的共聚物通过溶液聚合制备。DE 3426587 Al描述了ー种通过施加包含溶解的带有叔铵盐侧基的聚合物的液体成膜包衣材料的膜而对剂型进行包衣的方法。为了生产这些聚合物溶液，尤其可用含水无机或有机酸将基于(甲基)丙烯酸N，N-ニ烷基氨基烷基酯的共聚物转化成铵盐水溶液。DE 3049179 Al为DE 2512238的附加申请，并且涉及根据后ー文献的教导通过喷雾干燥呈额外包含增塑剂的含水悬浮液形式而获得的粉末在通过热胶凝化生产包衣中的用途。EP 0058765 A2描述了可溶于或可溶胀于胃液中的剂型用包衣材料，其包含作为粘合剂的基于(甲基)丙烯酸N，N-ニ烷基氨基烷基酯的乳液聚合物，其中具有在直链中排列的至少三个碳原子的支化亚烷基或亚芳烷基位于氨基和(甲基)丙烯酸酯基团之间。WO 2005/055986和WO 2005/056619描述了具有pH依赖性的溶胀/溶解行为的聚 合物及其在剂型中的用途。WO 00/05307涉及制备包含(甲基)丙烯酸酯共聚物的剂型用包衣材料和粘合剤，所述(甲基)丙烯酸酯共聚物具有带有叔氨基的単体残基，并且认为可以简单干燥或可以进ー步水加工。为此，该文献教导了ー种以下方法其中将(a)(甲基)丙烯酸的(^-(4酯和具有叔铵基的(甲基)丙烯酸酯単体的共聚物、(b)增塑剂和(c) HLB值至少为14的乳化剂一起混合并通过熔融、浇注、铺展或喷雾而由此制备包衣材料或粘合剂，其中共聚物(a)以平均粒度为1-40 μ m的粉末形式施加。所得的加工性能归因于提供了呈具有极小粒度的粉末形式的共聚物(a)。WO 02/067906涉及与WO 00/05307中所描述的那些相比有改进的水蒸气渗透性的包衣和粘合剤。所述包衣和粘合剂用包含(a)呈粉末形式且平均粒度为1_40μπι的(甲基)丙烯酸C1-C4酯和具有叔铵官能团的其他(甲基)丙烯酸酯単体的共聚物、(b)HLB值至少为14的乳化剂和(C)C12-C18单羧酸或C12-C18羟基化合物的混合物制备。WO 2004/019918描述了包衣和粘合剂，就其组成而言与WO 00/05307和WO02/067906中所描述的那些相对应。根据US 6，696，085 B2,甲基丙烯酸共聚物类型C用作崩解剂。甲基丙烯酸共聚物类型C为在口腔中存在时在酸性pH下不溶但在约7的pH下呈水溶性的肠内聚合物。除了低断裂強度(<20N)タト，所述片剂还具有高脆性(>7%)并且以15重量％包含高比例的粗粒状崩解剂。因此，它们具有低机械强度并且由于高比例的粗粒状崩解剂而具有不好的沙粒ロ感。由WO 2007/071581所公知，基于糖醇、崩解剂和不溶性聚合物的基质组分通常用于药物应用。基于甲基丙烯酸N，N-ニこ基氨基こ酯的阳离子聚合物的聚合物水分散体的制备(如根据本发明所使用)及其在药物包衣中的用途由WO 2009/016258已知。然而，该文献中描述的包衣材料在就释放稳定性和耐褪色而言的应カ储存方面仍有缺点。本发明要解决的问题在于提供用于药物剂型的改进薄膜包衣材料，其甚至在长期或温度应カ储存中没有表现出释放行为的任何改变。要解决的另ー问题在于防止不希望的褪色趋势。
因此，发现了呈聚合物水分散体形式的包衣材料，其包含以下组分i)通过自由基聚合由以下物质获得的聚合物作为组分A :a)甲基丙烯酸N，N-ニこ基氨基こ酯，和b)至少ー种可自由基聚合的选自α，β -烯属不饱和单-和ニ羧酸与C1-C8链烷醇的酯的化合物，ii) 一种或多种抗氧化剂作为组分B，以及iii) ー种或多种增塑剂作为组分C，iv)其他赋形剂作为组分D。所述包衣材料基于分散体总重量可以包含以下组分i) 1-45 重量％组分 A,ii)0.01_15 重量％组分 B，iii)O. 1-15 重量％组分 C，iv)0_35 重量 ％组分 D。优选的包衣材料包含以下组分1)1.5_42.5重量％组分八，ii)0.02_10 重量％组分 B，iii)0. 15-12. 5 重量％组分 C，iv)0_30 重量％组分 D。尤其优选的包衣材料基于分散体总重量包含以下组分i)4-40 重量 ％组分 A，ii)0.05_6 重量％组分 B，iii)0. 4-8 重量％组分 C,iv)0. 1-20 重量％组分 D。所用包衣材料基于通过在pH至少为8的含水介质中自由基乳液聚合包含以下组分的単体混合物M)而获得的聚合物水分散体a)甲基丙烯酸N，N-ニこ基氨基こ酯，和b)至少ー种可自由基聚合的选自α，β -烯属不饱和单-和ニ羧酸与C1-C8链烷醇的酯的化合物。