本发明涉及一种阿法替尼中间体的制备方法。
背景技术：
阿法替尼是由德国勃林格殷格翰研发，2013年7月12日获美国fda批准上市，是一种不可逆的egfr-her-2双重酪氨酸激酶受体抑制剂，临床上用于egfr外显子19缺失和外显子21取代突变的转移性非小细胞肺癌(non-small-cellcarcinoma，nsclc)患者的一线治疗。阿法替尼化学名为(2e)-n-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[[(3s)-四氢-3-呋喃基]氧基]-6-喹唑啉基]-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺，如式1所示。
勃林格殷格翰原研专利wo2007085638报道中间体9的制备方法：中间体6-硝基-4-[(3-氯-4-氟苯基-氨基)-7-氯喹唑啉7在dmf中与苯亚磺酸钠反应得到6-硝基-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-苯磺酰喹唑啉8，8在叔丁醇钾的作用下与(s)-3-羟基四氢呋喃反应得到6-硝基-4-[(3-氯-4-氟苯基-氨基)-7-(s)-(四氢呋喃-3-基)氧基]喹唑啉9。9经氢化还原、wittig-honner反应制得阿法替尼1。
其中，由7制备9的过程需经两步反应：即7首先与反应量的苯亚磺酸钠(1.3当量)反应、经后处理制得8，然后8再与(s)-3-羟基四氢呋喃在混合溶剂四氢呋喃、叔丁醇、n,n-二甲基甲酰胺中反应制备9，且反应过程中程序升温，后处理采用分批加水共沸浓缩溶剂的方法。反应操作繁琐，且混合溶剂的使用使得溶剂回收困难，两步反应的收率为86％×90％＝77％。反应量的苯亚磺酸钠(1.3当量)与7反应后可活化反应位点且易于离去，但由此产生的原子浪费不符合原子的经济性原则。反应机理如下：
因此，本领域亟需一种收率高、操作简单、成本低、更适用于工业化生产的阿法替尼中间体的制备方法。
技术实现要素：
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有的阿法替尼中间体的制备方法中收率低，操作复杂，溶剂回收困难，成本高，不适用于工业化生产等缺陷，而提供了一种阿法替尼中间体的制备方法。本发明的制备方法收率高、操作简单、成本低、更适用于工业化生产。
本发明提供了一种如式9所示的化合物的制备方法，其包括下列步骤：有机溶剂中，在碱的作用下，将如式7所示的化合物、甲基亚磺酸钠和(s)-3-羟基四氢呋喃进行如下所示的反应，制得如式9所示的化合物；
所述的有机溶剂可为本领域此类反应常规的有机溶剂，优选酰胺类溶剂、醚类溶剂和亚砜类溶剂中的一种或多种。所述的酰胺类溶剂优选n,n-二甲基甲酰胺和/或n,n-二甲基乙酰胺。所述的醚类溶剂优选四氢呋喃。所述的亚砜类溶剂优选二甲亚砜。所述的有机溶剂与如式7所示的化合物的用量关系可不作具体限定，只要不影响反应的进行即可，所述的有机溶剂与如式7所示的化合物的体积质量比优选1ml/g-10ml/g，例如5ml/g。
所述的碱可为有机合成领域常规的碱，例如有机碱和/或无机碱。所述的有机碱优选叔丁醇钾和/或叔戊醇钾。所述的无机碱优选碳酸钾和/或碳酸钠。所述的碱与如式7所示的化合物的摩尔比优选1:1-3:1，进一步优选1.5:1-2.5:1。
所述的甲基亚磺酸钠与如式7所示的化合物的摩尔比优选0.01:1-1.3:1，进一步优选0.2:1-0.3:1。
所述的(s)-3-羟基四氢呋喃与如式7所示的化合物的摩尔比优选1:1-5:1，进一步优选1.1:1-2.5:1。
所述的反应温度可为有机合成领域此类反应常规的温度，优选40℃-120℃，进一步优选40℃-100℃，最优选40℃-80℃。
所述的反应的进程可采用有机合成领域常规的检测方法进行监测(例如tlc、hplc、gc或hnmr等)，一般以如式7所示的化合物消失时或者如式7所示的化合物在反应液中的hplc含量<0.5％时作为反应的终点，所述的反应的时间可为有机合成领域此类反应常规的时间，优选1-12小时，进一步优选3-12小时。
所述的反应结束后，较佳地还可进一步包含后处理的操作。所述的后处理的方法和条件可为有机合成领域后处理常规的方法和条件，本发明优选包括下列步骤：将上述反应结束后的反应液与水混合或者将所述反应结束后的反应液浓缩后(通常情况下采用减压浓缩除去反应液中的有机溶剂)与水混合，固液分离(例如抽滤)后，滤饼用水洗，干燥(例如真空干燥)，即可。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：
本发明的制备方法收率高，最高可达93％；甲基亚磺酸钠的用量仅为化合物7的0.2当量，原料用量少，成本低；同时，本发明制备方法由于采用一锅法，操作简单，更适用于工业化生产。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