呈聚合物水分散体形式的包衣材料优选没有得到任何额外的有机溶剂。根据本发明，所述包衣材料用于制备药物剂型，该药物剂型要在胃的酸性环境中即时释放。也就是说，本发明包衣在胃液中可溶。就此而言，“即时释放”是指在60分钟之后至少80%的活性化合物已释放。根据本发明获得的包衣不应在口腔和喉部溶解于唾液的中性或近中性环境中。本发明包衣材料可用于遮味或防潮。所述包衣具有极低的水蒸气渗透性，以保护湿敏活性化合物。组分A单体 a)根据本发明，将甲基丙烯酸N，N- ニこ基氨基こ酯用作単体a)。 为了制备本发明的聚合物水分散体Pd)，使用基于聚合用单体总重量优选为25-65重量％，特别优选30-60重量％，特别是38-48重量％，尤其是43-47重量％的组分a)。单体b)组分b)选自α，β -烯属不饱和单-和ニ羧酸与C1-C8链烷醇的酷。合适的化合物b)为(甲基)丙烯酸甲酷、こ基丙烯酸甲酷、(甲基)丙烯酸こ酷、こ基丙烯酸こ酷、(甲基)丙烯酸正丙酷、(甲基)丙烯酸异丙酷、(甲基)丙烯酸正丁酷、(甲基)丙烯酸仲丁酷、 (甲基)丙烯酸叔丁酷、こ基丙烯酸叔丁酷、(甲基)丙烯酸正己酷、(甲基)丙烯酸正庚酷、(甲基)丙烯酸正辛酷、(甲基)丙烯酸1，1，3，3-四甲基丁酯和(甲基)丙烯酸こ基己酷。特别优选使用甲基丙烯酸甲酯或包含甲基丙烯酸甲酯的单体混合物作为组分b)。为了制备本发明聚合物水分散体，使用基于聚合用单体总重量优选为35-75重量％，特别优选40-70重量％，特别是52-62重量％，尤其是53-57重量％的组分b)。用于制备聚合物分散体的単体混合物M)可额外包含至少ー种其他単体c)。其他单体c)优选选自α，β -烯属不饱和单-和ニ羧酸与C9-C3tl链烷醇和C2-C3tl链烷ニ醇的酷、α，β -烯属不饱和单-和ニ羧酸与带有伯氨基或仲氨基的C2-C3tl氨基醇的酰胺、α，β -烯属不饱和单羧酸的伯酰胺及其N-烷基和N，N- ニ烷基衍生物、N-こ烯基内酰胺、开链N-乙烯基酰胺化合物、こ烯基醇和烯丙基醇与C1-C3tl单羧酸的酷、こ烯基醚、こ烯基芳族化合物、こ烯基卤、偏ニ卤こ烯、C2-C8单烯烃、不饱和腈、具有至少两个共轭双键的非芳族烃及其混合物。合适的其他单体c)为α，β -烯属不饱和单-和ニ羧酸与C9-C3tl链烷醇的酷，例如(甲基)丙烯酸正壬酷、(甲基)丙烯酸正癸酷、(甲基)丙烯酸正十一烷基酷、(甲基)丙烯酸十三烷基酷、(甲基)丙烯酸肉豆蘧基酷、(甲基)丙烯酸十五烷基酷、(甲基)丙烯酸棕榈酷、(甲基)丙烯酸十七烷基酷、(甲基)丙烯酸十九烷基酷、(甲基)丙烯酸二十烷基酷、(甲基)丙烯酸山嵛基酷、(甲基)丙烯酸二十四烷基酷、(甲基)丙烯酸二十六烷基酷、(甲基)丙烯酸三十烷基酷、(甲基)丙烯酸十六碳烯基酷、(甲基)丙烯酸油基酷、(甲基)丙烯酸亚油基酷、(甲基)丙烯酸亚麻基酷、(甲基)丙烯酸硬脂基酷、(甲基)丙烯酸月桂基酯及其混合物。合适的其他单体c)还为α，β -烯属不饱和単-和ニ羧酸与C2-C3tl链烷ニ醇的酷，例如丙烯酸2-羟こ酷、甲基丙烯酸2-羟こ酷、こ基丙烯酸2-羟こ酯、丙烯酸2-羟丙酷、甲基丙烯酸2-羟丙酯、丙烯酸3-羟丙酷、甲基丙烯酸3-羟丙酯、丙烯酸3-羟丁酷、甲基丙烯酸3-羟丁酯、丙烯酸4-羟丁酯、甲基丙烯酸4-羟丁酯、丙烯酸6-羟己酯、甲基丙烯酸6-羟己酷、丙烯酸3-羟基-2-こ基己酷、甲基丙烯酸3-羟基-2-こ基己酯等。合适的其他単体c)还为α，β -烯属不饱和单羧酸的伯酰胺及其N-烷基和N，N-ニ烷基衍生物，例如丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺、N-甲基(甲基)丙烯酰胺、N-こ基(甲基)丙烯酰胺、N-丙基(甲基)丙烯酰胺、N-正丁基(甲基)丙烯酰胺、N-叔丁基(甲基)丙烯酰胺、N-正辛基(甲基)丙烯酰胺、N-(l，l，3，3-四甲基丁基)(甲基)丙烯酰胺、N-こ基己基(甲基)丙烯酰胺、N-正壬基(甲基)丙烯酰胺、N-正癸基(甲基)丙烯酰胺、N-正十一烷基(甲基)丙烯酰胺、N-十三烷基(甲基)丙烯酰胺、N-肉豆蘧基(甲基)丙烯酰胺、N-十五烷基(甲基)丙烯酰胺、N-棕榈基(甲基)丙烯酰胺、N-十七烷基(甲基)丙烯酰胺、N-十九烷基(甲基)丙烯酰胺、N-二十烷基(甲基)丙烯酰胺、N-山嵛基(甲基)丙烯酰胺、N- 二十四烷基(甲基)丙烯酰胺、N- 二十六烷基(甲基)丙烯酰胺、N-三十烷基(甲基)丙烯酰胺、N-十六碳烯基(甲基)丙烯酰胺、N-油基(甲基)丙烯酰胺、N-亚油基(甲基)丙烯酰胺、N-亚麻基(甲基)丙烯酰胺、N-硬脂基(甲基)丙烯酰胺、N-月桂基(甲基)丙烯酰胺、N, N- ニ甲基(甲基)丙烯酰胺、N, N- ニこ基(甲基)丙烯酰胺、吗啉基(甲基)丙烯酰胺。合适的其他単体c)还为N-こ烯基内酰胺及其衍生物，其可具有例如ー个或多个C1-C6烧基取代基如甲基、こ基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基等。这些例如包括N-こ烯基吡咯烷酮、N-こ烯基哌啶酮、N-こ烯基己内酰胺、N-こ烯基-5-甲基-2-吡咯烷酮、N-こ烯基-5-こ基-2-吡咯烷酮、N-こ烯基-6-甲基-2-哌啶酮、N-こ烯基-6-乙 基-2-哌啶酮、N-こ烯基-7-甲基-2-己内酰胺、N-こ烯基-7-こ基-2-己内酰胺等。优选使用N-こ烯基吡咯烷酮和N-こ烯基己内酰胺。适合作为单体c)的开链N-こ烯基酰胺化合物例如为N-こ烯基甲酰胺、N-こ烯基-N-甲基甲酰胺、N-こ烯基こ酰胺、N-こ烯基-N-甲基こ酰胺、N-こ烯基-N-こ基こ酰胺、N-こ烯基丙酰胺、N-こ烯基-N-甲基丙酰胺和N-こ烯基丁酰胺。合适的其他単体c)还为こ酸こ烯酯、丙酸こ烯酯、丁酸こ烯酯及其混合物。合适的其他单体c)还为こ烯、丙烯、异丁烯、丁ニ烯、苯こ烯、-甲基苯こ烯、丙烯腈、甲基丙烯腈、氯こ烯、偏ニ氯こ烯、氟こ烯、偏ニ氟こ烯及其混合物。上述其他単体c)可単独或以任何混合物形式使用。为了制备本发明聚合物水分散体，使用基于聚合用单体总重量优选为0-80重量％的组分C)。具体实施方案涉及不包含任何通过聚合掺入的其他単体c)的聚合物分散体Pd)。如果存在，组分c)以基于聚合用单体总重量优选为O. 1-70重量％，特别优选1-60重量％，尤其是5-50重量％的量使用。优选不使用单体c)。单体 d)用于制备聚合物分散体的单体混合物M)除化合物a)之外，还包含至少ー种通过聚合掺入的与后者不同且具有可自由基聚合α，β_烯属不饱和双键和具有每分子至少ー个潜阳离子和/或阳离子基团的其他化合物d)。组分d)的潜阳离子或阳离子基团优选为含氮基团如伯氨基、仲氨基和叔氨基以及季铵基。含氮基团优选为叔氨基或季铵基。带电荷的阳离子基团可通过质子化(例如用一元或多元羧酸如乳酸或酒石酸，或无机酸如磷酸、硫酸和盐酸)或通过季铵化(例如用烷基化试剂如C1-C4烷基卤或硫酸C1-C4烷基酯)由胺氮产生。所述烷基化试剂的实例是こ基氯、こ基溴、甲基氯、甲基溴、硫酸ニ甲酯和硫酸ニこ酷。合适的化合物d)例如为不同于DEAEMA的α，β -烯属不饱和单-和ニ羧酸与氨基醇的酷。优选的氨基醇为C2-C12氨基醇，其在胺氮上被C1-C8単-或ニ烷基化。这些酯的合适酸组分例如为丙烯酸、甲基丙烯酸、富马酸、马来酸、衣康酸、巴豆酸、马来酸酐、马来酸单丁酯及其混合物。优选使用丙烯酸、甲基丙烯酸及其混合物作为这些酯的酸组分。合适的其他化合物d)为(甲基)丙烯酸N，N- ニ甲基氨基甲酷、(甲基)丙烯酸N，N-ニ甲基氨基こ酷、丙烯酸N，N-ニこ基氨基こ酷、(甲基)丙烯酸N，N-ニ甲基氨基丙酷、(甲基)丙烯酸N，N-ニこ基氨基丙酯和(甲基)丙烯酸N，N-ニ甲基氨基环己酷。合适的单体d)还为上述α，β-烯属不饱和単-和ニ羧酸与具有至少ー个伯氨基或仲氨基的ニ胺的酰胺。优选具有叔氨基和伯氨基或仲氨基的ニ胺。这些包括N-[2-( ニ甲基氨基)こ基]丙烯酰胺、Ν-[2_( ニ甲基氨基)こ基]甲基丙烯酰胺、Ν-[3-( ニ甲基氨基)丙基]丙烯酰胺、Ν-[3-( ニ甲基氨基)丙基]甲基丙烯酰胺、Ν-[4-( ニ甲基氨基)丁基]丙烯酰胺、Ν-[4-( ニ甲基氨基)丁基]甲基丙烯酰胺、Ν-[2_( ニこ基氨基)こ基]丙烯酰胺、Ν-[4_( ニ甲基氨基)环己基]丙烯酰胺、Ν-[4_( ニ甲基氨基)环己基]甲基丙烯酰胺等。合适的单体d)还为N，N- ニ烯丙基胺和N，N- ニ烯丙基-N-烷基胺及其酸加成盐和季铵化产物。此处，烷基优选为C1-C24烷基。优选N，N- ニ烯丙基-N-甲基胺和N，N- ニ烯丙基-N, N- ニ甲基铵化合物如氯化物和溴化物。