下述实施例中，所述的烘干的操作一般是指真空干燥。
实施例1
在装有温度计及回流冷凝管的三口瓶中加入6-硝基-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-氯喹唑啉10g、甲基亚磺酸钠0.57g、(s)-3-羟基四氢呋喃5.2g，碳酸钾5.9g，dmf50ml，120℃反应3h。将反应液加至150ml水中，抽滤，水 洗，烘干得黑色固体9为7.0g，收率61.2％。mp243.1～249.9℃。
实施例2
在装有温度计及回流冷凝管的三口瓶中加入6-硝基-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-氯喹唑啉20.0g、甲基亚磺酸钠1.27g、(s)-3-羟基四氢呋喃10.3g，叔丁醇钾12.7g，dmf100ml，80℃反应3h。将反应液加至300ml水中，抽滤，水洗，烘干得黄色固体9为21.3g，收率93％。mp245.2～247.9℃。
实施例3
在装有温度计及回流冷凝管的三口瓶中加入6-硝基-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-氯喹唑啉20g、甲基亚磺酸钠1.27g、(s)-3-羟基四氢呋喃10.3g，叔丁醇钾12.7g，dmf100ml，60℃反应12h。将反应液加至300ml水中，抽滤，水洗，烘干得土黄色固体9为18.9g，收率82.7％。mp244.5～249.2℃。
实施例4
在装有温度计及回流冷凝管的三口瓶中加入6-硝基-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-氯喹唑啉20g、甲基亚磺酸钠1.27g、(s)-3-羟基四氢呋喃10.3g，叔丁醇钾12.7g，dmf100ml，100℃反应3h。将反应液加至300ml水中，抽滤，水洗，烘干得黑色固体9为18.1g，收率79.2％。mp243.6～248.2℃。
实施例5
在装有温度计及回流冷凝管的三口瓶中加入6-硝基-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-氯喹唑啉5.0g、甲基亚磺酸钠0.43g、(s)-3-羟基四氢呋喃1.37g，叔丁醇钾2.4g，dmf5ml，40℃反应10h。将反应液加至70ml水中，抽滤，水洗，烘干得黄色固体9为5.1g，收率89％。mp244.7～246.6℃。
实施例6
在装有温度计及回流冷凝管的三口瓶中加入6-硝基-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-氯喹唑啉5.0g、甲基亚磺酸钠0.36g、(s)-3-羟基四氢呋喃3.2g，叔丁醇钾4.0g，dmf50ml，80℃反应6h。将反应液加至70ml水中，抽滤，水洗，烘干得黄色固体9为4.9g，收率85％。mp244.3～246.9℃。
实施例7
在装有温度计及回流冷凝管的三口瓶中加入6-硝基-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-氯喹唑啉5.0g、甲基亚磺酸钠0.36g、(s)-3-羟基四氢呋喃1.6g，叔戊醇钾3.6g，thf25ml，80℃反应3h。将反应液浓缩后加入50ml水搅拌，抽滤，水洗，烘干得黄色固体9为5.1g，收率90％。mp245.6～247.8℃。
实施例8
在装有温度计及回流冷凝管的三口瓶中加入6-硝基-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-氯喹唑啉5.0g、甲基亚磺酸钠0.36g、(s)-3-羟基四氢呋喃1.6g，叔戊醇钾3.6g，dmso25ml，80℃反应3h。将反应液加至70ml水，抽滤，水洗，烘干得黄色固体9为5.0g，收率87％。mp244.6～247.1℃。
对比实施例1
在装有温度计及回流冷凝管的三口瓶中加入6-硝基-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-氯喹唑啉5.0g、苯亚磺酸钠0.47g、(s)-3-羟基四氢呋喃1.6g，叔丁醇钾3.2g，dmf25ml，80℃反应20h，hplc示原料剩余50％。将反应液加至70ml水中，抽滤，水洗，烘干得土黄色固体9为4.3g，收率75％。mp240.1～249.9℃。
对比实施例2
在装有温度计及回流冷凝管的三口瓶中加入6-硝基-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-氯喹唑啉5.0g、苯亚磺酸钠3.0g、(s)-3-羟基四氢呋喃1.6g，叔丁醇钾3.2g，dmf25ml，80℃反应20h，hplc示原料剩余10％。将反应液加至70ml水中，抽滤，水洗，烘干得土黄色固体9为4.3g，收率70％。mp242.3～248.9℃。