合适的单体d)还为こ烯基-和烯丙基取代的氮杂环如N-こ烯基咪唑、N-こ烯基-2-甲基咪唑，こ烯基-和烯丙基取代的杂芳族化合物如2-和4-こ烯基吡啶、2-和4-烯丙基吡啶及其盐。为了制备本发明聚合物水分散体Pd)，如果存在，优选单体d)的用量应使得単体a)和单体d)的总量基于聚合用单体总重量为25-65重量％，特别优选30-60重量％。为了制备本发明聚合物水分散体Pd)，使用基于聚合用单体总重量优选为0-50重量％的组分d)。如上所述，已惊讶地发现本发明和根据本发明使用的基于DEAEMA(组分a))的聚合物分散体Pd)具有特别好的性能特征。该性能特征通常可不使用具有潜阳离子/阳离子基团的其他単体而获得。因此，具体实施方案涉及不包含任何通过聚合掺入的其他単体d)的聚合物分散体Pd)。如果存在，组分d)优选以基于聚合用单体总重量为O. 1-40重量％，特別优选1-30重量％，尤其是2-25重量％的量使用。在本发明方法的特别优选的实施方案中，使用由以下组分构成的单体混合物M)-基于聚合用单体总重量为43-47重量％的甲基丙烯酸N，N-ニこ基氨基こ酯a)，和-基于聚合用单体总重量为53-57重量％的至少ー种化合物b)，尤其是甲基丙烯酸甲酷。关于通过自由基乳液聚合制备聚合物，在此明确參考WO 2009/016258的公开内容，其中详细描述了制备和优选实施方案。含于本发明分散体中的聚合物具有通过凝胶滲透色谱法測定的优选为30000-500000g/mol，特别优选 60000-140000g/mol，尤其是 80000-120000g/mol 的平均分
子量Mwo含于本发明分散体Pd)中的聚合物优选具有40-60的K值(根据Fikentscher方法以1%的N-甲基吡咯烷酮(NMP)溶液測定)。玻璃化转变温度Tg (通过DSC测定)优选为40_70°C，特别优选52_62°C。含于本发明分散体中的聚合物基本为无规共聚物。含于所述聚合物分散体中的聚合物颗粒的平均粒径(借助分析超速离心机測定)优选为70-200nm，特别优选80_150nm，尤其是90_120nm。粒度分布优选基本为单峰的。本发明分散体的LT值优选为至少70 %，特别优选至少80 %，其以O. 01 %的水分散体测定(2. 5cm比色杯，白光)。透光值的测量例如描述于Dieter Distler,Aqueous PolymerDispersions[聚合物水分散体]，ffiley-VCH(1999),第 40 页中。本发明分散体的固含量优选为10-50重量％,特别优选20-40重量％。在通过超滤纯化分散体的情况下，本发明分散体在超滤之前和之后优选具有处于该范围内的固含量。当然还可以通过超滤使稀聚合物分散体浓缩。
根据本发明用于遮味的分散体例如甚至在30重量％固含量下，也具有极低粘度，优选小于50mPas,特别优选小于25mPas,尤其小于IOmPas (使用布鲁克菲尔德粘度计在20°C和IOOiT1下测定的值)。该低粘度对许多应用尤其重要。含于本发明分散体中的聚合物的电荷取决于分散体的pH值。等电点优选为约7. 5-8. 5的pH值范围。制成的分散体具有优选为8-10，特别优选8. 5-9. 5 (在30重量％固含量下)的PH值。有利的是选择制成的分散体的pH值高于其等电点(碱性更强)，除非希望分散体中所含的聚合物颗粒溶解或溶胀。因此，本发明分散体优选为碱性分散体。本发明聚合物分散体特征在于其pH依赖的溶解性。其中分散体在酸化时溶解的PH值范围可通过例如通过聚合掺入的甲基丙烯酸N，N-ニこ基氨基こ酯(単体a)的量及任选使用具有潜阳离子/阳离子基团的其他単体(単体d)调节。含于本发明聚合物分散体Pd)中的聚合物优选在最大6. 8，特别优选最大6. O的pH值下溶解。根据优选实施方案，使用包含聚合物的聚合物分散体，所述聚合物包含如下单体作为通过聚合掺入的仅有单体-基于聚合用单体总重量为43-47重量％的甲基丙烯酸N，N-ニこ基氨基こ酯a)，和-基于聚合用单体总重量为53-57重量％的至少ー种化合物b)。组分B除了所述聚合物外，本发明包衣材料还包含一种或多种抗氧化剂或抗氧化剂组
ム
ロ ο基本上，主要以下试剂、所列组合或其他组合适合作为抗氧化剂用于改进释放稳定性N-こ酰半胱氨酸、尿囊素、精氨酸、精氨酸+丁基羟基甲苯、精氨酸+N-こ酰半胱氨酸、棕榈酸抗坏血酸酷、天冬氨酸、生物素、丁基羟基茴香醚、丁基羟基甲苯、丁基羟基甲苯+碳酸钙、丁基羟基甲苯+Na-EDTA、丁基羟基甲苯+N-こ酰半胱氨酸ニ [单こ基(3，5-ニ叔丁基-4-羟基苄基)膦酸钙]、儿茶酚、柠檬酸、半胱胺、巯基こ醇酸こ基己酷、掊酸、次磷酸、咖啡酸、碘化钾、肌酸、肌酸酐、氯化铜(I)、氯化铜(II)、赖氨酸、MEHQ,蛋氨酸、Na-EDTA、碳酸钠、磷酸ニ氢钠、磷酸氢ニ钠、丙酸钠、去甲ニ氢愈创木酸、乳清酸、青霉胺、磷酸、掊酸丙酷、白藜芦醇、核黄素、亚精胺、巯基こ酸、生育酚、生育酚こ酸酷、氨丁三醇、酪氨酸、酒石酸。基本上，主要以下试剂、所列组合或其他组合适用于改进抗泛黄性油酸、西甲硅油、丁基羟基甲苯、亚硫酸氢钠、生育酚、柠檬酸ニ氢钠、次氯酸钠、次磷酸钠、磷酸氢ニ钠、生育酚、生育酚こ酸酷、精氨酸、丁基羟基甲苯+Na-EDTA、こ酰半胱氨酸(N-こ酰半胱氨酸)、丁基羟基甲苯、尿囊素、丁基羟基茴香醚、碳酸钠、半胱胺、N-こ酰半胱氨酸。优选的抗氧化剂为酚类化合物。优选的酚类化合物例如为丁基羟基甲苯或丁基羟基茴香醚，因为它们完全防止溶解延迟和泛黄。其他合适的产品为儿茶酚、掊酸或其酷、生育酚、咖啡酸、氢醌一甲基醚(MEHQ)、去甲ニ氢愈创木酸、白藜芦醇。 其他优选的抗氧化剂为硫轻化合物(thiolic compound),例如N-こ酰半胱氨酸、半胱胺、巯基こ酸。还优选碱性氨基酸如精氨酸和赖氨酸。优选的抗氧化剂还为碱金属碳酸盐或碱金属碳酸氢盐，尤其是钠盐，优选碳酸钠。还优选与EDTA，尤其是Na-EDTA或与柠檬酸的组合。尤其优选N-こ酰半胱氨酸、精氨酸、赖氨酸、丁基羟基甲苯、丁基羟基甲苯+NaEDTA以及碳酸钠或其组合。全部所述化合物或化合物类别也可以组合使用。抗氧化剂用量基于包衣材料中固体物质总量为O. 1-30重量％，优选O. 3-20重量％，尤其优选O. 5-12重量％。组分C此外，本发明包衣材料包含增塑剂，优选亲油性增塑剂作为组分C。尤其合适的增塑剂为柠檬酸三丁酷、柠檬酸こ酰基三丁酷、三醋精、柠檬酸三こ酷、癸ニ酸ニこ酯和癸ニ酸ニ丁酷。组分D根据本发明使用的药物剂型用包衣材料可额外包含至少ー种其他可药用赋形剂作为组分D。可药用赋形剂为已知的用于药物、食品技术和相关领域的那些，尤其是在相关药典(例如Ph. Eur.，USP, JP)中列出的那些，及性能不妨碍生理应用的其他赋形剂。合适的赋形剂可为香料、增味物质、增甜剂(糖，糖醇，增甜剂如天冬甜素、糖精钠、环氨酸钠)、润滑剂、润湿剂、隔离剂、抗粘剂、稳定剂、造孔剂、中和剤、光泽剂、染料、颜料、消毒剂或防腐剂、增稠剂等。该类物质例如描述于Fiedler, H. P. Lexikon derHilfsstoffe fiir Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete[药物、化妆品和相关领域赋形剂词典]，第 4 版，Aulendorf :ECV-Editio-Cantor_Verlag, 1996 中。赋形剂的常用量在每种情况下基于包衣材料中固体物质的总重量为0-70重量％，优选0-60重量％，尤其是1-50重量％。包衣材料例如可通过充分混合本发明聚合物分散体或可通过干燥エ艺由此获得的聚合物与至少ー种赋形剂而制备。本发明包衣材料例如可以以粉末形式、作为熔体或水乳液通过造粒、浇注、铺展或通过喷雾施加而使用。优选以聚合物分散体，尤其是初级分散体施加。本发明包衣材料可额外包含至少ー种其他聚合物组分。则可使用至少两种分散体的混合物、至少ー种分散体和至少ー种溶液的混合物、至少ー种分散体和至少ー种粉末的混合物、至少两种粉末的混合物等。本发明包衣材料基本上适于任何药物活性化合物的剂型，其可优选以独立或保护形式给药，例如抗抑郁药、β -阻断剂、抗糖尿病药、镇痛药、抗炎药、抗风湿药、抗低血压药、抗高血压药、精神活性药、安定药、止吐药、肌肉松弛药、糖皮质激素、溃疡性结肠炎或克罗恩病治疗药、抗过敏药、抗生素、抗癫痫药、抗凝血药、抗真菌药、止咳药、动脉硬化治疗药、利尿药、酶、酶抑制剂、痛风治疗药、激素及其抑制剂、强心苷、免疫治疗药和细胞因子治疗药、缓泻药、抗血脂药、胃肠治疗药、偏头痛治疗药、矿物制剂、耳科药(otologic agent)、帕金森治疗药、甲状腺治疗药、解痉药、抗血小板药、维生素、细胞生长抑制剂和转移抑制剂、植物药、化疗药、营养制品、维生素、类胡萝卜素和氨基酸。合适的活性化合物实例为阿卡波糖、非留类抗风湿药、强心苷、こ酰水杨酸、抑制病毒药、阿柔比星、阿昔洛韦、顺钼、放线菌素、α-和β_拟交感神经药、别嘌醇、阿洛司琼、前列地尔、前列腺素、金刚烷胺、氨溴索、氨氯地平、甲氨蝶呤、5-氨基水杨酸、阿米替林、氨氯地平、阿莫西林、阿那曲唑、阿替洛尔、阿托伐他汀、硫唑嘌呤、巴柳氮、贝可乐、倍他司汀、苯扎贝特、比卡鲁胺、地西泮和地西泮衍生物、布地奈德、丁苯羟酸、丁丙诺啡、美沙酮、钙盐、钾盐、镁盐、坎地沙坦、卡马西平、卡托普利、头孢菌素、塞来考昔、西替利嗪、鹅去氧胆、酸、熊去氧胆酸、茶碱和茶碱衍生物、胰蛋白酶、西咪替丁、克拉霉素、克拉维酸、克林霉素、氯丁替诺、可乐定、复方新诺明、可待因、咖啡因、维生素D和维生素D衍生物、考来烯胺、色甘酸、香豆素和香豆素衍生物、半胱氨酸、阿糖胞苷、环磷酰胺、环孢素、环丙孕酮、阿糖胞苷、达哌唑、去氧孕烯、地奈德、双肼屈嗪、地尔硫革、麦角生物碱、茶苯海明、ニ甲亚砜、ニ甲硅油、双嘧达莫、多潘立酮和多潘立酮衍生物、多萘哌齐、多巴胺、多沙唑嗪、多柔比星、多西拉敏、达哌唑、苯ニ氮革、双氯芬、苷类抗生素、地昔帕明、益康唑、ACE抑制剂、依那普利、麻黄碱、肾上腺素、依泊汀和依泊汀衍生物、吗啡喃、钙拮抗剂、伊立替康、莫达非尼、奥利司他、肽类抗菌素、苯妥英、利鲁唑、利塞膦酸盐、西地那非、托吡酯、大环内酯类抗生素、艾美拉唑、雌激素和雌激素衍生物、孕激素和孕激素衍生物、睾酮和睾酮衍生物、雄激素和雄激素衍生物、こ水杨胺、依托芬那酷、依托贝特、非诺贝特、こ羟茶碱、依托泊苷、泛昔洛韦、法莫替丁、非洛地平、非诺贝特、芬太尼、芬替康唑、促旋酶抑制剂、氟康唑、氟达拉滨、氟桂利嗪、氟尿嘧啶、氟西汀、氟比洛芬、布洛芬、氟他胺、氟伐他汀、促滤泡素、福莫特罗、磷霉素、呋噻米、夫西地酸、加兰他敏、戈洛帕米、更昔洛韦、吉非贝齐、庆大霉素、银杏、圣约翰草、格列本脲、作为ロ服抗糖尿病药的尿素衍生物、高血糖素、葡糖胺和葡糖胺衍生物、谷胱甘肽、甘油和甘油衍生物、下丘脑激素、戈舍瑞林、胍こ啶、卤泛群、氟哌啶醇、肝素和肝素衍生物、透明质酸、肼屈嗪、氢氯噻嗪和氢氯噻嗪衍生物、水杨酸盐、羟嗪、伊达比星、异环磷酰胺、丙米嗪、吲哚美辛、Π引哚拉明、胰岛素、干扰素、碘和碘衍生物、异康唑、异丙肾上腺素、山梨糖醇和山梨糖醇衍生物、伊曲康唑、酮康唑、酮洛芬、酮替芬、拉西地平、兰索拉唑、左旋多巴、左美沙酮、甲状腺激素、硫辛酸和硫辛酸衍生物、赖诺普利、利舒脲、洛非帕明、洛莫司汀、洛哌丁胺、氯雷他定、马普替林、甲苯达唑、美贝维林、美克洛嗪、甲芬那酸、甲氟喹、美洛昔康、甲吲洛尔、甲丙氨酯、美罗培南、美沙拉秦、甲琥胺、安乃近、ニ甲双胍、甲氨蝶呤、哌甲酷、甲泼尼松、美噻吨、甲氧氯普胺、美托洛尔、甲硝唑、米安色林、咪康唑、米诺环素、米诺地尔、米索前列醇、丝裂霉素、咪唑斯汀、莫西普利、吗啡和吗啡衍生物、月见草、纳布啡、纳洛酮、替利定、萘普生、那可丁、那他霉素、新斯的明、尼麦角林、尼可刹米、硝苯地平、尼氟酸、尼莫地平、尼莫唑、尼莫司汀、尼索地平、肾上腺素和肾上腺素衍生物、诺氟沙星、乐凡命砜(novamine sulfone)、那可丁、制霉菌素、氧氟沙星、奥氮平、奥沙拉秦、奥美拉唑、奥莫康唑、昂丹司琼、奥利司他、奥塞米,、奥沙西罗、苯唑西林、奥昔康唑、轻甲唑啉、泮托拉唑、对こ酰氨基酚、帕罗西汀、喷昔洛韦、ロ服青霉素、喷他佐辛、喷替茶碱、己酮可可碱、奋乃静、哌替啶、植物提取物、安替比林、非尼拉敏、巴比土酸衍生物、保泰松、苯妥英、匹莫齐特、吲哚洛尔、哌嗪、吡拉西坦、哌仑西平、吡贝地尔、吡罗昔康、普拉克索、普伐他汀、哌唑嗪、普鲁卡因、丙嗪、丙哌维林、普萘洛尔、异丙安替比林、前列腺素、丙硫异烟胺、丙羟茶碱、喹硫平、喹那普利、喹普利拉、雷米普利、雷尼替丁、瑞普特罗、利血平、利巴韦林、利福平、利培酮、利托那韦、罗匹尼罗、罗格列酮、罗沙替丁、罗红霉素、鲁斯可皂苷元、芦丁和芦丁衍生物、沙巴草、沙丁胺醇、沙美特罗、东莨菪碱、司来吉兰、舍他康唑、舍吲哚、舍曲林、硅酸盐、辛伐他汀、谷留醇、索他洛尔、司谷氨酸、司帕沙星、大观霉素、螺旋霉素、螺普利、螺内酯、司他夫定、链霉素、硫糖铝、舒芬太尼、舒巴坦、磺胺类药、柳氮磺吡啶、舒必利、舒他西林、舒噻美、舒马曲坦、氯化琥珀胆碱、他克林、他克莫司、他林洛尔、他莫昔芬、牛磺罗定、他扎罗汀、替加色罗、替马西泮、替尼泊苷、替诺昔康、特拉唑嗪、特比萘芬、特布他林、特非那定、特利加压素、特他洛尔、四环素、四氢唑林、可可碱、茶碱、butizine、甲巯咪唑、吩噻嗪、塞替派、噻加宾、硫必利、丙酸衍生物、噻氯匹定、噻吗洛尔、替硝唑、噻康唑、硫鸟嘌呤、噻克索酮、替罗拉胺、替扎尼定、妥拉唑林、甲苯磺丁脲、托卡朋、托萘酯、托哌酮、托泊替康、托拉塞米、抗雌 激素、曲马多、曲马唑啉、群多普利、反苯环丙胺、曲匹地尔、曲唑酮、曲安西龙和曲安西龙衍生物、氨苯蝶啶、三氟哌多、曲氟尿苷、甲氧苄啶、曲米帕明、曲吡那敏、曲普利啶、曲磷胺、曲金刚胺、氨丁三醇、tiOpalpine、曲克芦丁、妥洛特罗、酪胺、短杆菌素、乌拉地尔、熊去氧胆酸、鹅去氧胆酸、伐昔洛韦、伐地考昔、丙戊酸、万古霉素、维库氯铵、文拉法辛、维拉帕米、阿糖腺苷、氨己烯酸、维洛沙秦、长春碱、长春胺、长春新碱、长春地辛、长春瑞滨、长春西汀、维喹地尔、华法林、尼可占替诺、希帕胺、扎鲁司特、扎西他滨、扎那米韦、齐多夫定、佐米曲坦、唑吡旦、佐匹克隆、佐替平等。需要的话，活性化合物还可以以其可药用盐或衍生物形式使用，并且在手性活性化合物的情况下可使用光学活性异构体和外消旋体或非对映异构体混合物。需要的话，本发明组合物还可包含两种或更多种药物活性化合物。根据本发明，所述包衣材料可以用于对挤出物、小片剂、胶囊、软胶囊、颗粒、丸剤、微丸剂、微胶囊、纳米胶囊或晶体包衣。为了制备剂型，包衣的颗粒、丸剤、微丸剂、微胶囊、晶体可与合适的赋形剂混合并压制成在口腔的含水环境中崩解并释放出包衣的细成型产品的片剂。尤其重要的是所谓的ロ服分散体，即在口腔中短时间内崩解并释放出遮味的小成型产品的片剂。此外，所述包衣材料还可有利地用于对片剂包衣。通常可产生不好的苦味且可有利地根据本发明配制的活性化合物类别和物质类别例如为镇痛药和抗风湿药如对こ酰氨基酚、双氯芬、醋氯芬酸、布洛芬、酮洛芬、氟比洛芬、こ酰水杨酸、左醋美沙朵和羟考酮；精神活性药如异丙嗪、多萘哌齐、莫达非尼、奈法唑酮、瑞波西汀、舍吲哚和舍曲林；抗生素如红霉素、罗红霉素、克拉霉素、格帕沙星、环丙沙星、左氧氟沙星、司帕沙星、曲伐沙星和奈韦拉平；
β -阻断剂如普萘洛尔、美托洛尔、比索洛尔和奈必洛尔；抗糖尿病药如ニ甲双胍、米格列醇和瑞格列奈；H1抗组胺药如苯海拉明、非索非那定和咪唑斯汀；H2抗组胺药如西咪替丁、法莫替丁、罗沙替丁、尼扎替丁、噻氯匹定、西替利嗪和雷尼替丁 ；维生素如硝酸硫胺以及硫酸奎尼丁、盐酸氨普立糖(amyloprilose HCl)、盐酸伪麻黄碱、西地那非、托吡酯、格拉司琼、瑞巴派特、盐酸奎宁等。
也可相应地配制这些活性化合物的各种盐。优异的遮味效果源于本发明聚合物在高于6的pH值下不溶且在低于6的pH值下快速溶解。也就是说，相应包衣剂型在唾液(pH :7. 2)中稳定很长时间，并且苦味药物不与口腔粘膜接触，但活性化合物在PH值为1-5的胃中很快释放。溶解如此之快使得作用的开始与未包衣形式相比基本上没有区別。本发明聚合物的薄膜包衣通常在胃液中在5分钟内溶解，而在PH值为7. 2的磷酸盐缓冲剂中稳定超过2小吋。惊讶的是，薄膜包衣还在pH值为4. 5的介质中较快溶解，使得由其生产的剂型甚至在酸缺乏病人或用解酸药治疗的病人中也能快速作用。本发明包衣材料在温度应カ下能够良好地对抗释放中的改变。在许多情况下，还显著地抗泛黄性。此外，对水蒸气渗透性也具有有利作用。
实施例所用缩写BHT : 丁基羟基苯BHA: 丁基羟基茴香醚NAC N-こ酰半胱氨酸ATBC :柠檬酸こ酰基三丁酯TEC :朽1檬酸三こ酯MEHQ :氢醌一甲基醚d:天Ludipress :来自乳糖(90% )、聚こ烯吡咯烷酮(3. 5% )和聚こ烯聚吡咯烷酮(3.5% )的配制产品AvieeisPH 102 :微晶纤维素Kollidon VA 64 :こ烯基吡咯烷酮-こ酸こ烯酯(6 4)共聚物(共聚こ烯吡咯烷酮)Kollidon CL :交联聚こ烯吡咯烷酮(聚こ烯聚吡咯烷酮)所有百分数涉及重量％。阳离子聚合物聚合物的制备如WO 2009/016258的实施例I所述进行。聚合物A :甲基丙烯酸甲酷/甲基丙烯酸ニこ基氨基こ酷，重量比为60 40聚合物B:甲基丙烯酸甲酷/甲基丙烯酸ニこ基氨基こ酷，重量比为55 45
聚合物C :甲基丙烯酸甲酷/甲基丙烯酸ニこ基氨基こ酷，重量比为53 47在NMP中以O. I重量测得的K值为50+/-0. 5。聚合物在9+/-0. 3的pH下以30重量％水分散体使用。初级分散体的平均粒度为IlOnm0制备聚合物薄膜在每种情况下将油溶性抗氧化剂以所述量搅拌加入增塑剂组分中并使其完全溶解。将该混合物于水中乳化而得到约5% 乳液。将其在搅拌下加入聚合物水分散体中，任选用水调节至固体浓度为20%并再搅拌2小吋。在水溶性抗氧化剂情况下，将其溶解于水相中，然后通过乳化掺入增塑剂。喷雾悬浮液借助薄膜喷雾器(FSG1型，Heller制造)加工成层厚为200 μ m的单独薄膜。加工温度的选择应使薄膜在喷雾过程中具有的温度为33°C，其中最終干燥在50°C下进行。标准薄膜(阳离子聚合物+基于聚合物为15重量％的柠檬酸三丁酯)测量水蒸气渗透性-一般方法所选薄膜的水蒸气渗透性根据DIN EN ISO 7783-2测量。测量在23°C下在50的湿气梯度/93%相対湿度下进行。测试薄膜泛黄性-一般方法在Suntest 仪器(Suntest COS plus 型，来自 Atlas 公司)中以 765ff/m2 的发光强度照射薄膜16h。然后借助比色测量仪器(Datacolor 400型，来自Datacolor公司)研究薄膜的所谓的“b值”，其为泛黄性的量度。在下文中，Ab相当于b值相对于初始值的改变。測定剂型释放用配置有桨式搅拌器的设备进行，其描述于美国药典(USP 32)中Dissolution(溶解)下。測定薄膜溶解时间也用配置有桨式搅拌器的设备进行，其描述于美国药典(USP32)中Dissolution (溶解)下，其中平均层厚为200 μ m的薄膜夹持在滑动架(35x 23mm)中并用特殊装置浸入释放仪器中。滑动架方向呈径向并且与液体表面的距离为3cm。桨式搅拌器以50rpm旋转，介质O. 08N-HC1的体积为900ml并且介质温度为37°C。溶解时间为其中薄膜完全溶解的时间。实施例I泛黄性
添加齐U照射之前的b值 16hUV照射之后的bf直 I AbfI
不含添加剂的聚合物B2 36 3Γ0~
乙酰半胱氨酸O. 5%3. 55.82. 3
乙酰半胱氨酸I %3.24.41.2
乙酰半胱氨酸3%OΓ -1. 权利要求
1.一种包衣材料，其包含以下组分的混合物 i)通过自由基聚合由以下物质获得的聚合物作为组分A : a)甲基丙烯酸N，N-二乙基氨基乙酯，和 b)至少一种可自由基聚合的选自α，β-烯属不饱和单-和二羧酸与C1-C8链烷醇的酯的化合物， ) 一种或多种抗氧化剂作为组分B， iii)一种或多种增塑剂作为组分C，以及 iv)其他赋形剂作为组分D， 其中组分A-D的混合物总量为100重量％。
2.根据权利要求I的包衣材料,其包含以下组分的混合物 i)20-90重量％组分A， ii)0.1-30重量％组分B， iii)2-30重量％组分C， iV) 0-70重量％组分D。
3.根据权利要求I或2的包衣材料，其包含以下组分的混合物 i)30-85重量％组分A， ii)0.3-20重量％组分B， iii)3-25重量％组分C， iV) 0-60重量％组分D。
4.根据权利要求1-3中任一项的包衣材料，其包含以下组分的混合物 i)40-80重量％组分A， ii)0.5-12重量％组分B， iii)4-20重量％组分C， iv)1-50重量％组分D。
5.根据权利要求1-4中任一项的包衣材料，其包含甲基丙烯酸N，N-二乙基氨基乙酯和甲基丙烯酸甲酯的聚合物作为组分A。
6.根据权利要求1-5中任一项的包衣材料，其包含以下单体的聚合物作为组分A: -基于聚合用单体总重量为43-47重量％的甲基丙烯酸N，N- 二乙基氨基乙酯a)，和 -基于聚合用单体总重量为53-57重量％的甲基丙烯酸甲酯。
7.根据权利要求1-6中任一项的包衣材料，其呈聚合物水分散体形式。
8.根据权利要求7的含水形式包衣材料，其包含5-50重量％组分A-D的混合物。
9.根据权利要求1-8中任一项的包衣材料在制备在酸性环境中快速崩解的药物剂型用薄膜包衣中的用途。
10.药物剂型用薄膜包衣，其包含以下组分的混合物 i)通过自由基聚合由以下物质获得的聚合物作为组分A : a)甲基丙烯酸N，N-二乙基氨基乙酯，和 c)至少一种可自由基聚合的选自α，β-烯属不饱和单-和二羧酸与C1-C8链烷醇的酯的化合物， ) 一种或多种抗氧化剂作为组分B，iii)一种或多种增塑剂作为组分C，以及iv)其他赋形剂作为组分D，其中组分A-D的混合物总量为100重 量％。
全文摘要
一种包衣材料，其包含以下组分的混合物i)通过自由基聚合由a)甲基丙烯酸N，N-二乙基氨基乙酯，和b)至少一种可自由基聚合的选自α，β-烯属不饱和单-和二羧酸与C1-C18链烷醇的酯的化合物获得的聚合物作为组分A，ii)一种或多种抗氧化剂作为组分B，iii)一种或多种增塑剂作为组分C，以及iv)其他赋形剂作为组分D，其中组分A-D的混合物总量为100重量％。
文档编号C09J133/14GK102665688SQ201080048725
公开日2012年9月12日 申请日期2010年10月21日 优先权日2009年10月28日
发明者K·科尔特, M·安格尔, T·布赖纳 申请人:巴斯夫欧洲公司